局麻藥周圍神經(jīng)毒性的研究與臨床意義

南方醫(yī)科大學(第一軍醫(yī)大學)珠江醫(yī)院麻醉科徐世元

局麻藥周圍神經(jīng)毒性的研究與臨床意義◆神經(jīng)阻滯麻醉現(xiàn)狀◆局麻藥(LA)周圍神經(jīng)毒性

問題焦點①LA周圍神經(jīng)毒性研究在臨床中的意義問題焦點

②LA周圍神經(jīng)毒性損害是否遺留功能障礙及其持續(xù)時間

③LA周圍神經(jīng)毒性反應癥狀、病理生理及其發(fā)生率

④臨床預防與處理方法

第二講

LA周圍神經(jīng)毒性的病因

學與機理研究

※LA存在直接或間接的神經(jīng)毒性作用，其發(fā)展史及藥理與毒理學研究早已證實，否則，已有更多接近理想的此類新藥問世

(一)LA周圍神經(jīng)毒性與其濃度、

溶質(zhì)度、接觸時間及手術(shù)

體位與器械、椎管內(nèi)導管

1.LA濃度

動物研究

神經(jīng)損害程度呈LA濃度依賴性，其濃度愈高，損害程度愈重，直至運動、感覺功能永久性喪失至今相關(guān)研究報道所涵蓋的LA為利多卡因、丁卡因、布比卡因、氯普魯卡因、普魯卡因、卡波卡因(mepivacaine)、羅哌卡因、左旋布比卡因、地布卡因(dibucaine)、丙胺卡因、托尼卡因(tonicaine)等

動物研究如出現(xiàn)神經(jīng)水腫、無運動與感覺功能障礙后遺癥至其不可逆性損害，利多卡因的濃度為5%與20%，丁卡因為1%與10%

所需濃度大約高于臨床2.5倍以上脊柱動物阻滯感覺與運動神經(jīng)、實施手術(shù)所需的濃度大致為人類的4～10倍

人類研究

＃LA在臨床常規(guī)濃度下，存在神經(jīng)毒性作用的潛在威脅

＃殘留感覺與運動障礙的相關(guān)病例報道，其病因雖非單一因素，但高濃度較低濃度LA與其關(guān)聯(lián)似乎更密切，尤其蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉

＃LA臨床常用濃度所導致的神經(jīng)運動與感覺功能損害多數(shù)在數(shù)小時或數(shù)天可完全恢復，少數(shù)可恢復時間更長，甚至為不可逆性

2.LA的溶質(zhì)度(osmolarity)

◆或以滲透壓、比重取代，但非等同，此類藥物的濃度與溶質(zhì)度之間的關(guān)系為前者愈高，后者及滲透壓與比重隨之升高

◆在脊椎動物離體或活體模型上，經(jīng)椎管內(nèi)給藥，將高濃度(或重比重)LA與10%～20%葡萄糖進行比較研究◆脊椎動物周圍神經(jīng)阻滯的研究結(jié)果則不同于椎管內(nèi)給藥，相同劑量的LA，小容積、高溶質(zhì)度更易損害周圍神經(jīng)的結(jié)構(gòu)與功能◆臨床無論經(jīng)椎管內(nèi)給藥或周圍神經(jīng)阻滯，高溶質(zhì)度LA神經(jīng)毒性大于較低溶質(zhì)度，尤其蛛網(wǎng)膜下腔用藥，不應以單純小容積、高溶質(zhì)度LA調(diào)節(jié)其比重，借以調(diào)控阻滯平面

3.高溶質(zhì)LA中加入腎上腺素

4.手術(shù)后暫時性或長時間甚至永久性神經(jīng)功能損害，手術(shù)中因體位、器械過度牽拉、擠壓神經(jīng)，發(fā)生率升高、程度加重。因此認為神經(jīng)受到機械性牽張或壓迫，對LA毒性更易感，其機理現(xiàn)并未完全明了，可能與機械作用使局部血液供應失調(diào)、生化環(huán)境改變、神經(jīng)電生理紊亂有關(guān)

5.硬膜外腔置入導管行持續(xù)神經(jīng)阻滯麻醉，多年來已成為臨床常規(guī)，近年發(fā)展為蛛網(wǎng)膜下腔甚至周圍神經(jīng)走行處亦留置導管。此類方法與LA神經(jīng)毒性及其損害無相關(guān)性

(二)LA神經(jīng)毒性的易損害部位及其路徑

※脊神經(jīng)根硬脊膜套腔—LA神經(jīng)毒性的“易損區(qū)”

※藥物沿OR區(qū)(Obersteiner-Redlichzone)向脊髓端擴散

※藥物很少或不向“易損區(qū)”遠心端的周圍神經(jīng)擴散—Wallerian定律

※其神經(jīng)毒性作用特點為

①病理性損害僅限于OR區(qū)，但可波及脊髓背側(cè)白質(zhì)

②脊神經(jīng)前根或前角免受其神經(jīng)毒性作用的影響

③由此所致的神經(jīng)毒性反應多數(shù)為可逆性感覺功能損害，若LA濃度過高，則可因脊髓背側(cè)白質(zhì)受損而影響運動功能④雖有部分學者認為利多卡因的神經(jīng)毒性強于其它LA，但其多數(shù)僅限于感覺功能損害，且持續(xù)時間相對較短，并可逆性大，除非超高濃度

(三)LA神經(jīng)毒性作用所致的組織病理學變化

▲LA神經(jīng)毒性病理損害程度與濃度相關(guān)

▲臨床濃度或高其1倍神經(jīng)細胞即可出現(xiàn)水腫，尤其軸突更為明顯，多數(shù)運動與感覺功能恢復時間與藥理學基本一致，而少數(shù)亦延遲數(shù)小時或更長，如后者發(fā)生在臨床麻醉中，則為“暫時性神經(jīng)病學綜合征”(transientneurologicalsyndrome)▲神經(jīng)細胞組織病理學損害進一步加重，可

先后表現(xiàn)為軸突Wallerian變性(脂性變)、巨

嗜細胞浸潤、空泡形成、染色體溶解、線

粒體結(jié)構(gòu)破壞，直至細胞凋亡；在脊髓與

脊神經(jīng)上，此種改變最先發(fā)生在OR區(qū)，繼

而蔓延至背側(cè)白質(zhì)、脊髓灰質(zhì)、最終導致脊

髓中心壞死，感覺與運動功能永久性喪失

(四)LA神經(jīng)毒性對神經(jīng)細胞電生理學與

興奮性氨基酸含量的影響

1.對離子通道的作用※臨床常用濃度，均可抑制Na+、K+通道電流，改變其通道動態(tài)結(jié)構(gòu)，影響神經(jīng)細胞動作電位、膜電位的形成，初級感覺神經(jīng)元對此作用尤其敏感。多數(shù)為可逆性，可逆時間與其藥理學相同。高濃度的LA較易損害初級感覺神經(jīng)元，利多卡因可為典型代表

※LA神經(jīng)毒性大小與細胞內(nèi)Ca2+含量呈依賴關(guān)系※臨床濃度的利多卡因，其神經(jīng)毒性表現(xiàn)為感覺神經(jīng)元細胞電位變化不能形成復極化與膜電位，處于去極化興奮狀態(tài)，激活鈣調(diào)節(jié)蛋白(calmodulin)依賴性蛋白激酶，突觸傳遞功能暫時或延遲性喪失，神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+-ATPase活性受抑，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放入細胞漿，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導致所謂興奮性細胞毒性損害?！急瓤ㄒ蛞种粕窠?jīng)細胞高電壓激活性Ca2+

電流，羅哌卡因?qū)ζ溆绊懗孰p相性，即先興奮后抑制，類同于普魯卡因及此藥對人類離體動脈的作用；兩藥對Ca2+電流的作用與脊髓鎮(zhèn)痛機理無關(guān)，且推測可能與其神經(jīng)毒性有關(guān)。LA增加神經(jīng)細胞軸漿內(nèi)Ca2+

含量，為其神經(jīng)毒性作用機理之一，但似乎與此類藥物對神經(jīng)細胞膜Ca2+電流的影響并無關(guān)聯(lián)，主要為其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向軸漿釋放Ca2+

所致

2.對興奮性氨基酸的影響

◆LA對脊髓與脊神經(jīng)根病理性損害程度呈腦脊液中谷氨酸含量依賴性；此藥中加入腎上腺素則進一步增加谷氨酸含量，隨之加重病理學損害

(五)LA自身(排除保質(zhì)劑等)神經(jīng)毒

性的作用機理☆神經(jīng)感覺與運動功能損害系LA自身所為，其保質(zhì)劑則可減輕其損害☆LA具有去污劑(detergent)性質(zhì)。即藥物濃度達到臨界水平，其表面活性分子在生物膜上沿疏水部分聚集，具備如同去污劑樣性質(zhì)可在神經(jīng)細胞膜上聚集的條件，LA表面活性分子在高濃度時聚集比例提高，導致神經(jīng)細胞膜結(jié)構(gòu)破壞，呈不可逆性

第三講

LA神經(jīng)毒性發(fā)病率與癥狀

(一)暫時性神經(jīng)病學綜合征(transientneurologicalsymptomsTNS)

＆名稱演變過程暫時性神經(jīng)根刺激(transientradicularirritation)暫時性神經(jīng)病學癥(transientneurologicalsymptoms)

＆癥狀特點

①多見于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉完全恢復后早期其次為硬膜外腔阻滯麻醉

②兩者麻醉過程平穩(wěn)并順利，無特殊可記載之處

③感覺異?；蛎舾校喟l(fā)于臀、股、腿等處，一般為雙側(cè)，以燒灼樣、持續(xù)固定、痙攣性、放射性疼痛為主要癥狀，可沿下肢放射至其末端(50%)或背側(cè)(50%～100%)，其程度輕重不一，相當于VAS評分2～9.5分

④持續(xù)時間一般在蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉完全恢復后24h內(nèi)，少數(shù)可達2d或5d甚至10d，＆病因①LA神經(jīng)毒性為主要病因而應用利多卡因時，其濃度從5％減至0.5％，TNS發(fā)病率并不隨之降低，其它LA均可引發(fā)，但濃度與發(fā)病率并非如此

②病人體位、神經(jīng)受壓與牽拉、肥胖

③與藥物比重或滲透壓基本無關(guān)

④一般應選用小劑量羅哌卡因、左旋布比卡因及氯普魯卡因

＆發(fā)病率

①1349例，其中117例發(fā)生TNS，發(fā)病率接近8.1%

②截石位，發(fā)生率為30％～36％

③膝關(guān)節(jié)矯形術(shù)約18％～22％；而仰臥位則為4％～8％

(二)馬尾神經(jīng)綜合征

(caudaEquineasyndrome)◆僅見于蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔阻滯麻醉后，尤其前者

◆預后卻多為永久性神經(jīng)運動與感覺功能障礙

◆發(fā)病率為1/28341/8128原因◆癥狀椎管內(nèi)阻滯麻醉恢復后，持續(xù)性肛周、骶尾區(qū)、陰囊與陰莖(女性則為大陰唇)、雙或單下肢麻木，感