黑色脂肪細(xì)胞紫色化的分子機(jī)制

黑色脂肪細(xì)胞紫色化的分子機(jī)制

棕櫚樹(shù)組織（bt）是一個(gè)發(fā)燒器官。小型哺乳動(dòng)物和新生兒擁有豐富的ba。它在保持體溫和保持能量平衡方面發(fā)揮著重要作用。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,成人體內(nèi)不存在BAT,也沒(méi)有生理意義。然而,隨著核醫(yī)學(xué)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography,PET)技術(shù)的廣泛臨床應(yīng)用,有越來(lái)越多的證據(jù)表明BAT同樣存在于成人體內(nèi),并具有產(chǎn)熱的生理功能。尤其是2012年,多項(xiàng)研究提出了白色脂肪細(xì)胞棕色化的概念,為肥胖癥等代謝疾病的治療提供了新的思路?，F(xiàn)就脂肪組織的分類(lèi)、來(lái)源、功能、白色脂肪細(xì)胞棕色化的概念及其在代謝疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。1wat和ba傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,哺乳動(dòng)物體內(nèi)的脂肪組織分為白脂肪組織(whiteadiposetissue,WAT)和BAT,WAT又分為皮下WAT和內(nèi)臟WAT。脂肪組織是由大量的成熟脂肪細(xì)胞、少量前脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞和成纖維細(xì)胞以及纖維結(jié)締組織、血管、神經(jīng)組織等構(gòu)成。WAT和BAT兩者在形態(tài)、分布、功能上具有明顯差別,具體表現(xiàn)為以下幾點(diǎn):①白色脂肪細(xì)胞含有一個(gè)大的脂滴(單房),占據(jù)了絕大部分的細(xì)胞質(zhì)容積,棕色脂肪細(xì)胞則含有多個(gè)小的脂滴(多房);②白色脂肪細(xì)胞含有相對(duì)較少的線粒體,而棕色脂肪細(xì)胞則含有大量多嵴的線粒體;③與WAT相比,BAT有更豐富的血管,并受神經(jīng)系統(tǒng)(交感神經(jīng)系統(tǒng))的支配;④WAT主要分布在皮下、附睪、腸系膜、腎周等處,BAT主要分布在頸部、肩胛間、肩胛下、主動(dòng)脈周?chē)?、心臟等區(qū)域;⑤WAT主要以三酰甘油的形式儲(chǔ)存過(guò)剩的能量,BAT主要通過(guò)產(chǎn)熱的方式來(lái)消耗能量,調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝;⑥人類(lèi)的WAT自出生后才開(kāi)始出現(xiàn)并逐漸增多,而B(niǎo)AT從胎兒期即開(kāi)始出現(xiàn),嬰兒時(shí)期達(dá)到高峰,并隨著年齡增長(zhǎng)而減少。2t的材料來(lái)源脂肪細(xì)胞來(lái)自胚胎時(shí)期的間充質(zhì)干細(xì)胞,在不同因子及信號(hào)通路的調(diào)節(jié)下,向肌細(xì)胞、骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等多種方向分化,其中骨形成蛋白、Nodal信號(hào)途徑、Wnt信號(hào)途徑、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族蛋白是脂肪細(xì)胞分化的主要調(diào)控途徑。以前一直認(rèn)為WAT與BAT來(lái)源于相同的細(xì)胞系,但2008年有研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞來(lái)源于Myf5陽(yáng)性前體細(xì)胞(Myf5基因編碼的蛋白是一種肌源性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,可以促使間充質(zhì)細(xì)胞向肌細(xì)胞分化),與肌肉前體細(xì)胞更為接近,而在白色脂肪細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Myf5陽(yáng)性的細(xì)胞,從而將兩種脂肪細(xì)胞的來(lái)源區(qū)分開(kāi)來(lái)。研究發(fā)現(xiàn),BAT和不同部位WAT分化過(guò)程中的基因表達(dá)譜不相同,BAT主要表達(dá)HoxA1、HoxC4、HoxA5基因,皮下WAT主要表達(dá)Shox2、HoxC9、En1、HoxA10基因,而內(nèi)臟WAT主要表達(dá)Tbx15、HoxA2、NrF2f1等基因。這些發(fā)現(xiàn)提示,棕色脂肪細(xì)胞和白色脂肪細(xì)胞源自不同的分化途徑,不同部位的WAT,甚至位置上相同的脂肪細(xì)胞,其功能也不一定相同,這可以解釋為什么不同類(lèi)型的脂肪組織在代謝疾病中發(fā)揮的作用不同。3冷卻系統(tǒng)在wat中的分離和表達(dá)目前認(rèn)為,BAT和皮下WAT對(duì)于維持機(jī)體能量的穩(wěn)態(tài)和代謝平衡是有益的,而內(nèi)臟WAT參與代謝性疾病的發(fā)生。WAT通過(guò)分泌瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等多種脂肪因子,以胞分泌、自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的方式調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝。BAT主要是通過(guò)線粒體中的解耦聯(lián)蛋白1(uncouplingprotein1,UCP1)來(lái)發(fā)揮產(chǎn)熱和消耗能量的作用。以前一直認(rèn)為人體內(nèi)BAT水平極少且無(wú)功能。1981年,芬蘭一項(xiàng)采用組織化學(xué)方法的研究發(fā)現(xiàn),在戶外工作的人員其頸部存在BAT,而室內(nèi)工作的人員卻沒(méi)有,推測(cè)與暴露于戶外寒冷的環(huán)境相關(guān)。隨著核醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,18F-脫氧葡萄糖PET明確顯示人類(lèi)擁有BAT,且BAT的產(chǎn)熱能力和機(jī)體的WAT水平呈反比,即BAT的產(chǎn)熱能力越強(qiáng),機(jī)體的WAT水平越低,越容易抵御肥胖。Kirsi等對(duì)健康成人進(jìn)行18F-脫氧葡萄糖PET時(shí)發(fā)現(xiàn),63g鎖骨上的BAT如果完全活化,產(chǎn)生的熱量相當(dāng)于每年體質(zhì)量減輕4.1kg;如果能夠充分活化,約50gBAT所消耗的能量相當(dāng)于成人每日能量消耗的20%,說(shuō)明BAT激活可明顯降低人體體質(zhì)量。4白色脂肪細(xì)胞棕色化的概念及棕色化脂肪細(xì)胞的來(lái)源傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為,BAT與WAT在分布上是完全隔離的,但近年的研究表明,兩種脂肪組織可能是混合分布的,只是在不同類(lèi)型的脂肪組織中占優(yōu)勢(shì)的類(lèi)別不同而已,即在WAT中,除占主導(dǎo)地位的白色脂肪細(xì)胞之外,也散在分布著棕色樣的脂肪細(xì)胞。已有大量研究發(fā)現(xiàn),與暴露在較高環(huán)境溫度下的動(dòng)物相比,暴露在寒冷環(huán)境下的動(dòng)物,其脂肪組織的顏色較深,這種現(xiàn)象與棕色脂肪細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān),而且使用β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑也能獲得相似的結(jié)果。理論上,這些新增加的棕色脂肪細(xì)胞可能有以下幾種來(lái)源:①來(lái)源于所在組織的干細(xì)胞;②來(lái)源于其他組織遷移來(lái)的干細(xì)胞;③來(lái)源于白色脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化;④以上幾種可能的混合作用。目前一些研究表明,在寒冷的刺激下,WAT中的一些白色脂肪細(xì)胞數(shù)量減少,且其減少的數(shù)量大致等于新出現(xiàn)的棕色脂肪細(xì)胞的數(shù)量,而經(jīng)β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑處理后,大部分WAT中新出現(xiàn)的棕色樣脂肪細(xì)胞是溴脫氧尿苷陰性的(溴脫氧尿苷可以在體內(nèi)和體外摻入到處于S期的細(xì)胞所合成的DNA鏈中,標(biāo)記DNA,是說(shuō)明細(xì)胞分裂增殖的一項(xiàng)指標(biāo)),即有絲分裂指數(shù)非常低,說(shuō)明這些棕色樣脂肪細(xì)胞并不是由前體細(xì)胞的增生分化而來(lái)。Himms-Hagen等用β3腎上腺素能激動(dòng)劑CL-316243處理大鼠后,電子顯微鏡下并沒(méi)有觀察到脂肪前體細(xì)胞數(shù)量增多,進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)。在寒冷或β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑刺激后,WAT中出現(xiàn)的棕色樣脂肪細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上與白色和經(jīng)典的棕色脂肪細(xì)胞均有相像之處,其分化程度處于這兩種脂肪細(xì)胞的中間階段,含有一個(gè)大的脂滴和一些小的脂滴以及較多的線粒體,并且免疫組織化學(xué)以及mRNA分析提示,這種細(xì)胞表達(dá)棕色脂肪細(xì)胞特異表達(dá)的基因UCP1。所有上述研究結(jié)果均提示,寒冷刺激或者β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑處理后在WAT中出現(xiàn)的棕色脂肪樣細(xì)胞,來(lái)源于白色脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,即“白色脂肪細(xì)胞棕色化”。5白色脂肪細(xì)胞棕色化在能量代謝性疾病中的研究進(jìn)展10多年前的研究發(fā)現(xiàn),4E-BP1基因剔除的小鼠能夠抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),基因剔除的小鼠的腹股溝和腹膜后WAT中多房的脂肪細(xì)胞數(shù)量增加,棕色脂肪細(xì)胞特異表達(dá)的UCP1mRNA增加6倍。因此認(rèn)為,4E-BP1基因剔除小鼠通過(guò)將白色脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣?達(dá)到抵抗肥胖的目的。現(xiàn)在已知一種含PR域16的蛋白(PRdomaincontaining16,PRDM16)是白色脂肪細(xì)胞棕色化過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子,PRDM16和CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CCAAT/enhancerbindingproteinβ,C/EBP-β)相互作用,形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體,共同調(diào)節(jié)Myf5陽(yáng)性前體細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。Seale等研究發(fā)現(xiàn),小鼠經(jīng)PRDM16過(guò)表達(dá)處理后,其皮下脂肪組織出現(xiàn)棕色化表型,并伴有機(jī)體能量消耗的增加,能夠抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的體質(zhì)量增加。噻唑烷二酮類(lèi)藥物是一種通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ,PPAR-γ)改善胰島素抵抗,治療糖尿病的臨床藥物。2000年,Fukui等研究表明,PPAR-γ激動(dòng)劑可以促進(jìn)WAT中棕色脂肪相關(guān)基因的表達(dá)。與體質(zhì)量正常小鼠相比,ob/ob肥胖小鼠的白色脂肪細(xì)胞中,50%線粒體蛋白相關(guān)基因表達(dá)下降,而用噻唑烷二酮類(lèi)藥物羅格列酮0.375mg/d處理小鼠14d后,白色脂肪細(xì)胞中約一半線粒體蛋白相關(guān)基因表達(dá)上調(diào),線粒體數(shù)量增加,并聚集在小脂滴周?chē)?增強(qiáng)了脂肪細(xì)胞的耗氧量。而且,PPARγ激動(dòng)劑的這一作用是通過(guò)調(diào)節(jié)PRDM16的蛋白表達(dá)來(lái)完成的。另外,Qiang等研究發(fā)現(xiàn),PPARγLys268和Lys293位點(diǎn)乙?；?其促棕色化的作用減弱,而使用NAD依賴(lài)的去乙?；窼irT1處理后,使其促棕色化的作用恢復(fù)。PPARγ共激活因子1α(peroxisomeproliferativeactivatedreceptor-γcoactivator-1α,PGC-1α)是一種轉(zhuǎn)錄共激活因子,參與多種生物能量代謝及線粒體的發(fā)生和氧化代謝過(guò)程,被認(rèn)為與BAT中UCP1基因的表達(dá)、產(chǎn)熱功能相關(guān)。肌肉中的PGC-1α水平在運(yùn)動(dòng)后表達(dá)增加,可以促進(jìn)UCP1的表達(dá),進(jìn)而增加能量消耗,對(duì)機(jī)體的代謝有益。2012年1月發(fā)表在Nature上的一篇研究報(bào)道,PGC-1α是通過(guò)上調(diào)FNDC5基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用的,而FNDC5編碼的蛋白是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子,稱(chēng)為irisin,它可以增加UCP1等線粒體相關(guān)基因的表達(dá),抑制瘦素等白色脂肪相關(guān)基因的表達(dá),增加能量的消耗,減輕體質(zhì)量,改善胰島素抵抗。該研究認(rèn)為,irisin也可能成為治療肥胖和代謝性疾病的新靶點(diǎn)。肌肉抑制素(myostatin),又稱(chēng)為生長(zhǎng)分化因子8,也是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)細(xì)胞因子,為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族成員,主要由骨骼肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生,通過(guò)與其受體ActRⅡB結(jié)合,抑制骨骼肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。2012年發(fā)表在Diabetologia雜志上的文獻(xiàn)報(bào)道,myostatin基因剔除的小鼠除肌肉的含量增加外,還可以增加WAT中棕色樣表型細(xì)胞的數(shù)量,線粒體細(xì)胞色素C氧化酶亞基Ⅴb(Cox5b)、Ⅶa1(Cox7a1)、Ⅷb(Cox8b)以及UCP1等基因表達(dá)增加,促進(jìn)脂肪酸氧化、增加產(chǎn)熱,減少脂肪含量,抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生。該文章還報(bào)道,通過(guò)給小鼠腹腔內(nèi)注射可溶性的ActRⅡB(5μg/g體質(zhì)量,每周3次,持續(xù)12周)來(lái)抑制myostatin的作用后,也可以得到類(lèi)似產(chǎn)熱減重的效果。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblastgrowthfactor21,FGF21)是FGFs家族成員。FGF21可以增加肝內(nèi)脂肪酸氧化、增加葡萄糖的攝取,還可以增加能量消耗、減輕體質(zhì)量。目前發(fā)現(xiàn),其在WAT棕色化中也發(fā)揮生理性作用,FGF21處理小鼠后,其腹股溝WAT中UCP1、Ⅱ型碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶、細(xì)胞死亡誘導(dǎo)的DNA碎片因子α亞單位樣效應(yīng)器A和Cox7a的表達(dá)增加;而寒冷和β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑可以促進(jìn)小鼠棕色脂肪細(xì)胞以及腹股溝白色脂肪細(xì)胞FGF21的表達(dá),而在內(nèi)臟脂肪組織中則沒(méi)有這種變化。FGF21缺失的小鼠在長(zhǎng)時(shí)間暴露于寒冷環(huán)境后,白色脂肪細(xì)胞棕色化的作用減弱。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),FGF21調(diào)節(jié)UCP1及其他產(chǎn)熱基因的表達(dá)增加是通過(guò)增加PGC-1α蛋白水平實(shí)現(xiàn)的。還有研究認(rèn)為,高脂飲食增加核因子κB的活性,導(dǎo)致肝內(nèi)、脂肪細(xì)胞內(nèi)的核因子κB激酶ε抑制劑水平的持續(xù)升高;核因子κB激酶ε抑制劑剔除的小鼠表現(xiàn)為UCP1表達(dá)增高,通過(guò)產(chǎn)熱和增加能量消耗抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生。Vegiopoulos等研究發(fā)現(xiàn),前列腺素可以使間充質(zhì)細(xì)胞向著棕色脂肪細(xì)胞分化,WAT過(guò)表達(dá)環(huán)氧化酶2可以引起脂肪細(xì)胞棕色化,增加能量消耗及抵御肥胖形成。6胞有色化的概念棕色脂肪一直是肥胖相關(guān)代謝性疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和減肥藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn),但人體內(nèi)棕色脂肪含量較少,限制了其