PIVKA-II的臨床應用介紹3.18

維生素K缺乏誘導蛋白(PIVKA-II)

作為肝細胞癌血清腫瘤標志物的臨床應用進展馬巧玲肝細胞癌(HCC)在中國的情況

原發(fā)性肝細胞癌是全球第５大常見惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第３位全球每年有超過５０萬人患有肝癌，其中一半以上在中國>95%HBV(+)，84.5%肝硬化目前,中國肝癌每年新發(fā)病例超過35萬,中國肝癌發(fā)病占腫瘤第3位，死亡列第二位,且持續(xù)快速上升早期診斷率只有30％,確診時多數病人已進入中晚期維生素K缺乏誘導蛋白(PIVKA-II)維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導產生的蛋白(ProteinInducedbyVitaminK

AbsenceorAntagonist-II)脫-γ-羧基凝血酶原[Des-gamma-carboxyprothrombin(DCP)]T1/2：60H（2.5天）3COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CHHOOC凝血酶原前體正常凝血酶原異常凝血酶原VitKVitKPIVKA-II肝細胞內PIVKA-II可能出現高值的情況4肝細胞癌之外的PIVKA-II高值病例幾乎都由VitaminK缺乏引起需特別注意華法林給藥患者(數千-數萬mAU/ml)

原發(fā)性肝癌的一種血清標志物—脫-γ-羧基(異常)凝血酶原

HowardA.Liebman,等:

在經活檢確實為肝細胞癌的76個患者中，我們發(fā)現有69個患者(91%)的血清含有脫-γ-羧基凝血酶原，一種異常的凝血酶原(異常凝血酶原的平均水平為900ng/ml)。相反，在慢性活動性肝炎患者(平均水平10ng/ml)或轉移性肝癌患者(平均水平42ng/ml)中，異常凝血酶原的水平很低，且在正常人中檢測不到。在5個使用維生素K治療的患者中，異常凝血酶原含量沒有降低，說明它的出現并不是因為維生素K缺乏導致。行腫瘤手術切除術的2名患者和1名使用化療的患者，其血清異常凝血酶原濃度顯著降低，而在疾病復發(fā)后又隨之增加。血清甲胎蛋白的含量與異常凝血酶原水平基本不具相關性。在76名患者中，經異常凝血酶原和甲胎蛋白的聯合檢測，有64名患者(84%)確診為肝細胞癌。異常凝血酶原在原發(fā)性肝癌的實驗室診斷中是有用的。

(NEnglJMed1984;310:1427–31.)PIVKA-II的濃度

(正常人,肝細胞癌,慢性活動性肝炎,轉移性腫瘤)(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427,1984)PIVKA-II(ng/mL)N=23 N=76 N=28 N=17正常HCCM.Carcinoma100,00010,0001,0001002030030CAHPIVKA-II試劑盒的研發(fā)歷史MotoharaK.,etal,EffectofvitaminKadministrationonacarboxyprothrombin(PIVKA-II)levelsinnewborns,Lancet,2,242-244,1985LiebmanH.A.,etal,Des-γ-carboxy(abnormal)prothrombinasaserummarkerofprimaryhepatocellularcarcinoma,NEJM,310,1427,1984FujiyamaS.,etal.,Plasmaabnormalprothrombinasamarkerofhepatocellularcarcinoma,Cancer,61,1621,1988KuromatsuR.,TanikawaK.,etal.,UsefulnessofED036kitformeasuringserumPIVKA-IIlevelsinsmallHCCJournalofGastroenterology,32,507,1997CLEIACLEIA:酶促化學發(fā)光免疫測定

監(jiān)測&診斷

治療評估及預后判斷

治療后隨訪跟蹤：復發(fā)、轉移PIVKA-II作為HCC腫瘤標志物的臨床應用

組織學

活體組織檢查

影像學 超聲波檢查 CT

血管造影術

等等腫瘤標志物 甲胎蛋白（AFP） PIVKA-II 甲胎蛋白異質體（AFP-L3）HCC的診斷對乙型肝炎、丙型肝炎或HCC相關的慢性肝病患者，每3-6個月跟蹤監(jiān)測一次超聲波檢查和腫瘤標志物(AFP&PIVKA-II)，以進行HCC的早期診斷HCC的早期診斷HCC監(jiān)測和診斷指南日本肝病學會超聲發(fā)現一個結節(jié)動態(tài)CT/MRI典型的肝細胞癌圖像非典型HCC圖像無病變腫瘤直徑>2cm?間隔3個月隨訪一次?CT血管造影?肝特異對比增強MRI?對比超聲?肝腫瘤活檢肝細胞癌轉為常規(guī)監(jiān)測腫瘤增長或腫瘤標記物水平升高腫瘤無增長或消失HCC的確診YesNo通過監(jiān)測早期發(fā)現的HCC病例145歲女性HBV,CH-LC-HCCHBV引起肝硬化2013/6/4

PIVKA值上升，經MRI檢查發(fā)現肝臟S4區(qū)有直徑16mm的HCC2013/7/24在腹腔鏡下進行了肝部分切除手術術后，PIVKA陰性，未見HCC通過監(jiān)測早期發(fā)現的HCC病例276歲女性HCV,CH-LC-HCCHCV引起肝硬化2013/4/23

PIVKA上升2013/6/27經MRI檢查發(fā)現肝臟S4區(qū)有直徑14mm的HCC2013/8/2RFA治療治療后，PIVKA轉陰，未見HCCHCC的發(fā)病率隨著慢性丙肝的發(fā)展而升高慢性肝炎HCC的年發(fā)病率1.50.53.07.0F1肝硬化HCC正常20-30%0正常肝硬化慢性肝炎F2F3HCC慢性肝病患者的AFP-L3水平(T.Kumada,2010)100/71(0.0%)1020304050607080(%)01/90(1.1%)0/13(0.0%)0/14(0.0%)18/82(22.0%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的PIVKA-II水平(T.Kumada,2010)101001,00010,000(mAU/ml)400/71(0.0%)2/90(2.2%)0/13(0.0%)2/14(14.3%)39/82(47.6%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺上皮增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)慢性肝病患者的AFP水平(T.Kumada,2010)1101001,00010,000(ng/ml)202009/71(12.7%)17/90(18.9%)5/13(38.5%)3/14(21.4%)37/82(45.1%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺上皮增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)AFP和PIVKA-II的ROC曲線【HCC群】HCC:121例【非HCC群】LC:43例CH:74例曲線下面積PIVKA0.795AFP

0.637p<0.05Herai,etal.JJCLA,2007AFP&PIVKA-II針對HCC的敏感性和特異性Herai,etal.JJCLA,2007◆PIVKA-II(mAU/ml)◆AFP(ng/ml)血清AFP水平和血清PIVKA-II水平間的關系KuromatsuR.,TanikawaK.,etal.,UsefulnessofED036kitformeasuringserumPIVKA-IIlevelsinsmallHCCJournalofGastroenterology,32,507,1997PIVKA-II(mAU/mL)AFP(ng/mL)1000100101011001000PIVKA-II和AFP互為補充Mita

et

al.Cancer82:1643,1998小的單體HCC，最大直徑小于2cmAFP和PIVKA-II聯合檢測有助于發(fā)現小HCC對于小肝細胞癌的診斷，推薦使用2種或以上的腫瘤標志物。日本肝病學會推薦：■兩種腫瘤標志物檢測3cm以下HCC的靈敏度和特異性CutoffAFP:20ng/mlPIVKA-II:40mAU/ml(舊測定法16mAU/ml)上海東方肝膽醫(yī)院的實驗數據上海東方肝膽醫(yī)院的實驗數據大樣本臨床case-control驗證HCC313膽管癌83轉移性肝癌