cadd計算機輔助設計5.6

10/9/2023藥物設計的基本概念與理論基礎受體和藥物的離子基團受體：構成蛋白質(zhì)和多肽的酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸在形成肽鍵后仍有游離羧基，在生理pH條件下部分離解成負離子；堿性氨基酸殘基如賴氨酸或精氨酸的游離氨基質(zhì)子化成正離子。核酸的磷酸基具有負電荷。藥物：弱酸或弱堿藥物在生理pH條件下可以解離成離子。偶極鍵由于O、N、S和X原子的電負性和C不同，因而在元素之間的結合構成極化鍵，C電子密度降低，有部分正電荷，雜原子為負電荷，碳雜原子之間形成偶極距。例如酰胺、酯、酮、醚類均為偶極化合物。乙酰膽堿和受體的作用離子鍵受體分子可與含有相反電荷的藥物分子生成離子－離子相互作用離子鍵相對于其它弱作用力如氫鍵、疏水鍵和電荷轉移等作用也是很重要，它可以使藥物－受體的結合比較牢固和持久氫鍵氫原子和電負性較強的原子(如O或N)成鍵后，可與其它具有孤對電子的雜原子(如O或N)形成氫鍵。氫鍵作用蛋白質(zhì)和核酸結構中含有N－H和O－H鍵，許多藥物分子中有負電性原子，可以生成氫鍵。由于氫鍵的形成有它嚴格的空間方向的要求，它在藥物與受體相互識別上過程中起特別重要的作用。疏水鍵（疏水作用）C－H鍵的極性小，不能形成氫鍵。烷烴不溶于水，不能被水溶劑化。因此烷基和水分子接觸時，藥物的非極性基團與極性的體液形成界面，受體的非極性基團也與極性的體液形成界面。體系的能量與界面的大小成正比，體液包圍的界面越大，則能量越高。當兩個基團相互靠攏，將界面的極性液體排開，即發(fā)生締合，此時界面減少，能量釋放，這種締合作用即為疏水作用。藥物－受體非極性鏈的疏水作用范德華力范德華力是由于分子中原子的振動，兩個未成鍵的原子相互靠近而引起的極化作用，產(chǎn)生瞬間偶極相互吸引力。極性或非極性分子都有范德華力。只有原子間距離為4～６?時，才出現(xiàn)范德華力，但原子間距離不能進一步縮短，是由于空間外廓的限制的靜電斥力所決定。范德華半徑與共價鍵長相比要長得多。范德華力作用范德華引力是瞬間作用力，時間大約是10－８秒，作用力與原子間距離的7次方成反比。在藥物和受體相互作用中只有非常接近，而且有眾多原子或基團時，方能出現(xiàn)作用。換句話說，范德華力是非特異性的引力，分子越復雜，原子或基團間接觸點越多，引力總和越大。藥物與受體結合鍵類型舉例藥物－受體相互作用的類型與強度鍵的類型ΔG/kJ.mol鍵的類型ΔG/kJ.mol共價鍵-(170~420)氫鍵-(4~29)離子鍵-(21~42)疏水作用-4偶極鍵-(4~29)范德華力-(2~4)2藥物作用的分子藥理學基礎受體學說及藥物-受體相互作用的方式與本質(zhì)鎖-匙概念：藥物分子具有一定立體結構，如一把鑰匙；而病原體及宿主細胞具有不同立體結構的側鏈，像不同的鎖，而只有當二者立體結構互補，方能產(chǎn)生藥效計算機輔助藥物設計藥物-受體相互作用力的類型3藥物作用的分子藥理學基礎概念：受體：靶細胞的膜上或細胞之內(nèi)存在的，能識別和專一性地結合特定的生物活性物質(zhì)（配基）配基：能與受體產(chǎn)生特異性結合的生物活性分子，一般為小分子化合物（如體內(nèi)生物活性物質(zhì)如激酶，神經(jīng)遞質(zhì)，細胞因子等及藥物，外源性生物活性物質(zhì)）結合特征：可逆性，可飽和性，高親和性，結合特異性計算機輔助藥物設計3藥物作用的分子藥理學基礎通道性受體（channel-linkedreceptor)計算機輔助藥物設計3藥物作用的分子藥理學基礎G蛋白偶聯(lián)受體（Gproteincouplingreceptor)藥物作用的分子藥理學基礎這種受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活即具有酶活性并將信號放大，又稱催化受體(catalyticreceptor)。這一類受體轉導的信號通常與細胞的生長、繁殖、分化、生存有關。酶聯(lián)受體也是跨膜蛋白,細胞內(nèi)結構域常常具有某種酶的活性,故稱為酶聯(lián)受體催化性受體藥物作用的分子藥理學基礎概念：激動劑：藥物與內(nèi)源性物質(zhì)一樣，產(chǎn)生相似的生物作用拮抗劑：藥物與受體結合后阻礙了內(nèi)源性物質(zhì)與受體結合而導致該生物作用的抑制藥物產(chǎn)生藥效的條件藥物－受體的親和力（Affinity）藥物的內(nèi)在活性（Intrinsicefficacy)藥物作用的分子藥理學基礎1.藥物－受體的親和力（Affinity）Ctark和addum認為藥物作用強度與被藥物占領的受體數(shù)量成正比，藥物-受體的相互作用服從質(zhì)量作用定律。k1是復合物締合速度常數(shù)，k2是復合物解離速度常數(shù)，k3是內(nèi)在活性常數(shù)，K為平衡常數(shù)表示藥物－受體的親和力。藥物－受體的親和力KK是平衡常數(shù)，可以把K和自由能聯(lián)系起來K>1，ΔG<0，說明藥物與受體鍵合，形成復合物。藥物與受體親和力K可以用實驗方法測定。因此，可以用藥物與受體相互作用的鍵的類型表示K。2.藥物的內(nèi)在活性（Intrinsicefficacy)藥物類型親和力復合物內(nèi)在活性激動劑k1＞k2+k3較大無活性k1＜k2-－拮抗劑k1＞k2+k3=0部分激動劑k1＞k2+k3較小二、藥物的化學結構問題（一）藥效團（Parmacophore）（二）立體因素(Stereochemistry）（一）藥效團（Parmacophore）藥效團指在藥物－受體相互作用生成復合物過程中，能為受體識別并與之結合的藥物分子的三維的結構要素的組合。藥效團的分類１．具有相同的藥理作用的類似物，它們具有某種基本結構。２．一組化學結構完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機理健結合產(chǎn)生同樣的藥理作用。藥效團學說受體所選擇的不是配體分子的化學結構本身，而是與受體相互作用的配體中藥效團的理化性質(zhì)，即配體分子中藥效團的靜電、疏水和大小等性質(zhì)，以及藥效團在三維空間的位置和方向。藥效團學說給藥物設計提供了很大的想象空間。（二）立體因素對藥理活性的影響

TheeffectonpharmalogicactivityofStereochemistry立體因素對藥理活性的影響包括藥動相和藥效相兩個方面。立體因素對藥效相的影響分為：1.光學異構(OpticalIsomerism)對藥理活性的影響2.幾何異構(GeometricIsomerism)對藥理活性的影響3.構象異構(ConformationalIsomerism)對藥理活性的影響1.光學異構對藥理活性的影響

Theeffectonpharmalogicactivityofopticalisomerism）由于分子中存在手性中心，使兩個異構體無法重疊，具有實物和鏡象的關系，稱為光學異構體或光學對映體。光學異構體對藥理活性的影響可分4種類型。(1)光學異構體具有等同的活性強度(2)光學異構體具有不同強度活性左旋體右旋體(3)光學異構體無藥理活性活性(4)光學異構體具有相反活性(５)光學異構體具有不同類型的活性

右氧丙吩的鎮(zhèn)痛活性是左氧丙吩的6倍，幾乎無鎮(zhèn)咳作用，而左氧丙吩有強烈的鎮(zhèn)咳作用。

2.幾何異構對藥理活性的影響

Theeffectonpharmalogicactivityofgeometricisomerism

分子中存在剛性或半剛性結構部分，如雙健或脂環(huán)，使分子內(nèi)部分共價健的自由旋轉受到限制而產(chǎn)生的順（Z）反（E）異構現(xiàn)象，稱為幾何異構。幾何異構對藥理活性的影響分為兩類（1）具有不同強度活性（2）具有不同類型的活性（１）幾何異構具有不同強度活性E（２）幾何異構具有不同類型的活性3.構象異構對藥理活性的影響

TheeffectonpharmalogicactivityofConformationalisomerism)分子內(nèi)各原子和基團的空間排列因單健旋轉而發(fā)生動態(tài)立體異構現(xiàn)象，稱為構象異構。優(yōu)勢構象：藥物和受體相互作用時，受體會發(fā)生構象變化，柔性藥物分子會呈現(xiàn)各種構象，自由能低的構象，由于穩(wěn)定，出現(xiàn)幾率高，為優(yōu)勢構象。藥效構象：能為受體識別并與受體結合的構象，稱為藥效構象。神經(jīng)遞質(zhì)組胺有不同構象神經(jīng)遞質(zhì)組胺可作用兩種受體，呈現(xiàn)兩種不同激動活性，以偏轉構象作用于H1受體，以反式構象作用于H2受體。H1受體H2受體QSAR模型20世紀60年代，出現(xiàn)3個QSAR模型：Hansch分析(Hanschanalysis)Free-Wilson模型（Free-Wilsonmodel)模式識別（Patternrecognition)一、Hansch分析（Hanschanalysis）Hansch分析認為，給藥后，藥物在體內(nèi)經(jīng)歷隨機運行到達靶部位，在那里發(fā)生藥物—受體相互作用并產(chǎn)生藥效（BE）。

C為藥量，A為到達靶的概率，kx為限速反應的速率常數(shù)。藥效與藥物的3個基本性質(zhì)（疏水性、電性效應和立體效應）可能存在定量構效關系。ACC

kx藥效(BE)隨機運行（一）Hansch分析基本操作步驟確定先導化合物，改變其化學結構的某一基團或某一部分X。設計不同性質(zhì)的X并合成這些化合物。定量測定和評價這些化合物的體內(nèi)或體外活性BE。測定、計算或查出這些化合物或X的理化參數(shù)，例如疏水參數(shù)(lgP)、電性參數(shù)(σ)和立體參數(shù)(Es)。用回歸分析建立Hansch方程。

BE=k1lgp+k2σ+k3Es+k4方程的可信性需統(tǒng)計學檢測。從獲得的初步方程，預測和設計下一批化合物。（二）結構參數(shù)疏水參數(shù)(lgP)電性參數(shù)(σ)立體參數(shù)(Es)1.疏水參數(shù)(lgP)常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)l