細胞色素p450在抗真菌藥物中的作用

細胞色素p450在抗真菌藥物中的作用

咪唑類抗真菌藥物的臨床應用已經開始，尤其是冠托唑醇的引入。研究人員發(fā)現(xiàn)，一些與其他藥物類似的藥物相互作用，尤其是具有黃色酶。這兩個藥物聯(lián)合使用可以降低抗真菌藥的有效性，提高療效?；蛘叻粗嗳?。為了對抗真菌藥與其他藥物間的相互作用及其機制有更進一步認識,減少其不良反應,現(xiàn)作一綜述。1抗真菌藥物與其他藥物之間的作用機制1.1引起人類肝酶的主要品種和影響因素已知人類細胞色素P450酶中已發(fā)現(xiàn)17～20種單體酶,其中第3族中的酶與藥物間有密切關系,特別是3A4酶。根據(jù)生物化學、免疫化學和酶的特性及其序列的相似性,已發(fā)現(xiàn)18種人類細胞色素P450,而其中細胞色素P450之3A4及2C8～2C10是成人肝中主要的酶,因此,不涉及這2種酶的抗真菌藥物就很少引起人類肝酶的改變。作用于真菌細胞膜合成途徑中的細胞色素P450中任何成分的咪唑類及三氮唑類藥物,易與同樣有作用于此成分的藥物如華法林、苯妥英鈉、地高辛、三唑侖、美樂地辛、氯氮、環(huán)孢素、利福平、異煙肼、安替比林、西沙必利、H1-受體拮抗藥、H2-受體拮抗藥,口服避孕藥等發(fā)生相互作用。而丙烯胺類抗真菌藥,作用點主要是羊毛固醇的前體——角鯊烯環(huán)氧酶,因而影響角鯊烯的轉化,使之一方面不能合成真菌細胞膜而發(fā)揮其抗真菌作用,另一方面是由于其轉化失靈而造成角鯊烯大量堆積于真菌細胞內而使之不能存活,造成真菌死亡而產生抗真菌的作用。同時由于其不影響細胞色素P450的各個成分,因而與其他有關此類酶藥物間相互作用的機會較少。1.2降酮康唑藥物利福平可降低氟康唑的藥效;苯妥英鈉、苯巴比妥鈉、H2-受體拮抗藥(抗酸和抗膽堿能藥)、利福平、異煙肼可降低酮康唑的藥效;苯巴比妥鈉、卡馬西平、利福平及異煙肼可降低伊曲康唑的藥效:利福平、苯巴比妥鈉可降低特比萘芬的藥效。1.3抗真菌藥可以提高療效西咪替丁可提高特比萘芬的藥效,氫氯噻嗪可提高氟康唑的藥效。1.4糖藥的抗菌性能華法林、苯妥英鈉、環(huán)孢素、H2-受體拮抗藥、特非那定、口服降糖藥可被酮康唑、伊曲康唑、氟康唑提高藥效;阿司咪唑、地高辛、胰島素、皮質類固醇及氯氮可被酮康唑、伊曲康唑提高藥效,而伊曲康唑還可提高三唑侖、咪噠唑、美樂地平、西沙必利及氯氮的藥效。2一些抗真菌藥物與其他藥物相互作用的情況和治療方法2.1降低抗基因組藥的肝臟分類及藥物與利福平合用,由于利福平的酶誘導作用和咪唑類抗真菌藥降低胃腸道吸收,可使兩者的抗感染血濃度作用均下降,而氟康唑的血漿濃度下降可低于酮康唑及伊曲康唑,處理方法是間隔服用兩種抗感染藥,監(jiān)測咪唑類抗真菌藥的血漿濃度及盡可能地調整劑量,如酮康唑與利福平合用時可間隔12h。與環(huán)孢素合用,有增加環(huán)孢素循環(huán)量的危險,因這些咪唑類藥可抑制環(huán)孢素的代謝,進而有增加血肌酐的危險,故應密切監(jiān)測腎功能,測環(huán)孢素的血循環(huán)量,并注意調整劑量。酮康唑:①與乙醇合用或飲烈性酒可出現(xiàn)面紅、嘔吐、發(fā)熱、心動過速等雙硫侖樣作用,故應避免同時服用含乙醇的飲料和藥物;②與西沙必利合用,有增強室性心律失常危險,特別是尖端扭轉危險,故應禁止合用;③與特非那定、阿司咪唑合用,因其可降低抗組胺藥的肝臟代謝,而有增強室性心律失常危險,特別是出現(xiàn)尖端扭轉,故應禁止合用;④與氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁等合用,因可增高胃內pH值,而降低酮康唑的吸收,故應間隔2h以上,分開服用。⑤與異煙肼合用,可降低酮康唑的血漿濃度,故本藥應至少間隔2h服用,并應監(jiān)測酮康唑的血漿濃度,并調整其劑量;⑥與三唑侖、咪達唑侖合用,由于酮康唑可抑制其肝臟代謝,而使其血濃度升高,三唑侖更為明顯,可增強其鎮(zhèn)靜作用,故如與咪達唑侖合用,應加強臨床監(jiān)護并降低其劑量,應禁止與三唑侖合用。伊曲康唑:①與地高辛合用,由于可使排泄降低而增加地高辛濃度,可出現(xiàn)惡心、嘔吐、心律紊亂等,故應加強臨床監(jiān)護,必要時應監(jiān)測心電圖及地高辛血濃度,在應用此藥期間及停用后應適當調整地高辛的劑量。②與抗癲藥卡馬西平、苯巴比妥鈉、苯妥英鈉、撲米酮等合用,可降低伊曲康唑的血藥濃度及療效,故應臨床監(jiān)護,必要時測伊曲康唑的血藥濃度并盡可能地調整其劑量。③與三唑侖、咪達唑侖合用,可因抑制其肝臟代謝,升高苯二氮類的血藥濃度而明顯增強其鎮(zhèn)靜作用,故對咪達唑侖不宜合用,對三唑侖更應禁止合用。④與西沙必利合用,可增加室性心律失常尤其是尖端扭轉的危險,應禁止合用。⑤與華法林合用,由于可降低肝臟代謝,而增加華法林口服抗凝藥的作用及出血危險,故應經常檢測凝血因子Ⅱ含量及國際標準化比例。在用伊曲康唑期間或服用后應調整其劑量。⑥與特非那定、阿司咪唑合用,由于可降低抗組胺藥的肝臟代謝而增加室性心律失常的危險,特別是尖端扭轉,應禁止合用。氟康唑:①與苯妥英鈉合用,氟康唑可使后者血藥濃度至中毒值,因其可抑制苯妥英鈉的肝臟代謝。故應密切監(jiān)測苯妥英鈉的血藥濃度并在用氟康唑期間或停用后適當調整其劑量。②與口服華法林抗凝藥合用,可抑制肝臟代謝,降低華法林的抗凝作用,增加出血危險,如需合用則應經常檢測凝血因子Ⅱ含量及國際標準化比例;在服用氟康唑期間及停用8d后,應適當調整華法林劑量。③與茶堿及氨茶堿等合用,由于氟康唑可降低其清除率,故可升高其血濃度而出現(xiàn)過量的危險,故應加強監(jiān)護并盡可能監(jiān)測其濃度,在應用氟康唑期間及停用后,應調整其劑量。④與磺脲類降糖藥合用,可使后者半衰期延長而發(fā)生低血糖,故應注意患者有出現(xiàn)低血糖的危險,加強血糖的自我監(jiān)測,并在應用氟康