非均相液體體系及其穩(wěn)定性課件

非均相液體體系及其穩(wěn)定性HETEROGENEOUSLIQUIDSYSTEMANDTHEIRSTABILITY非均相液體體系及其穩(wěn)定性HETEROGENEOUSLIQU1

乳劑、混懸劑等非均相體系的形成理論、穩(wěn)定性理論及其穩(wěn)定的方法，及輔料、生產(chǎn)工藝對其穩(wěn)定性的影響乳劑、混懸劑等非均相體系的形成理論、穩(wěn)定性理2一、乳劑的形成及其穩(wěn)定性1、乳劑的基本概念（1）定義：兩不相溶或極微溶解的液體，一相以微小液滴分散在另一相中形成的相對穩(wěn)定的兩項體系O/W，W/O因比例、乳化劑、制備方法等不同，可形成不同類型的乳劑藥物可根據(jù)其性質(zhì)分別溶解在W或O相中一、乳劑的形成及其穩(wěn)定性1、乳劑的基本概念31~100μm－普通乳（不透明，乳白色）0.1~1.0μm－亞納米乳（靜脈注射）0.1μm以下－納米乳（透明或半透明）外觀差異外，性質(zhì)上也有差異熱力學(xué)不穩(wěn)定體系：表面自由能促使其融合動力學(xué)不穩(wěn)定體系：重力使其分層1~100μm－普通乳（不透明，乳白色）4（2）鑒別O/W：易被水稀釋或在水中擴散，被水溶性染料著色，導(dǎo)電W/O：與水不相混溶，被油溶性染料著色，導(dǎo)電不明顯最簡單的方法：濾紙擴散法（但對苯、環(huán)己烷等不適用）（2）鑒別5（3）乳劑形成原理克服表面自由能所消耗的功：W＝ΔAσ其中ΔA為表面積的增加，用攪拌等機械方法σ為表面張力，降低之，加表面活性劑（乳化劑）當(dāng)有固相存在時，機械能＋降低σ＋熱能只有液相時，機械能＋降低σ乳化劑使乳劑穩(wěn)定的原理：a.降低σ；b.形成穩(wěn)定的分子界面及空間位阻柵欄；c.形成帶電雙電層；d.增加粘度（3）乳劑形成原理62、乳化劑的應(yīng)用（1）HLB值a.表示表面活性劑分子中親水和親油基團對油或水的綜合親和力，越大，親水性越強根據(jù)經(jīng)驗：0~40，非離子型：0～20b.實際應(yīng)用不同HLB值用途不同：3－6:W/O乳化劑8－18:O/W乳化劑13－18:增溶7－9:潤濕及鋪展劑1－3:消泡劑13－16:去污劑2、乳化劑的應(yīng)用7混合乳化劑：在無適宜HLB值的乳化劑時用非離子型：HLBab＝（HLBaWa＋HLBbWb）/（Wa＋Wb）混合比單一用乳化效果更好：一般為非離子＋非離子或非離子＋離子或加對降低σ有協(xié)同作用的物質(zhì)（親水性高分子）混合乳化劑：在無適宜HLB值的乳化劑時用8（2）HLB值的測定及計算a.實驗測定法：建立待測HLB值與已知HLB值表面活性劑的某種物化特征參數(shù)之間的關(guān)系乳化法：X與一已知HLB值的表面活性劑按不同比例配成復(fù)合乳化劑，去乳化一種標(biāo)準(zhǔn)油（硬脂酸17，液體石蠟10.5，二甲基硅油10.5，凡士林10.5），形成O/W，乳化劑:水:油＝1:89:10，比較穩(wěn)定性，最穩(wěn)定者的HLB值即為混合HLB值，按公式計算即得（2）HLB值的測定及計算9氣相色譜法（薄層，HPLC）：一組已知HLB值的表面活性劑做固定液，測定乙醇:乙烷＝1:1液中乙醇或乙烷的出峰時間，由HLB值對時間作圖，可得一直線。將X做固定液，測定兩者出峰時間，從直線上即可找出Xcmc法：經(jīng)驗公式lgcmc＝A＋B（HLB）其中A，B為常數(shù)，與種類有關(guān)RSO4Na：lgcmc＝-8.28+0.510(HLB)RCOONa：lgcmc=-16.33+0.718(HLB)氣相色譜法（薄層，HPLC）：一組已知HLB值的表面活性劑做10PIT法：使乳劑轉(zhuǎn)型的溫度即為相轉(zhuǎn)變溫度（phaseinversiontemperature，PIT）含聚氧乙烯型非離子表面活性劑的乳劑隨溫度升高易轉(zhuǎn)型，聚氧乙烯鏈分布越寬，PIT越高，乳劑穩(wěn)定性越大PIT與HLB值呈直線關(guān)系，PIT隨HLB增加而增加PITab＝（PITaWa＋PITbWb）/（Wa＋Wb）其他：鋪展系數(shù)法、界面張力法、攪拌離心法、介電常數(shù)法、水值法等PIT法：使乳劑轉(zhuǎn)型的溫度即為相轉(zhuǎn)變溫度（phaseinv11b.理論計算法皂化值法：僅適合于多元醇脂肪酸酯非離子表面活性劑HLB＝20（1－S/A)，S為皂化值，A為脂肪酸值基團分子量法：HLB＝20（1－MO/M）或HLB＝20MH/MMO為親油基團分子量，MH為親水基團分子量，M為總分子量HLB基團數(shù)法：將表面活性劑結(jié)構(gòu)分解成一些基團，確定每個基團對HLB值的貢獻，并以數(shù)值表示，即為HLB基團數(shù)（HLB數(shù)）HLB＝∑（親水基團HLB數(shù)）－∑（親油基團HLB數(shù)）＋7b.理論計算法12（3）常用的乳化劑a.卵磷脂及羥基卵磷脂b.脂肪酸甘油酯c.蔗糖脂肪酸酯d.司盤類e.吐溫類f.SLSg.聚氧乙烯蓖麻油及聚氧乙烯氫化蓖麻油h.泊洛沙姆（3）常用的乳化劑133、乳劑的制備（1）通常是在乳化劑存在下通過機械力將一種液體以微小液滴的形式分散到另一種液體中乳化劑：可加入油相或水相或油、水交替加入其中機械力：勻乳機、膠體磨藥物：可根據(jù)溶解性質(zhì)分別加入油相或水相，需要加熱者，可取少量油或水先加熱溶解，再與大量水或油混合，混合時不得析出。揮發(fā)性或熱不穩(wěn)定者一般在臨乳化前加入3、乳劑的制備14（2）方法a.轉(zhuǎn)相乳化法O/W：乳化劑＋O，溶解或熔化，慢攪拌下以細(xì)流方式將預(yù)熱的W加入O，隨著W體積增加，連續(xù)相從O變成WW/O：若O比例一直大于W，且選擇W/O型乳化劑，上法也可用于W/O的制備若將O注入W，則是O/W轉(zhuǎn)變?yōu)閃/O乳劑穩(wěn)定性及液滴大小與乳化劑HLB值及用量有關(guān)（2）方法15b.PIT乳化法：聚氧乙烯型非離子表面活性劑的HLB值隨T的影響可發(fā)生改變而導(dǎo)致乳劑轉(zhuǎn)相，在PIT進行乳化，可得比較理想的乳劑T>PIT時，形成W/OT<PIT時，形成O/WT＝PIT時，r最小，在該處乳化可得非常細(xì)小的分散液滴O/W型乳劑的制備，最適乳化劑的PIT應(yīng)高于乳劑貯存溫度20～60℃W/O型乳劑的制備，最適乳化劑的PIT應(yīng)低于貯存溫度10～40℃b.PIT乳化法：16c.交替加液乳化法：乳化劑＋適宜液相中溶解或熔化，再交替加入少量同溫度油和水，直至兩相液體全部加完，尤其適合于油相比例高的O/W乳劑的制備d.連續(xù)式乳化法：在高效勻乳機及乳化劑的存在下，直接將熱好的油相和水相及處方成分按配比加入乳化設(shè)備中乳化即得e.低能乳化法：降低熱能消耗，僅對相體積較小的分散相加熱，等體積的連續(xù)相加熱，以未加熱的連續(xù)相為稀釋劑。但未加熱的連續(xù)相可能對液滴大小產(chǎn)生影響c.交替加液乳化法：乳化劑＋適宜液相中溶解或熔化，再交替加入17f.后處理均質(zhì)：進一步減小粒徑，增加均勻度注意乳化劑用量需足夠滅菌：除可耐受滅菌溫度的乳化劑（卵磷脂、豆磷脂、膽固醇、泊洛沙姆）外，一般不能進行濕熱滅菌，需要嚴(yán)格無菌操作，必要時可用間歇滅菌法，但不得用于注射。滅菌時保持一定強度的振蕩冷卻：避免急劇冷卻，一般以間歇式冷卻或連續(xù)式緩慢冷卻為宜，冷卻時不宜高速攪拌，防止聚集f.后處理184、穩(wěn)定性（1）不穩(wěn)定性的表現(xiàn)分層：可逆(creaming)聚集：范德華力，可再分散，但有可能進一步聚結(jié)(aggregation)聚結(jié)：不可逆，導(dǎo)致粒徑增加，數(shù)量減少，被破壞

(coalescence)4、穩(wěn)定性19（2）速度過程測定分散油滴數(shù)量或分布隨時間的變化濃乳劑：n＝n0（1－eKct）/Kct其中n為時間t時的液滴數(shù)量，n0為開始時液滴數(shù)量，Kc為聚結(jié)速度常數(shù)穩(wěn)定性主要取決于聚結(jié)速度Kc<10-6s-1，較穩(wěn)；Kc>10-3s-1，不穩(wěn)稀乳劑：n＝n0（1＋Kfn0t）其中Kf為聚集速度常數(shù)穩(wěn)定性主要取決于聚集速度（2）速度過程20（3）穩(wěn)定性的測定a.溫度法：長期留樣觀察－10℃，－4℃，室溫，37℃或40℃若在37℃保存3m不變，則可認(rèn)為其穩(wěn)定升溫加速及Arrhenius公式外推結(jié)果不可靠，因乳劑的破壞不完全遵循該理論，特別是乳劑不能耐受高于55℃或60℃溫度循環(huán)法：縮短測試時間－20℃1d；50℃1d，循環(huán)3～4次4℃，1d；40℃1d，循環(huán)6次（3）穩(wěn)定性的測定21b.離心法：分層，得出不同離心速度下的沉降速度常數(shù)，根據(jù)離心力估計重力，推測乳劑在自然重力下的分層3750rpm，10cm為半徑，5h相當(dāng)于自然重力下放置1yc.電導(dǎo)法：對估計W/O型乳劑穩(wěn)定性較好對O/W，結(jié)合溫度循環(huán)法測電導(dǎo)，作出加熱－冷卻－加熱時的電導(dǎo)率變化，若在加熱－冷卻時曲線差異小，則穩(wěn)定b.離心法：分層，得出不同離心速度下的沉降速度常數(shù)，根據(jù)離心22（4）影響穩(wěn)定性的因素a.乳化劑作用機理形成界面膜：決定因素，其強度、緊密程度與乳化劑用量及結(jié)構(gòu)有關(guān)必須加入足量乳化劑，一般大于連續(xù)相中cmc同系列中，直鏈優(yōu)于支鏈，且親水基、親油基均大者較好，但如需低溫保存的O/W，用油溶性較好的乳化劑較好（含支鏈烴基或雙鍵）混合使用優(yōu)于單用高分子乳化劑形成的界面膜具粘彈性固體粉末乳化劑形成固體質(zhì)點膜（4）影響穩(wěn)定性的因素23降低表面張力：是形成乳劑并保持穩(wěn)定的有利因素，但不是決定因素，若無界面膜形成，則不能生成乳劑或不穩(wěn)；相反，高分子乳化劑表面張力較大，但由于有較好的界面膜，仍能形成穩(wěn)定的乳劑形成擴散雙電層：同種電荷的排斥，防止乳滴聚集乳滴吸附的乳化劑越多，乳化劑解離度越大，則帶電量越大，阻止聚集能力越強增加粘度降低表面張力：24b.O的種類及體積比O/W時，油的CH鏈增加，非極性增加，則聚集減少兩相體積相差越大，穩(wěn)定性越大，一般分散相小于26％，但O/W具更明顯的擴散雙電層，在相同條件下，O/W穩(wěn)定性高于W/O，可能允許O體積增加，而W/O中W比例應(yīng)小于40％b.O的種類及體積比25c.添加劑與乳化劑的相互作用水溶性高分子，脂肪醇、酸、胺等可增加界面膜強度及緊密度，與乳化劑相互結(jié)合d.粘度分散相粘度增加，可減少聚集連續(xù)相粘度增加，可防止沉降并阻止布朗運動防止碰撞＋水溶性纖維素、多糖、蛋白質(zhì)等，可增加水相的粘度＋低熔點的脂肪類或類脂化合物，可增加油相的粘度但不宜多，以免穩(wěn)定性下降，一些乳劑本身粘度較高，也可不加c.添加劑與乳化劑的相互作用26e.溫度制備時溫度越接近PIT，制得的粒子越小貯存時溫度應(yīng)遠(yuǎn)離PIT，以免轉(zhuǎn)相和增加碰撞，增加聚集f.乳化設(shè)備可使兩相分散，同時又給已分散的液滴增加碰撞機會應(yīng)控制剪切速度，使分散速度大于聚集速度應(yīng)注意機械力，太大，粒子大小分布過寬，也引入空氣形成大量氣泡e.溫度275、干乳劑（dryemulsions)以固態(tài)存在的，通過適宜的方法除去O/W型液體乳劑中的水分，得到含油粉末制劑，應(yīng)用時加水或遇消化道內(nèi)的胃腸液能迅速再分散為原來的液體初乳基本組成為油相，固體載體和乳化劑(多為弱乳化劑或輔助乳化劑)常用制備方法為噴霧干燥法、冷凍干燥法、噴霧-冷凍液體法和吸干法等5、干乳劑（dryemulsions)28干乳劑具有普通乳和微乳的雙重性質(zhì)，干乳劑加水經(jīng)再分散后，乳滴大小和普通乳類似，而動力學(xué)性質(zhì)和微乳類似。但因制備時所加乳化劑的乳化性能較弱，故通常用于描述微乳的熱力學(xué)性質(zhì)并不明顯?？诜?，遇到消化道內(nèi)的體液還具有自乳化的特點干乳劑具有普通乳和微乳的雙重性質(zhì)，干乳劑加水經(jīng)再分散后，乳滴29優(yōu)點：提高難溶性藥物的體外滲透性和體內(nèi)腸吸收率及生物利用度；制備時加少量乳化性能較弱的乳化劑或輔助乳化劑，不存在一般的毒性問題，安全性較高；油相被固體載體包裹，故能避光，抗氧化；呈干燥粉末狀，在貯藏及放置過程中不會發(fā)生分層、破裂、轉(zhuǎn)相等現(xiàn)象，物理穩(wěn)定性好；提高吸收差的大分子蛋白類藥物的吸收和口服生物利用度；制成片劑、膠囊等劑型，解決干乳劑粉末體積大、流動性差的問題；適于口服給藥，患者順應(yīng)性好，攜帶方便等優(yōu)點：30二、納米乳及復(fù)乳1、納米乳（microemulsions）（1）特點外觀不同于乳劑表面活性劑用量較高（20～30％）＋助乳化劑微乳化是自由能自發(fā)降低過程，屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系在一定范圍內(nèi)既可與油混合，又可與水混合粘度低，近于水表面張力10－8～10－4，而一般乳劑大于10－4二、納米乳及復(fù)乳1、納米乳（microemulsions）31（2）形成機理未完全明了a.表面活性劑的雜質(zhì)或添加劑使表面張力降至負(fù)值，從而體系自發(fā)分散成微細(xì)液滴以增加總表面積，以達(dá)熱力學(xué)平衡b.即使無其他成分存在下，O-W體系與表面活性劑也可形成微乳，在高濃度表面活性劑時，大量膠束對O或W增溶，O或W進入膠束內(nèi)部使膠束發(fā)生腫脹，因為增溶過程也是自發(fā)進行的過程，腫脹的膠束就是微細(xì)分散的液滴（2）形成機理32（3）制備同乳劑，多用轉(zhuǎn)相乳化法或PIT法乳化劑（陰、陽離子乳化劑）＋輔助乳化劑（脂肪醇、胺）＋O＋W乳化劑（非離子乳化劑）＋O＋W（3）制備332、復(fù)乳（multipleemulsions）（1）定義：又稱多層乳劑，W/O/W或O/W/O（2）特點：新型釋放系統(tǒng)（液膜控釋＋乳劑淋巴趨向）液膜：溶劑＋乳化劑，厚度1～100μm，多為10μm，易發(fā)生物質(zhì)遷移，可用于物質(zhì)的分離、提取、固定等，故又稱液膜體系液滴在液膜中分散狀態(tài)：A單個B數(shù)個（最穩(wěn)定）C大量2、復(fù)乳（multipleemulsions）34（3）制備W/O/W常用先制備穩(wěn)定的W/O，再緩緩倒入W＋乳化劑中，輕輕攪拌即得a.不可用高速攪拌或強力振蕩（乳滴易聚集或破壞）b.選擇適宜的初乳乳化劑，HLB4-6，不宜用混合乳化劑，或親水性表面活性劑含量不宜太高（小于1/10）c.增加初乳比例將增加復(fù)乳的形成率，而增加內(nèi)水相比例對形成率無影響，且會降低液膜厚度d.液膜溶劑對內(nèi)外相應(yīng)具有最小的互溶性，對內(nèi)相溶質(zhì)有較大的阻止力，對外相的溶質(zhì)有較大的溶解力，液膜載藥時，溶劑對藥物應(yīng)有較大的溶解力（3）制備35（4）復(fù)乳的穩(wěn)定性熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，表現(xiàn)在：液膜的聚集（不穩(wěn)定的主要因素）內(nèi)相的聚集內(nèi)相擴散通過液膜內(nèi)外相滲透壓不同引起的液膜合并成液滴或因腫脹破裂對A，C，由于內(nèi)相與液膜體積比較占有較大的體積分?jǐn)?shù)，所以后兩種內(nèi)相變化也較重要（4）復(fù)乳的穩(wěn)定性36穩(wěn)定化方法：a.增強液膜強度：增加粘度，采用適宜的乳化劑形成有效界面b.內(nèi)外相凝膠化：分別用水凝膠代替內(nèi)、外水相，防止水?dāng)U散如：6％丙稀酰胺與2％N,N－二甲基雙丙稀酰胺的水溶液為內(nèi)水相制成初乳，在r－射線照射下發(fā)生聚合，形成G/O水凝膠型初乳，再分散在外水相中，