愛愛醫(yī)資源-糖尿病的胰島素治療20111229

糖尿病的胰島素治療鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科孫良閣1

“糖尿病是一種非常可怕的痛苦，患者融化的肌肉和肢體流入尿中。病人從不停止小便，尿流不止，就如同開了閘門的渡槽。病人的生命是短暫的、不愉快的、十分痛苦的”.“患者不停地飲水，并且引起更多的排尿。人們無(wú)法控制這些病人的飲水和小便。如果讓這些病人禁水片刻，他們就會(huì)變得非常灼熱，身體會(huì)變得干枯，內(nèi)臟好像會(huì)被燒焦；病人會(huì)反復(fù)出現(xiàn)惡心、煩渴，過(guò)不了多久，就會(huì)死亡”.公元二世紀(jì)對(duì)一種可怕疾病的描述2歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲LeonardThompson3主要內(nèi)容胰島素概論胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素治療的適應(yīng)證胰島素治療的方法胰島素治療注意點(diǎn)4胰島素概論5胰島細(xì)胞的種類細(xì)胞種類(主要類型)約占胰島細(xì)胞總數(shù)的%分泌物A細(xì)胞()20%胰高血糖素B細(xì)胞()75%胰島素、C肽及胰島素原D細(xì)胞()3-5%生長(zhǎng)抑素及小量胃泌素F細(xì)胞(PP)<2%胰多肽6胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS7胰島素結(jié)構(gòu)胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點(diǎn)為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同8胰島素的生物合成胰島素結(jié)構(gòu)基因mRNA前

胰島素原翻譯核糖體胰島素原(86個(gè)氨基酸)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊鋅-胰島素原六聚體鋅-胰島素六聚體C肽(31個(gè)氨基酸)酶高爾基體儲(chǔ)存在同一個(gè)分泌顆粒中，總儲(chǔ)存量為300U酶9胰島素的分泌通過(guò)細(xì)胞胞泌作用，釋放入血液基礎(chǔ)分泌量：24U，進(jìn)餐刺激：24UCa++增加微管微絲活動(dòng)，加速細(xì)胞顆粒的移動(dòng)

細(xì)胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導(dǎo)10生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流11胰島素的分泌時(shí)相第一時(shí)相：快速分泌相

細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右時(shí)間(分鐘)血漿胰島素

U/L0204060801000306090第一時(shí)相第二時(shí)相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌12影響胰島素釋放的因素I營(yíng)養(yǎng)物葡萄糖：有效刺激閾濃度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反應(yīng)濃度范圍：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增強(qiáng)葡萄糖對(duì)胰島素分泌的刺激作用。神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增大，

血糖升高；副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))興奮時(shí)，如餐后血糖

升高刺激迷走神經(jīng)可引起胰島素分泌增大，血糖下降；中樞神經(jīng)神經(jīng)肽13內(nèi)分泌激素胰島激素：胰升血糖素、生長(zhǎng)抑素；胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等藥物：如離子通道活性劑鉀離子通道激動(dòng)劑：如多種降壓藥、長(zhǎng)壓定、利尿劑鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥；鈣離子通道激動(dòng)劑鈣離子通道阻滯劑：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影響胰島素釋放的因素II14其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少運(yùn)動(dòng)：使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，胰島素分泌減少；年齡：衰老使胰島B細(xì)胞葡萄糖的反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍。影響胰島素釋放的因素III15胰島素的代謝與分解結(jié)合

胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時(shí)間延長(zhǎng)半衰期 4-5分鐘清除

主要在肝臟和腎臟清除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解 肝臟、腎臟和周圍組織對(duì)胰島素的代謝清除率比約為6:3:216胰島素的生物活性

胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素

促進(jìn)：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進(jìn)入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生17藥用胰島素種類

動(dòng)物胰島素 豬胰島素 牛胰島素

人胰島素 半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物18胰島素按作用時(shí)間分類超短效速效胰島素類似物：門冬氨酸胰島素(諾和銳,Aspart),賴脯氨酸胰島素(優(yōu)泌樂(lè)Lispro)起效:5-15’,達(dá)峰40-50’短效胰島素可溶性胰島素:RI30’,2h,8h中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH,2h,6-10h(8h),24h長(zhǎng)效胰島素

4h,8-24h,28h鋅懸濁液:PZI長(zhǎng)效胰島素類似物:Detemir，Glargin(甘精胰島素,來(lái)得時(shí))目前常用人胰島素:諾和靈(novolin)R，N，30R,50R(丹麥NovoNordisk),

優(yōu)泌林(humulin)R(常規(guī)),N(中效),30/70(混合)(美國(guó)Lilly).胰島素類似物:諾和銳,優(yōu)泌樂(lè),

來(lái)得時(shí)19胰島素分泌與血糖的關(guān)系20胰島素分泌與血糖的關(guān)系

早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時(shí)間21胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(shí)(血糖＜30mg/dl,1.67mmol/L):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素的5倍22胰島素治療的適應(yīng)證23胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

出現(xiàn)胰島素抵抗

正常糖代謝

24

細(xì)胞功能衰竭

細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDSUKPDS:2型糖尿病

單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：?jiǎn)我凰幬镏委熜Р?，逐年減退。早期聯(lián)合治療對(duì)強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要262型糖尿病合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時(shí)平均胰島素水平(mU/l)27胰島素使用適應(yīng)證（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無(wú)效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等28胰島素治療的適應(yīng)證（2）對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對(duì)難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療29胰島素治療的方法補(bǔ)充治療替代治療強(qiáng)化治療30胰島素補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療的適應(yīng)證補(bǔ)充治療的方法31在2型糖尿病治療中使用

睡前長(zhǎng)效或中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來(lái)時(shí)（7am），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷32胰島素補(bǔ)充治療的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素初始劑量為0.2IU/kg監(jiān)測(cè)血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個(gè)體化)

33睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間24小時(shí)血糖情況血糖的曲線下面積降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰島素治療前睡前胰島素治療時(shí)間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm34胰島素補(bǔ)充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿意后,白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前長(zhǎng)效NPH聯(lián)合口服降糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑35糖尿病的胰島素替代治療

36胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑37胰島素替代治療的注意點(diǎn)（1）替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：NPH:起效時(shí)間3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間6－8小時(shí)，持續(xù)時(shí)間14－16小時(shí)。NPH睡前劑量設(shè)定要個(gè)體化，逐漸調(diào)至滿意劑量?；A(chǔ)量設(shè)置過(guò)?。翰颓把窍陆挡粷M意基礎(chǔ)量設(shè)置過(guò)大：可能造成夜間低血糖38胰島素替代治療的注意點(diǎn)（2）替代治療要求：基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過(guò)大替代治療的胰島素日劑量：應(yīng)在生理劑量范圍。－過(guò)低，不利于血糖控制－過(guò)高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加

39替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中長(zhǎng)效胰島素優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單注意點(diǎn)：1）早餐后2h血糖滿意時(shí)－11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖 苷酶抑制劑或二甲雙胍，

3）晚餐前NP