新GMP檢查的思路及檢查重點

新版GMP

檢查思路及檢查重點1此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化各體系關(guān)注的重點目錄2

一、模擬檢查情況

4月11-12日中諾接受了新版GMP的模擬檢查檢查組由來自全國12個省/自治區(qū)/直轄市的食品藥品監(jiān)督管理局和藥檢所18人組成3

一、模擬檢查情況此次GMP模擬檢查，按照體系分為四個檢查小組，分別為質(zhì)量體系檢查組、實驗室控制體系、生產(chǎn)體系檢查組、物料體系檢查組，其中生產(chǎn)體系檢查組又分為公用工程和生產(chǎn)線兩個子檢查組。4

一、模擬檢查情況

質(zhì)量體系：負責(zé)質(zhì)量管理、機構(gòu)與人員、確認與驗證、文件管理、質(zhì)量保證（第十章中除質(zhì)量控制之外的其他內(nèi)容）、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回、自檢。質(zhì)量控制體系：負責(zé)第十章中的質(zhì)量控制。生產(chǎn)體系：公用工程子檢查組負責(zé)水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)及包裝貼簽系統(tǒng)；生產(chǎn)線子檢查組負責(zé)生產(chǎn)線檢查；物料體系：原輔料進廠接收和檢驗、儲存保管、成品的倉庫管理等。5此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化各體系關(guān)注的重點目錄6

二、申請資料的變化新版GMP的認證申請資料與98版的內(nèi)容完全不同，而與PIC/S發(fā)布的PE008-4SMF（工廠主文件）文件很相似，甚至包括編號都相同。反映了工廠實施GMP的全部情況。區(qū)別如下：7

二、申請資料的變化8

二、申請資料的變化9

二、申請資料的變化10二、申請資料的變化11

二、申請資料的變化12

二、申請資料的變化13

二、申請資料的變化14

二、申請資料的變化15

二、申請資料的變化16此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化--理念的變化--程序的變化--范圍的變化--標(biāo)準(zhǔn)的變化各體系關(guān)注的重點目錄17

三、現(xiàn)場檢查方式的變化--理念變化98版GMP采用的是符合性檢查法，對照《藥品GMP認證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》檢查是否做了。而2010年版GMP的檢查方法不僅要檢查是否做了，還全部引入了風(fēng)險管理的理念（每個操作采用什么方法，采用此種方法想達到什么目的，可能會造成什么隱患，對采用方法的評價，得出方法是否可行結(jié)論）。18

三、現(xiàn)場檢查方式的變化--理念變化基于防范風(fēng)險的檢查理念基于驗證維護的運行控制19

三、現(xiàn)場檢查方式的變化—程序變化1998年版GMP認證現(xiàn)場檢查采用：先統(tǒng)一檢查硬件，然后檢查軟件，最后按照《GMP現(xiàn)場檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》給出推薦的檢查結(jié)論。2010年版GMP認證現(xiàn)場檢查采用：先快速檢查硬件，然后到會議室看文件，在此基礎(chǔ)上基于風(fēng)險分析制定詳細的體系檢查方案，再按照此方案認真檢查硬件和軟件。20三、現(xiàn)場檢查方式的變化—程序變化目前無檢查評定標(biāo)準(zhǔn)，主要采用風(fēng)險評估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴重程度以及所評估產(chǎn)品的類別對檢查結(jié)果進行判定。檢查結(jié)果分為“符合”和“不符合”

。檢查缺陷的風(fēng)險評定應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品類別、缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)的次數(shù)。缺陷分為嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷。21

三、現(xiàn)場檢查方式的變化—范圍變化2010年版GMP標(biāo)準(zhǔn)除生產(chǎn)質(zhì)量之外還關(guān)注EHS，尤其對高活性、高毒性、高致敏性產(chǎn)品。98版GMP無此要求。22

三、現(xiàn)場檢查方式的變化—標(biāo)準(zhǔn)變化2010年版GMP檢查標(biāo)準(zhǔn)較98版GMP有較大幅度的提升。如：1、倉庫按照控制區(qū)管理，人員出入須更衣且人、物流出入分開。物料通道需設(shè)置緩沖。2、倉庫設(shè)置連續(xù)的溫度記錄并有報警裝置。3、對于平面庫不接受使用可移動的貨位卡。要求在庫物料逐件貼上待驗、合格或不合格的標(biāo)識。4、高致敏的化驗室必須設(shè)置淋浴室。23

三、現(xiàn)場檢查方式的變化—標(biāo)準(zhǔn)變化5、進入無菌區(qū)的物料，不接受外表面的擦拭消毒方法，可VHP（汽化過氧化氫）、局部環(huán)氧乙烷或臭氧消毒方法。6、用煙霧方法驗證潔凈室氣流流向。7、基于風(fēng)險、通過檢測數(shù)據(jù)和煙霧實驗確定潔凈室的沉降菌和塵埃粒子監(jiān)測位置。8、扎蓋后的產(chǎn)品，在生產(chǎn)過程中要檢查氣密性，同時定期做微生物浸潤挑戰(zhàn)性實驗。24

三、現(xiàn)場檢查方式的變化—標(biāo)準(zhǔn)變化9、空調(diào)系統(tǒng)送風(fēng)報警裝置主要是指不同潔凈級別房間壓差的報警設(shè)置。10、觀察A級區(qū)人員的每一步操作和設(shè)備的每一個配件的設(shè)置位置，評估對A級區(qū)的風(fēng)險。該區(qū)域的擦拭工具的抹布要求滅菌后一次性使用。11、滅菌后膠塞轉(zhuǎn)運應(yīng)采用密閉系統(tǒng)或裝置。12、分裝用的設(shè)備要求所有接觸藥粉的設(shè)備附件必須能拆卸與滅菌。25

三、現(xiàn)場檢查方式的變化—標(biāo)準(zhǔn)變化13、不再接受一條生產(chǎn)線多臺分裝機布局。14、懸浮粒子監(jiān)測應(yīng)在線監(jiān)控，歷史數(shù)據(jù)可查，具備報警裝置。15、對于高致敏性產(chǎn)品的生產(chǎn)廠房應(yīng)有防止外泄的防護措施和報警系統(tǒng)。產(chǎn)品離開潔凈室應(yīng)設(shè)置外壁淋洗裝置，避免帶出微量青霉素。16、要求高致敏性空調(diào)系統(tǒng)初、中效一次性使用；空調(diào)系統(tǒng)采用自控報警系統(tǒng)；排至室外的空氣除安裝高效過濾器外，還應(yīng)配備堿液破壞措施。26此次模擬檢查情況申請資料的變化現(xiàn)場檢查方式的變化各體系關(guān)注的重點

--質(zhì)量管理體系--實驗室控制體系--公用工程--生產(chǎn)線--物料體系目錄27

四、各體系關(guān)注的重點—質(zhì)量管理體系

質(zhì)量管理的核心為風(fēng)險評估及控制管理風(fēng)險在變更、偏差、質(zhì)量決策、驗證等的運用開發(fā)并實施有效的覆蓋諸如研究與開發(fā)、物料來源、制造、包裝、測試和分銷活動風(fēng)險管理計劃 培訓(xùn)計劃應(yīng)由質(zhì)量受權(quán)人審批應(yīng)進行員工青霉素是否過敏的判定GMP自檢記錄應(yīng)體現(xiàn)對GMP各個章節(jié)都進行了檢查28

四、各體系關(guān)注的重點—質(zhì)量管理體系

模擬灌裝驗證應(yīng)該模擬最大批量的生產(chǎn)時間、生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)的各種操作且各種工藝條件均在最差狀況下進行，并增加倒置培養(yǎng)時間。潔凈室應(yīng)進行氣流流向測試，應(yīng)有錄像并作為驗證資料一部分保存。采用甲醛熏蒸方法進行空間消毒時應(yīng)有殘留水平的驗證。29

四、各體系關(guān)注的重點—質(zhì)量管理體系

重要的變更都必須做驗證并進行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。重大偏差應(yīng)明確說明對產(chǎn)品質(zhì)量的影響A級區(qū)動態(tài)監(jiān)測（取樣點的位置、取樣頭的形式），不接受非動力學(xué)取樣頭的在線控制裝置。產(chǎn)品發(fā)運記錄應(yīng)體現(xiàn)運輸過程的條件，如溫濕度、運輸方式和防護措施等。30

四、各體系關(guān)注的重點—實驗室控制體系

應(yīng)制定接觸青霉素類的檢驗人員的個人防護文件；高致敏的化驗室必須設(shè)置淋浴室。試劑保管過程中如何避免交叉污染，尤其是存放在冰箱中的試劑，濕度去除應(yīng)有驗證和文件規(guī)定。

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四、各體系關(guān)注的重點—實驗室控制體系

集團內(nèi)部的原料藥在評估后可以減少檢驗頻次。原料藥API應(yīng)件件作鑒別。微生物檢測房間應(yīng)有壓差報警系統(tǒng)微生物培養(yǎng)房間、穩(wěn)定性試驗培養(yǎng)箱等的溫控應(yīng)為在線監(jiān)控并有報警裝置。不接受在水平層流下進行無菌檢驗操作。32

四、各體系關(guān)注的重點—實驗室控制體系

天平室--主要檢查內(nèi)容設(shè)計：天平室最好設(shè)置在一樓，更防震，對精確度高的天平室要有緩沖。使用：必須專用，并制訂SOP，規(guī)定每次最多進入的人數(shù)及天平不用時的狀態(tài)。校驗：天平的校驗與文件的一致性，砝碼的放置位置；校驗人員的資質(zhì)及確認。33

四、各體系關(guān)注的重點—實驗室控制體系

儀器室--主要檢查內(nèi)容相互影響的儀器不僅僅分室放置，還要評估、確認未受干擾。建議校驗記錄和日志統(tǒng)一設(shè)計。濕度要求應(yīng)規(guī)定。水分儀滴定儀標(biāo)定周期應(yīng)根據(jù)驗證數(shù)據(jù)確定；分子篩更換時間基于卡強的變化確定。旋光儀：對溫度有嚴格要求，帶自動恒溫。

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四、各體系關(guān)注的重點—實驗室控制體系

主要檢查內(nèi)容

水分測定：水分儀滴定儀標(biāo)定周期應(yīng)根據(jù)驗證數(shù)據(jù)確定；分子篩更換時間基于卡強的變化確定。旋光儀：對溫度有嚴格要求，帶自動恒溫。儀器的校驗：內(nèi)部校驗與外部校驗時間點交叉進行，校驗周期通過驗證確定。35四、各體系關(guān)注的重點—設(shè)備設(shè)施分裝機距離無菌要求差距較大，要求所有接觸藥粉的設(shè)備附件必須能拆卸、與滅菌。一條生產(chǎn)線多臺分裝機因下層的傳送帶不能保證真正的A級區(qū)域，不接受此種生產(chǎn)線設(shè)置。懸浮粒子監(jiān)測應(yīng)在線監(jiān)控，歷史數(shù)據(jù)可查，具備報警裝置。對于高致敏性產(chǎn)品廠房在防止泄漏方面要采取防護措施和報警系統(tǒng)。產(chǎn)品離開潔凈室應(yīng)設(shè)置外壁淋洗裝置，避免帶出微量青霉素。36要求高致敏性空調(diào)系統(tǒng)初、中效一次性使用；過濾器拆裝時的防護措施（包括人員及環(huán)境）?？照{(diào)系統(tǒng)采用自控報警系統(tǒng)；自控系統(tǒng)應(yīng)授權(quán)操作與管理。排風(fēng)過濾除安裝高效過濾器外，還應(yīng)配備堿液破壞措施?？照{(diào)系統(tǒng)送風(fēng)報警裝置主要是指不同潔凈級別房間壓差的報警設(shè)置，驗證時必須模擬最差條件的驗證