中藥研發(fā)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中藥新藥研發(fā)及相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求

一.有關(guān)中藥新藥研發(fā)的問題探討（一）新藥研發(fā)及審評的基本原則：

1.安全2.有效3.質(zhì)量可控新藥審評的準(zhǔn)則：

一切從患者利益出發(fā)

更快地為患者提供高質(zhì)量的、安全有效的藥物BotanicalDrugs:USFDA

美國食品藥品管理局:植物藥指導(dǎo)原則BotanicalGuidelines:June2004Safety 安全性Efficacy 有效性ProductConsistency 一致性Mechanism-of-action作用機(jī)理歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊程序指令

2004年4月30日起生效注冊范圍從單純植物藥到也可含有維生素、礦物質(zhì)等放寬了植物藥注冊的傳統(tǒng)應(yīng)用年限，修改了標(biāo)志文字這是使中藥注冊成“傳統(tǒng)植物藥”、進(jìn)入歐盟市場的機(jī)遇從事中藥批發(fā)必須申請藥品批發(fā)營業(yè)執(zhí)照出口中藥的生產(chǎn)廠家必須通過歐盟的GMP審查歐盟的進(jìn)口商必須辦理中藥進(jìn)口許可證出口中藥的質(zhì)量必須符合歐盟藥典標(biāo)準(zhǔn)（二）新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性1.技術(shù)上的失?。ㄅR床前）1）生物學(xué)基礎(chǔ)出現(xiàn)問題2）制造出現(xiàn)問題2.臨床試驗(yàn)失?。ㄅR床中）1）出現(xiàn)無法接受的毒性2）臨床前研究結(jié)果的局限性（動物試驗(yàn)）3）療效不佳3.競爭失?。ㄉ鲜泻螅?）出現(xiàn)更好的替代藥品2）商業(yè)定位不充分3）治療實(shí)踐發(fā)生變化5000個(gè)新化合物（臨床前研究）100個(gè)進(jìn)入人體試驗(yàn)10–20個(gè)上市2個(gè)盈利美國新藥臨床研究的成功率：Ⅰ期：數(shù)日至數(shù)周，安全性，70%Ⅱ期：數(shù)月至數(shù)年，短期安全性和有效性，33%Ⅲ期：數(shù)年，安全性、有效性、適用范圍，25-30%總成功率：<20%（三）中藥新藥研發(fā)的思路1.從豐富的中草藥資源中尋找2.從中醫(yī)方劑中尋找選方傳統(tǒng)古方（經(jīng)方）名老中醫(yī)驗(yàn)方醫(yī)院制劑方民族民間方經(jīng)典方劑歷史回顧西漢：馬王堆漢墓

–

“五十二病方；

第一部醫(yī)學(xué)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》-“君、臣、佐、使”

東漢：張仲景《傷寒論》-收方112首，成藥11種

《金匱要略方論》-收方258首，成藥50余種

唐：孫思邈《千金要方》-收成方5300首

《千金翼方》-收成方2000首

宋：《圣惠方》、《圣濟(jì)總錄》-收成方數(shù)萬首

《太平惠民和劑局方》-載成藥788種

明：《普濟(jì)方》-收成方61739首，許多為成藥

清：《醫(yī)宗金鑒》-收成方2000余首

3.從天然產(chǎn)物和化合物中尋找

我國傳統(tǒng)中草藥和各類有特色的民族藥用的天然藥物資源十分豐富，從中尋找先導(dǎo)化合物或藥物并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，是我國新藥開發(fā)工作的重要任務(wù)。

作為新藥研究和開發(fā)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，申請化合物專利保護(hù)是必需的。同時(shí)，從國際專利中吸取相關(guān)信息，對我們進(jìn)行藥物研究和開發(fā)也具有相當(dāng)大的參考價(jià)值。我們可以從資源、化學(xué)和生物活性上借鑒這些十分有用的成果，在不侵犯知識產(chǎn)權(quán)的前提下，對這些研究成果加以利用。

以下為90年代以后的國際專利，經(jīng)過整理，把有關(guān)植物、海洋生物、動物、昆蟲中活性成分的結(jié)構(gòu)、生物活性及其來源等加以歸納（1）

化合物類型分布

從掌握的資料來看，這些專利涉及到的化合物類型最多的還是生物堿、二萜和倍半萜，其次為黃酮、蒽醌類、酚類衍生物，三萜、香豆素類也占有相當(dāng)大的比例；而糖類、多羥基醇、氨基酸及有機(jī)酸衍生物也占有一定的份額，其中大環(huán)類化合物主要還是來源于海洋生物。（2）

治療領(lǐng)域

這些專利絕大部分集中于抗腫瘤、抗感染（包括抗菌、抗病毒、抗HIV等）、抗炎、抗過敏及免疫調(diào)節(jié)治療領(lǐng)域。心血管系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。òɡ夏臧V呆、Parkinsons癥、抑郁癥等）、糖尿病緊隨其后。其它涉及保肝、止痛、抗瘧、胃潰瘍和骨質(zhì)疏松等諸多治療領(lǐng)域。農(nóng)用化學(xué)品也占一定份額。（3）

相對分子量分布

在這些專利中，大多數(shù)活性成分的相對分子量小二.中藥、天然藥物注冊分類

及申報(bào)資料項(xiàng)目要求1.未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑2.未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑3.中藥材的代用品4.未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑5.未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑6.未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑7.未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑8.改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑9.改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑10.改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑11.已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥或天然藥物制劑（一）

新中藥二類:來源于植物、動物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑1.定義：是指未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（“法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的中藥材及天然藥物制成的制劑。2.相關(guān)品種舉例：人工引流熊膽、槐耳及其膠嚢等

（二）

新中藥三類:

中藥材的代用品1.定義：指用來替代中藥材某些功能的藥用物質(zhì)，包括：（1）已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材（2）未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)2.要求：如未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載，應(yīng)當(dāng)與被替代藥材進(jìn)行藥效、毒理的對比試驗(yàn)，并通過相關(guān)制劑進(jìn)行臨床等效性研究；如以收載，要做臨床等效性研究。

代用品如被批準(zhǔn)，應(yīng)嚴(yán)格限制在可替代功效內(nèi)。如為單一成分，應(yīng)提供動物藥代動力學(xué)資料。3.相關(guān)品種舉例：人工牛黃、人工麝香等2003年批準(zhǔn)的人工虎骨粉（原料藥）、金天格膠嚢（三）

新中藥六類:

由中藥、天然藥物制成復(fù)方制劑1.包括：

（1）傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑

（2）現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑

（3）天然藥物復(fù)方制劑2.申報(bào)要求（1）傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑，處方中藥材必須具有法定標(biāo)準(zhǔn)，并且該制劑的主治病證在國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)中沒有收載，可免作藥效、毒理研究，臨床試驗(yàn)只需做100對試驗(yàn)。如有毒性或十八反、十九畏的要做毒理試驗(yàn)。（2）現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑，如處方中含天然藥物、有效成分或化學(xué)藥品，應(yīng)做藥理、毒理的相互作用（增效、減毒或互補(bǔ)）相應(yīng)研究。（3）天然藥物復(fù)方制劑，應(yīng)提供多組分藥效、毒理相互影響的試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。（四）新中藥五類:從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑1.定義：指從中藥、天然藥物中提取的一類或數(shù)類成分制成的制劑。2.要求：所提取的有效部位的含量應(yīng)占總提取物的50%以上。有效部位系指提取的非單一化學(xué)成分，如總黃酮、總生物堿等。3.申報(bào)要求除按要求提供申報(bào)資料外，尚需提供以下資料：（1）申

報(bào)資料項(xiàng)目第12項(xiàng)中需提供有效部位篩選的研究資料或文獻(xiàn)資料；申報(bào)資料項(xiàng)目第13項(xiàng)中需提供有效部位主要化學(xué)成分研究資料及文獻(xiàn)資料（包括與含量測定有關(guān)的對照品的相關(guān)資料）；（2）由數(shù)類成分組成的有效部位，應(yīng)當(dāng)測定每類成分的含量，并對每類成分中的代表成分進(jìn)行含量測定且規(guī)定下限（對有毒的成分增加上限控制）。申請由同類成分組成的

有效部位制成的

制劑，如其中含有已上市銷售的從中藥

、天然藥物中提取的有效成分，且功能主治相同，則應(yīng)當(dāng)與該有效成分進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較，以證明其優(yōu)勢和特點(diǎn)。4.相關(guān)品種舉例2001年SFDA批準(zhǔn)的二類新藥（新五類）：

西紅花總甙（原料）、西紅花總甙片2003年SFDA批準(zhǔn)的五類新藥：

褐藻多糖硫酸酯（原料）、海昆腎喜膠嚢西洋參莖葉總皂苷（原料）、心悅膠嚢龍膽總苷（原料）、艽龍膠嚢皖貝母提取物（原料）、皖貝止咳膠嚢復(fù)方中藥五類（老二類）：

生脈散（心得康顆粒）：人參、麥冬、五味子有效部位：總皂苷、總多糖、總氨基酸（五）

新中藥一類:從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑1.定義：指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從中藥、天然藥物中提取得到的未經(jīng)過化學(xué)修飾的單一成分及其制劑。2.要求：其單一成分的含量應(yīng)占總提取物的90%以上。3.申報(bào)要求除按第一類要求申報(bào)資料（包括致突變、生殖毒性、致癌試驗(yàn)資料）尚需補(bǔ)充以下資料：

（1）確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)，提供其化學(xué)、物理全面研究資料（包括數(shù)據(jù)、圖譜等）及有關(guān)的文獻(xiàn)資料（2）藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（3）生物利用度或溶出度的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料4.一類藥研發(fā)舉例1.人參皂苷Rg3（參一膠囊）2.關(guān)附甲素3.人參皂苷Rd、羥基紅花黃色素A（六）

新中藥七類:

由中藥、天然藥物制成注射劑1.有關(guān)中藥注射劑立項(xiàng)應(yīng)注意的問題：中藥注射劑是20世紀(jì)30年代開始出現(xiàn)的不同于傳統(tǒng)給藥途徑的新劑型。隨著中藥植物化學(xué)和中藥制劑學(xué)技術(shù)的不斷提高以及研究的不斷深入，近十年來有了很大的發(fā)展。中藥注射給藥途徑的發(fā)展，對于提高中醫(yī)藥對某些疾病的療效，以及發(fā)展中醫(yī)藥用于危急重癥的搶救治療，有著重要的意義。

臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，不少中藥注射劑在發(fā)揮療效的同時(shí)，也存在不少不良反應(yīng)，據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)，注射劑在臨床上的不良反應(yīng)明顯多于非注射劑型。中藥成分十分復(fù)雜，產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因不清楚，且目前的技術(shù)與方法尚不能完全控制其質(zhì)量。鑒于目前的研究現(xiàn)狀，如何合理地選擇注射劑型仍是十分重要的，值得研究者思考。（1）中藥注射劑應(yīng)以臨床急、重癥為適應(yīng)癥

注射劑主要優(yōu)點(diǎn)在于直接注射于組織或進(jìn)入血液，起效較快，因此，注射劑主要用于危急重癥的治療。中藥傳統(tǒng)給藥途徑在搶救某些危急重癥時(shí)有著明顯的不足，注射劑恰恰彌補(bǔ)了這一點(diǎn)。正是因?yàn)榻o藥途徑的特殊性，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，其嚴(yán)重程度和對患者生命的危害程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他劑型，因此，從效益-風(fēng)險(xiǎn)綜合分析的角度，《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》中規(guī)定注射劑應(yīng)根據(jù)臨床急、重癥等用藥需要為原則。如果用于普通適應(yīng)癥的預(yù)防或治療，則應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。（2）中藥注射劑應(yīng)比非注射劑有明顯的療效優(yōu)勢

一般情況下，中藥注射劑的安全性比非注射劑差，因此只有當(dāng)其有明顯的療效優(yōu)勢時(shí)才有上市的價(jià)值。在立題時(shí)應(yīng)該進(jìn)行注射給藥與非注射給藥途徑的比較研究，來判斷和說明選擇注射給藥的合理性。新開發(fā)品種建議主要進(jìn)行與口服途徑的藥效學(xué)比較，如果主要藥效學(xué)未顯示出明顯的差異，應(yīng)選擇口服劑型進(jìn)行開發(fā)；如是從已上市口服途徑改為注射液，應(yīng)與原劑型進(jìn)行主要藥效學(xué)比較，如果無明顯優(yōu)勢，則改為注射劑型就沒有必要。

（3）中藥注射劑處方成分應(yīng)基本清楚

《藥品注冊管理辦法》規(guī)定“中藥注射劑的處方成分應(yīng)當(dāng)基本清楚”。為了達(dá)到盡量減少無效成分或有害成分進(jìn)入血液的目的，中藥注射劑特別是靜脈給藥的注射劑，應(yīng)該對處方中各成分與療效的關(guān)系進(jìn)行深入的研究。由于過敏反應(yīng)仍是目前中藥注射劑面臨的重要問題，建議處方中盡量不使用含有易導(dǎo)致過敏的成分的藥物。

2.注射劑包括：水針、粉針、大輸液，及它們之間互相改變及其他劑型改成的注射劑。3.含量基本要求：（1）以有效部位為組份配制的注射劑，所測定有效部位的含量應(yīng)不少于總固體量的70%（靜脈用不少于80%）。（2）以凈藥材為組份配制的注射劑，所測定成分的總含量應(yīng)不少于總固體量的20%（靜脈用不少于25%）。4.相關(guān)品種舉例2003年SFDA批準(zhǔn)的七類新藥：

痰熱清注射液2005年藥典收載品種：止喘寧注射劑和注射用雙黃連（凍干）近期研發(fā)品種：藤黃酸注射液

三.新藥申報(bào)資料項(xiàng)目

（一）綜述資料

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)。

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。（二）藥學(xué)研究資料7、藥學(xué)研究資料綜述。8、藥材來源及鑒定依據(jù)。9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10、藥材性狀、組織特征、理化鑒別等研究資料（方法、數(shù)據(jù)、圖片和結(jié)論）及文獻(xiàn)資料。11、提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等。12、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。13、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。14、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有關(guān)資料。

16、樣品及檢驗(yàn)報(bào)告書。

17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（三）藥理毒理研究資料19、藥理毒理研究資料綜述。

20、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

22、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。

25、致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

26、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

27、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

28、動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（四）臨床研究資料29、臨床研究資料綜述。

30、臨床研究計(jì)劃與研究方案。

31、臨床研究者手冊。

32、知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。

33、臨床研究報(bào)告。四.中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明

新藥研制中制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的：保證臨床研究試驗(yàn)藥品的質(zhì)量穩(wěn)定以至及上市藥品的質(zhì)量，從而保證藥品的安全和有效。

在新藥