核苷酸代謝 完整版

核苷酸代謝MetabolismofNucleotidesPOOOHOHOCH2OHOHNNNH2O/(H)核苷酸的基本結(jié)構(gòu)堿基

R-5`-P堿基嘌呤(purine)腺嘌呤(adenine,A)鳥嘌呤(guanine,G)嘧啶(pyrimidine)胸腺嘧啶（thymine,T）尿嘧啶（uracil,U）胞嘧啶（cytosine,C）核苷酸1個磷酸:NMP2個磷酸:NDP3個磷酸:NTP脫氧核苷酸:dNMP

dNDPdNTP一、生物功能合成核酸（主要）能量形式(ATP)酶和信號通路調(diào)節(jié)(ATP/ADP、

cAMP、cGMP)活化中間物載體(UDPG、CDP-膽堿、SAM)組成輔酶(CoA/FAD/NAD+/NADP+)：腺苷二、消化與吸收食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶降解排出為主進入磷酸戊糖途徑或重新合成核酸體內(nèi)核苷酸主要由細胞自身合成核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)R-5-P（5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合成酶AMPGMPUMPTMPCTP嘌呤/嘧啶堿嘌呤/嘧啶核苷酸三、磷酸核糖焦磷酸（PRPP)是從頭和補救合成途徑的交叉點第一節(jié)

核苷酸合成一、嘌呤核苷酸的合成（一）從頭合成（1）原料：天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、5-磷酸核糖、CO2、一碳單位---“天甘谷五二一”。天冬氨酸甲酰基（一碳單位）CO2甘氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬┕劝孵０饭劝孵０罚?）部位：肝臟為主，其次是小腸粘膜及胸腺IMP的合成R-5-PPRA酰胺轉(zhuǎn)移酶GlnCAIRCO2IMPH2OPRPPPRPP激酶ATPGARGlyATPSAICARAspATPFGAMGlnATPAICARfumarateFGARN5，N10-CH-FH4FAICARCHO-FH4AIRH2OATP

IMP的合成過程之一①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶

IMP的合成過程之二IMP的合成調(diào)控點及藥靶R-5-PPRPPAMP,GMP對氨基苯甲酸類似物（磺胺藥）：抑制葉酸合成，抑制細菌增殖人不合成，而從食物獲得葉酸，所以不受影響。葉酸類似物（氨甲喋呤）：抑制二氫葉酸還原胎兒、骨髓、皮膚、胃腸道、免疫系統(tǒng)、毛囊受害。①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成麥可酚酸：消除T、B細胞中核酸成分，防治急性移植排斥(4)特點：在磷酸核糖分子上逐步合成，不是先合成堿基再加核糖。消耗能量較多R-5-PATPPRPP激酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP

交叉調(diào)節(jié)意義：維持ATP與GTP濃度平衡（5）調(diào)節(jié)：反饋抑制，交叉調(diào)節(jié)，底物激活。滿足需要，又不浪費。（二）補救合成途徑（salvagepathway)

腦、骨髓為主特異性酶:

腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT)

次黃嘌呤/鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)

腺苷激酶腺嘌呤＋PRPPAMP＋PPiAPRT次黃嘌呤＋PRPPIMP＋PPiHGPRT鳥嘌呤＋PRPPGMP＋PPiHGPRT腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶ATPADP反應(yīng)：生理意義（1）節(jié)省能量與氨基酸（2）某些器官(腦、骨髓)，只能進行補救合成二、嘧啶核苷酸的合成(一）從頭合成（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、PRPP、

CO2（天谷五二）天冬氨酸谷氨酰胺CO2UMP的合成過程CTP的合成ATPADPUDPATPADPUTP谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+PidTMP的生成dTMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP水解脫氨基CPS-IICO2＋谷氨酰胺氨基甲酰磷酸二氫乳清酸H2O乳清酸乳清酸核苷酸NADH++H+NAD+PRPPPPiUMPCO2dCMPdUMPdUDP還原UDPUTPCTPGln氨甲酰天冬氨酸Asp天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶dTMP甲基化

（3）調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶：氨基甲酰磷酸合成酶II（CPS-II）,天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶,PRPP激酶,CTP合成酶，調(diào)節(jié)機制：產(chǎn)物反饋抑制、底物激活從頭合成的調(diào)節(jié)－－-谷氨酰胺+CO2+ATP氨基甲酰磷酸UMP氨甲酰天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖PRPP+++－－CPS-ICPS-II部位肝線粒體胞漿底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2產(chǎn)物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸作用參與尿素合成參與嘧啶合成CPS-I與CPS-II的比較（二）補救合成嘧啶＋PRPP嘧啶核苷酸＋PPi尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMPCMP尿苷激酶ATPADP胸苷激酶——惡性腫瘤的指征脫氧胸苷dTMP胸苷激酶ATPADP由二磷酸核苷（NDP）直接還原，NADPH供氫（三）脫氧（核糖）核苷酸的生成羥基脲：抑制此酶，治療黑色素瘤、鐮刀型貧血癥第二節(jié)核苷酸的分解代謝核苷酸核苷1-磷酸核糖堿基核苷酸酶核苷磷酸化酶補救合成或進一步分解磷酸戊糖途徑R-5-PAMPIMPGMPH2ONH3AMP脫氨酶AMPdeaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP還原酶GMPreductaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷adenosine次黃嘌呤核苷inosine鳥嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脫氨酶adenosinedeaminasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylase次黃嘌呤鳥嘌呤體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸及腎中進行。一、嘌呤核苷酸的分解次黃嘌呤鳥嘌呤H20+NAD+NADH+H+黃嘌呤脫氫酶xanthinedehydrogenase黃嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O鳥嘌呤脫氨酶guanosinedeaminaseH2ONH3黃嘌呤xanthine黃嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O尿酸uricacid分解代謝特點1、嘌呤環(huán)未打開2、關(guān)鍵酶：黃嘌呤氧化酶3、嘌呤堿終產(chǎn)物:尿酸表現(xiàn)：診斷：多有高尿酸血癥，酶學分析次黃嘌呤＋PRPPIMP＋PPiHGPRT鳥嘌呤＋PRPPGMP＋PPiHGPRT腦、脊髓二、嘌呤代謝疾病1.HGPRT缺陷：Lesch-Nyhan綜合征次黃嘌呤、鳥嘌呤回收利用減少，產(chǎn)生過量尿酸。PRPP增加，IMP、GMP減少，則從頭合成增加。高尿酸血癥，腎結(jié)石，軟骨、關(guān)節(jié)尿酸結(jié)晶，痛風性關(guān)節(jié)炎。運動障礙、認知缺陷、行為異常（自殘）2.重癥聯(lián)合免疫缺陷（severecombinedimmunodeficiency,SCID）缺乏腺嘌呤核苷脫氨酶(ADA)造成dAMP和dATP蓄積?。。DAADAdATP增加,抑制其它dNTP合成。T、B細胞免疫缺陷1990年9月，世界首例基因治療---ADA—SCID獲得成功。AshantiDeSilva幾個月進行一次治療，并注射長效ADA蛋白1992201319903.痛風癥（Gout）痛風部分原因1.尿酸排出減少：1）原發(fā)性：2）繼發(fā)性：乳酸性酸中毒、噻嗪類利尿劑或暴露于鉛。酶1突變—活性增加--嘌呤合成多---尿酸多酶3不完全缺乏—PRPP增加—嘌呤合成多---尿酸多2.尿酸產(chǎn)生增多牛皮癬，慢性溶血性貧血，惡性貧血，惡性腫瘤，及其他細胞更新增加。腫瘤放療或化療。磷酸戊糖途徑活性增加,合成嘌呤核苷酸。腎病嘌呤代謝酶缺陷高嘌呤飲食體內(nèi)核酸大量分解尿酸升高痛風尿酸鹽晶體沉積血[尿酸]>0.64mmol/L飲食控制+藥物治療急性期：消炎止痛（秋水仙堿,甾體類(強的松），非甾體（吲哚美辛）間歇期：

1.尿液酸化，增加尿酸溶解度(丙磺舒,硫氧唑酮)

2.抑制尿酸合成：別嘌呤醇（allopuriol），非布索坦治療鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇大量果糖攝入升高尿酸被果糖激酶催化，生成1-磷酸果糖。1-磷酸果糖激活葡萄糖激酶，增加6-磷酸葡萄糖，部分生成5-磷酸核糖，再合成嘌呤核苷酸，代謝生成尿酸。果糖激酶無負反饋抑制，果糖迅速磷酸化，產(chǎn)生AMP，AMP形成次黃嘌呤核苷酸（IMP），最后分解為尿酸。果糖餐后肝1-磷酸果糖濃度可達10μmol/g。結(jié)合胞內(nèi)大部分磷酸鹽，損傷氧化磷酸化。肝糖原豐富時，果糖和葡萄糖多轉(zhuǎn)化為乳酸和甘油三酯。進食果糖比同量葡萄糖升高甘油三酯更快，是脂肪肝的危險因素。大量果糖有害痛風患者生活指南—中國2016(1)限酒。(2)減少高嘌呤食物的攝入。(3)防止劇烈運動或突然受涼。(4)減少富含果糖飲料的攝入。(5)大量飲水(每日2000ml以上)。(6)控制體重。(7)增加新鮮蔬菜的攝入。(8)規(guī)律飲食和作息。(9)規(guī)律運動。(10)禁煙。痛風患者生活指南—臺灣指南維持標準體重及腰圍：適量增加身體活動：適當補充水分：谷類：所有五谷根莖類皆可食用。蔬果類：除曬干香菇和紫菜不宜大量食用外，如豆芽、豆苗皆可食用，水果則無禁忌。蛋白質(zhì)：內(nèi)臟、海鮮類(海參、海蜇皮除外)，宜減少攝取。多食用豆制品及乳制品。油脂方面：急性痛風發(fā)作期避免大量食用。酒精及含果糖飲料：避免酒精及含果糖?？Х燃安鑴t無限制。增加風險

降低風險或不影響風險肉類

海鮮

啤酒及烈酒

含果糖之食物及飲料維生素

C，櫻桃，一般水果

咖啡

牛奶、酸奶、低脂奶制品、脫脂奶粉

胡蘿卜、蘑菇、豌豆、豆類、扁豆、菠菜、花椰菜

燕麥片

素肉

豆制品

茶、無糖汽水－無風險

紅酒食物對于高尿酸血癥的影響酒精：脫水、生成乳酸：干擾腎臟排尿酸。二、嘧啶核苷酸的分解嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷

PPi補救合成或進一步分解胞嘧啶、尿嘧啶的分解代謝

-脲基丙酸胸腺嘧啶的分解代謝

-脲基異丁酸酶

-ureidopropionase胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸β-氨基異丁酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生嘧啶分解代謝特點1、嘧啶環(huán)被打破2、終產(chǎn)物:NH3、CO2、β-氨基酸胞嘧啶尿嘧啶NH3、CO2、β-丙氨酸胸腺嘧啶NH3、CO2、β-氨基異丁酸第三節(jié)

抗核苷酸代謝物—化療藥物一、機制與核苷酸從頭合成的底物或輔酶類似，抑制核苷酸合成或相互轉(zhuǎn)化。意義:抗腫瘤二、毒副作用對胎兒及快速復制組織（骨髓、皮膚、胃腸道、免疫系統(tǒng)或毛囊）副作用明顯，造成貧血、鱗狀皮膚、胃腸道紊亂、免疫缺陷和脫發(fā)。6-巰基腺嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤嘌呤類似物次黃嘌呤氮雜乙酰絲氨酸N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮-5-氧正亮氨酸NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸類似物NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHORHRCH3葉酸類似物氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexate,

MTX氨甲蝶呤葉酸二氫葉酸還原酶的不可逆抑制劑（親和力高于二氫葉酸1000倍）磺胺藥和氨甲喋呤對四氫葉酸合成的抑制嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)核苷類似物甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)1.嘌呤類似物6-巰基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）目錄6-MP6-MP6-MP6-MP6-