腦腫瘤的治療進(jìn)展

腦腫瘤治療的進(jìn)展

UPDATEONTHERAPEUTICAPPROACHESTOBRAINTUMORS中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院原發(fā)性顱內(nèi)CNS腫瘤的發(fā)生率FrequencyofPrimaryIntracranialCNSTumors組織病理學(xué)原發(fā)性腦瘤%膠質(zhì)瘤%Glioblastomamultiforme多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤21.747Malignantastrocytomas惡性星形細(xì)胞瘤16.636Alloligodendroglioma所有少枝膠質(zhì)瘤3.16.7Allependymomas所有室管膜瘤2.35.1Low－gradeastrocytoma低度星形細(xì)胞瘤1.83.9Meningiomaandothermesenchymaltumors腦膜和其他間葉腫瘤26.7—Pituitary垂體腫瘤9.7—CANCER:PrinciplesandPracticeofOncology7thEdition:Chapter39:Table39.2組織病理學(xué)原發(fā)性腦瘤%膠質(zhì)瘤%Nervesheath(e.g.,schwannoma)神經(jīng)鞘(雪旺氏瘤)7.3—CNSlymphomaCNS淋巴瘤3.5—Medulloblastomaandotherprimitiveneuroectodermaltumors髓母細(xì)胞瘤和其他原始神經(jīng)外胚層腫瘤1.7—Allneuronandneuron/glialtumors神經(jīng)元和神經(jīng)元/膠質(zhì)腫瘤1.0—Craniopharyngioma顱咽管瘤1.0—Germcell生殖細(xì)胞腫瘤0.5—Choroidplexus脈絡(luò)叢0.3—Othertumors其他腫瘤2.7—CANCER:PrinciplesandPracticeofOncology7thEdition:Chapter39:Table39.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的化療原發(fā)性腦腫瘤的化療概述化療用于原發(fā)性腦腫瘤的治療已有50多年除個(gè)別腫瘤外，絕大多數(shù)腫瘤的化療效果都很差一些因素影響腦瘤的化療效果，使其與腦外腫瘤化療有所不同，這些因素包括：較小的腫瘤也可以致命；容易出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫；腫瘤生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)低；血腦屏障使化療藥物進(jìn)入腦內(nèi)受限對(duì)于大多數(shù)原發(fā)性腦腫瘤，手術(shù)完全切除幾乎是不可能的廣泛切除后殘留至少1－5克腫瘤（1－5×109細(xì)胞）現(xiàn)代放療外照射可殺滅2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)的腫瘤細(xì)胞如果化療要發(fā)揮療效，必須再殺滅2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)細(xì)胞，使腫瘤縮小到1×105細(xì)胞，身體免疫系統(tǒng)能清除1×105細(xì)胞化療對(duì)于大部分腦瘤達(dá)不到2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)殺滅腦腫瘤化療最嚴(yán)重的障礙為血腦屏障血腦屏障是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的生理和藥理屏障它限制分子量大于200道爾頓的物質(zhì)通過脂溶性高、電離程度低和缺乏蛋白結(jié)合力的物質(zhì)易透過多數(shù)化療藥以單純擴(kuò)散的方式通過血腦屏障血腦屏障的存在并非是絕對(duì)的，發(fā)生腦瘤時(shí)它常被破壞腦腫瘤被CT掃描造影劑增強(qiáng)說明腫瘤周圍的血腦屏障功能并非正常早期腦瘤化療用脂溶性高的藥物，近期有試用水溶性藥物雖然腦腫瘤的血腦屏障不完整，脂溶性藥仍是最容易透過腦腫瘤的藥物目前化療對(duì)絕大部分原發(fā)性腦腫瘤的療效極有限多數(shù)腦瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法為外科手術(shù)，然后加放射治療對(duì)于多數(shù)常見的腦瘤，化療并不能有效地延長(zhǎng)生存期PCNSL好發(fā)于老年病人，中位發(fā)病年齡60歲AggressiveB－cell,浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，病變廣泛。侵犯腦，軟腦膜，眼。發(fā)病率增加HDMTX－basedregimens可改善生存期，HDMTX為基礎(chǔ)方案＋頭顱放療中位生存期可高達(dá)60個(gè)月，但神經(jīng)毒性明顯因此，單獨(dú)化療正被試用以改善療效。減少遠(yuǎn)期毒性原發(fā)性CNS淋巴瘤（PCNSL）PCNSL的治療化療應(yīng)該用于每例確診患者藥物必須能透過血腦屏障大劑量能透入CNS(例如MTX)脂溶性（例如PCZ）必須有抗淋巴瘤的活性化療應(yīng)在放療前進(jìn)行放療應(yīng)給予全腦照射劑量36－45Gy避免推量（boost）如果有適應(yīng)證，給予眼睛36Gy放療化療獲得完全緩解的老年人，放療可推遲

ByLisaM.DeAnglis，ASCO2004方案中位生存期(月)5年生存率（%）HDMTX聯(lián)合放療6050HDMTX33—4228—35BBBdisruptionandIAMTX4030CHOP/CHOD9.5—1614—28*MACOP-B1410*WBRTalone12—183

PCNSL化療方案HDMTX:1g/m2,2.5g/m2,3.5g/m2

*Three-yearsurvival治療盡快選用有效治療首選HDMTX為基礎(chǔ)方案MTX劑量至少3g/m2有用MTX劑量高達(dá)8g/m2,能否提高療效仍不清楚在完成MTX治療后，應(yīng)做MRI或CT評(píng)價(jià)療效如果腫瘤PD或SD，病人應(yīng)接受WBRT如果PR，應(yīng)繼續(xù)化療，爭(zhēng)取獲得CR化療后CR的≥60歲病人密切觀察不需放療化療后CR的年輕病人的最佳治療方案仍未明確老年病人接受化療+放療的治療顯示：放療能提高局部腫瘤控制。雖然年輕病人放療神經(jīng)毒性沒有老年病人嚴(yán)重，但是仍有一定影響對(duì)于復(fù)發(fā)的病人，可能有效的藥物包括：

HDAra-C,thiotepa,PCV(PCZ,CCNU,VCR)Temozolomide（替莫唑胺）,topotecan.低度膠質(zhì)瘤（LGG）

Low-GradeGliomainAdultsandchildren成人兒童成人1、EORTCstudy22845★1986-1997,311例成年人LGG術(shù)后分組(隨機(jī))：觀察或放療（LGG:astrocytoma,oligodendroglioma,mixedoligo-astrocytoma）★放療組病人在術(shù)后8周內(nèi)接受54Gy腦局部放療（encompassingthetumorwith1-2cmmargin）★5年生存率：66％觀察組63％放療組P=0.49★5年無進(jìn)展:37%觀察組生存率(PFS）44％放療組P＝0.02

2、EORTCstudy22844★1986-1997,379例成年人LGG術(shù)后隨機(jī)分組：低劑量放療：45Gy(Low-doseRT)高劑量放療：59.4Gy（45Gy+14.4Gyboosttotumor）(High-doseRT)★5年生存率：58％低劑量組59％高劑量組P=0.73★5年P(guān)FS率：47％低劑量組50％高劑量組P=0.94★預(yù)后因素分析顯示：腫瘤的手術(shù)切除程度對(duì)生存期影響最大3、SouthwestOncologyGroupStudy★1980-1985,60例（年齡≥18歲）LGG術(shù)后隨機(jī)分組放療（RTalone）RT+CCNU★入選標(biāo)準(zhǔn)

Age≥18yrs,subtotallyresectedorbiopsied,supratentorialLGG

(astrocytoma,oligodendroglioma,mixedoligo-astrocytoma)RT組RT+CCNU方法55Gy局部放療RT同左CCNU100mg/㎡q6W×2yr中位生存期4.45年7.74年10年生存率40％20％P=0.7結(jié)論

對(duì)于成年人LGG，術(shù)后放療或?qū)⒎暖熝舆t到腫瘤復(fù)發(fā)后再給予，在生存期方面沒有顯著差異術(shù)后放療可延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展時(shí)間（timetoprogression）,低劑量放療與高劑量放療療效相似，但是神經(jīng)毒性較輕盡管做手術(shù)，術(shù)后加或不加放療，大約一半的成年人LGG在5年內(nèi)腫瘤進(jìn)展化療（PCV或temozolamide）單用或加上放療能否改善療效仍有待于正在進(jìn)行的前瞻性臨床研究結(jié)果兒童

對(duì)于兒童LGG，腫瘤全切除（grosstotalresection）,可獲得≥90％長(zhǎng)期生存和PFS，與病人年齡，腫瘤組織類型或部位無關(guān)然而，手術(shù)不能完全切除的兒童LGG，大約1/3－1/2會(huì)發(fā)生腫瘤進(jìn)展化療和放療在兒童LGG中的作用在繼續(xù)臨床研究當(dāng)中惡性膠質(zhì)瘤的治療進(jìn)展

RecentDevelopmentsintheManagementofMalignantGlioma原發(fā)性腦腫瘤僅占所有成年人惡性腫瘤的2%，其中60％以上為惡性膠質(zhì)瘤。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma

multiformeWHOgrade4）為最常見以及最為惡性的類型。它可為原發(fā)性（developdenovo）或小部分從低度惡性星形細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)變而成（后者稱為secondaryglioblastoma）相反，間變性少枝膠質(zhì)瘤(anaplasticoligodendrogliomaWHOgrade3)病程預(yù)后較好，對(duì)化療較敏感，尤其是染色體1p和19q缺失的病例手術(shù)盡量切除加術(shù)后放療為標(biāo)準(zhǔn)治療盡管接受治療，惡性膠質(zhì)瘤幾乎都會(huì)復(fù)發(fā)，而且通常發(fā)生于切緣的2㎝內(nèi)在生存期稍長(zhǎng)的患者，可觀察到CNS廣泛腫瘤擴(kuò)散。這提示惡性膠質(zhì)瘤不僅局部侵犯而且會(huì)累及全腦經(jīng)過以往20年多的大規(guī)模臨床隨機(jī)研究，放療的作用已明確BrainTumorStudyGroup研究

★病人隨機(jī)分組接受以下4種之一的治療：

MeCCNU;RT;MeCCNU+RT;BCNU+RT★與單獨(dú)化療（MeCCNU）相比，RT可提高中位生存50％★RT與RT+Chemo無顯著差異化療用于復(fù)發(fā)病例及作為一些選擇性病人的輔助治療。臨床隨機(jī)研究未能顯示輔助化療能顯著提高生存期。亞組分析提示化療對(duì)年輕患者及3級(jí)（WHOgrade3）惡性膠質(zhì)瘤可能有效（potentialrole）。最近對(duì)12項(xiàng)研究共3000例病人進(jìn)行meta分析，輔助化療可稍提高生存率：1年生存率：46％比40％化療對(duì)惡性膠質(zhì)瘤療效不好的一些因素

由于血腦屏障（blood-brainbarrier）,藥物不能達(dá)到靶點(diǎn)腫瘤內(nèi)在抗藥，藥物抗癌活性不足夠腫瘤快速產(chǎn)生抗藥性，誘導(dǎo)修復(fù)機(jī)制（inductionofrepairmechanisms）化療藥物

多數(shù)化療藥物被試用于腦瘤治療許多藥物試驗(yàn)在20－30年前進(jìn)行,當(dāng)時(shí)無CT或MRI☆亞硝脲類亞硝脲類藥為小分子非離子化(nonionized)、脂溶性(lipophilic)物，容易通過血腦屏障，為治療惡性膠質(zhì)瘤最常用藥物BCNU、CCNU、ACNU為常用亞硝脲類藥，由于BCNU有肺毒性，常被CCNU或ACNU代替，作為放療輔助用藥或放療同期應(yīng)用Fotemustine為第二代亞硝脲類藥，對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的單藥療效為:有效率26％，穩(wěn)定47％，中位生存期7月☆烷化劑甲基芐肼(Procarbazine)為口服烷化劑，需要肝臟活化。一項(xiàng)隨機(jī)研究：PCZvsBCNUvsMethy-Pred;3組治療效果相似，中位生存期9－12月。對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的有效＋控制率為30％替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)為咪唑4嗪衍生物,(anovelimidazotetrazinederivative)，它以烷化劑的方式發(fā)揮療效TMZ(DTIC前體物)自動(dòng)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MTICTMZ口服給藥，生物利用度幾乎為100％，能在身體所有組織積累，容易通過血腦屏障，劑量限制性毒性為骨髓抑制，尤其是延遲性血小板減少TMZ近期被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性間變性星形細(xì)胞瘤治療，在歐洲并被通過用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療替莫唑胺治療復(fù)發(fā)性高度惡性膠質(zhì)瘤的國(guó)外臨床研究共97例間變性星形細(xì)胞瘤和14例間變性少突星形細(xì)胞瘤（首次復(fù)發(fā)病例）客觀有效率35％（C