流行病課件：病因與因果推斷完整版

病因與因果推斷1一.病因的概念

病因?qū)W說的歷史發(fā)展(因果觀的發(fā)展)鬼神迷信之說：人的生老病死由上帝安排，把疾病的發(fā)生歸于鬼神。陰陽五行學(xué)說：公元前5世紀(jì)，我國祖先創(chuàng)立了這個(gè)學(xué)說。2“五行”，就是自然界中“木、火、土、金、水”這五類物質(zhì)的運(yùn)動?！拔逍袑W(xué)說”是指這五類物質(zhì)的運(yùn)動變化，以及它們之間的相互關(guān)系，以相生、相克作為解釋事物之間相互關(guān)聯(lián)及運(yùn)動變化規(guī)律的說理工具。五行之間相生、相克、制化、相乘、相侮。3一定的原因必定導(dǎo)致一定的結(jié)果

拉普拉斯在1812年所著的《概率解析理論》的緒論中，更是典型的道出了機(jī)械決定論的特征。他說：“我們必須把目前的宇宙狀態(tài)看作是它以前狀態(tài)的結(jié)果及其以后發(fā)展的原因。如果有一種智慧能了解在一定時(shí)刻支配著自然界的所有的力，了解組成它的實(shí)體的各自的位置，如果它還偉大到足以分析所有這些事物，它就能夠用一個(gè)單獨(dú)的公式概括出宇宙萬物的運(yùn)動。從最大的天體到最小的原子都毫無例外，而且對于未來，就象對于過去那樣，都能一目了然?！?/p>

據(jù)說，拉普拉斯把《天體力學(xué)》奉獻(xiàn)給拿破侖皇帝時(shí)，拿破侖問道：“你為什么在書中不提上帝？”拉普拉斯自信地回答：“陛下，我不需要那種假設(shè)！”

伽利略、牛頓機(jī)械決定論4經(jīng)驗(yàn)論者休謨認(rèn)為：單純的經(jīng)驗(yàn)重復(fù)并不能絕對保證一定的結(jié)果必然出現(xiàn)。對決定論的因果必然聯(lián)系提出挑戰(zhàn)。休謨從經(jīng)驗(yàn)論立場出發(fā)，對因果關(guān)系的客觀性提出了根本性質(zhì)疑，其中隱含著對歸納合理性的根本性質(zhì)疑。他的這個(gè)懷疑主義論證，在哲學(xué)史上產(chǎn)生了巨大而又深遠(yuǎn)的影響。

休謨認(rèn)為從原因到結(jié)果的推斷并不等于一個(gè)論證。一切因果推理都是建立在經(jīng)驗(yàn)上的，一切經(jīng)驗(yàn)的推理都是建立在自然的進(jìn)程將一律不變地進(jìn)行下去的假定上的。

我們的結(jié)論是：相似的原因，在相似的條件下，將永遠(yuǎn)產(chǎn)生相似的結(jié)果。5

一切或然論證都是建立在將來與過去有這種一致性的假設(shè)之上的，所以或然論證不可能證明這種一致性。這種一致性是一個(gè)事實(shí)，如果一定要對它證明，它只是假定在將來和過去之間有一種相似。因此，這一點(diǎn)是根本不允許證明的，我們不需證明而認(rèn)為它是理所當(dāng)然的。休謨進(jìn)而把因果關(guān)系以及基于因果關(guān)系之上的歸納推理置于一種非理性、非邏輯的基礎(chǔ)之上。歸納法是自然科學(xué)的勝利，卻是哲學(xué)的恥辱6現(xiàn)代物理學(xué)量子力學(xué)提出了概率論的因果觀或廣義因果律：原因以一定的概率導(dǎo)致結(jié)果的發(fā)生。原因不是決定性的，結(jié)果也不是必然的。但客觀世界的變化并非純機(jī)遇而變化無常(由上帝拋骰子來決定)，客觀世界變化是概率性的但這個(gè)概率是確定的。人類傳統(tǒng)思維中對于確定性的追求，反倒是不合理的。7

愛因斯坦可以被認(rèn)為是量子理論的先驅(qū)，然而當(dāng)量子力學(xué)最終建立起來之后，他卻成了質(zhì)疑量子力學(xué)最不遺余力的人。愛因斯坦堅(jiān)決反對量子力學(xué)的概率解釋，不贊成拋棄因果性和決定性的概念。他堅(jiān)信基本理論不應(yīng)當(dāng)是統(tǒng)計(jì)性的。他說，“上帝是不會擲骰子的?！?/p>

他認(rèn)為在概率解釋的后面應(yīng)當(dāng)有更深一層的關(guān)系愛國斯坦與以玻爾為代表的哥本哈根學(xué)派進(jìn)行了一場長達(dá)40年之久的大論戰(zhàn)。前者把統(tǒng)計(jì)的必要性歸結(jié)于自由度和方程數(shù)目太多，不可能完全列舉初始條件，模型中不能計(jì)入一切次要因素等外在的和技術(shù)上的原因；后者則強(qiáng)調(diào)統(tǒng)計(jì)規(guī)律性是復(fù)雜系統(tǒng)所特有的，決不能把它還原為力學(xué)規(guī)律。測不準(zhǔn)關(guān)系指出，粒子的位置和速度的測量精度存在著一個(gè)限制。這說明偶然性的存在是事物本身所使然，決不是因?yàn)槲覀儫o知的結(jié)果。愛因斯坦的反對…8病因的定義美國JohnsHopkins大學(xué)，Lilienfeld教授提出的病因定義：使疾病發(fā)生概率即危險(xiǎn)(risk)升高的因素。從這個(gè)定義出發(fā)，因果關(guān)系可以定義為：事件或特征類別之間的一種關(guān)聯(lián)，改變某一類別(X)的頻率或特性，就會引起另一類別(Y)的頻率或特征的改變，這樣X就是Y的原因。

因果關(guān)系就是有時(shí)間先后的相關(guān)關(guān)系。9第四節(jié)原因的定義和病因模型病因的定義流行病學(xué)層次的病因一般稱為危險(xiǎn)因素(riskfactor),它的含義就是使疾病發(fā)生概率即風(fēng)險(xiǎn)(risk)升高的因素。因果關(guān)系就是有時(shí)間先后的相關(guān)關(guān)系，也就是病因與疾病呈相關(guān)。

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研究因果關(guān)系的實(shí)驗(yàn)是指：在受控條件下，研究者有意改變一個(gè)或多個(gè)因素(處理)，并前瞻的確定其效應(yīng)的研究。如果處理使特定效應(yīng)發(fā)生的概率升高，該處理就是也定效應(yīng)的原因。防治效應(yīng)的原因定義11病因模型

宿主動因環(huán)境流行病學(xué)三角

病因模型是用簡潔的概念關(guān)系圖來表達(dá)因果關(guān)系，它給我們提供因果關(guān)系的思維框架、涉及的各個(gè)方面甚或因果關(guān)系的路徑。

(一)生態(tài)學(xué)模型

1、流行病學(xué)三角12

這種模式把環(huán)境和機(jī)體作為一個(gè)整體，外輪為環(huán)境(又分為生物、理化、社會環(huán)境)，輪軸為機(jī)體。輪狀模型各部分的相對大小可隨不同的疾病而有所變化。如在胰島素依賴性糖尿病中遺傳核較大，而在麻疹中宿主（免疫狀態(tài)）和生物環(huán)境（空氣傳播）部分較大。社會環(huán)境理化環(huán)境生物環(huán)境機(jī)體遺傳內(nèi)核2、輪狀模式13(二)疾病因素模型社會經(jīng)濟(jì)因素生物學(xué)因素環(huán)境因素心理、行為因素衛(wèi)生保健因素醫(yī)學(xué)生物因素疾病(機(jī)制)14(三)病因網(wǎng)絡(luò)模型webofcausation

眾多病因間存在聯(lián)系，連接在一起就構(gòu)成一條病因鏈，而多個(gè)病因鏈交錯連接起來就形成一張病因網(wǎng)，這就是病因網(wǎng)絡(luò)模型。可提供因果關(guān)系的完整路徑。表達(dá)清晰具體，系統(tǒng)性強(qiáng)，可為因果關(guān)系的分析提供很好的基礎(chǔ)。1516病因的研究步驟一建立假設(shè)

描述性流行病學(xué)方法（橫斷面研究、疾病監(jiān)測資料、生態(tài)學(xué)研究）建立病因假設(shè)二驗(yàn)證假設(shè)分析流行病學(xué)（病例對照研究、隊(duì)列研究或?qū)嶒?yàn)流行病學(xué))驗(yàn)證假設(shè)三因果推斷對疾病與暴露之間的關(guān)聯(lián)作出是否為因果關(guān)聯(lián)的推斷17病因研究步驟分析性研究描述性研究病因推斷驗(yàn)證病因假設(shè)提出病因線索形成病因假設(shè)推斷暴露和疾病之間的因果關(guān)系隊(duì)列研究流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)病例對照研究橫斷面研究縱向研究疾病監(jiān)測生態(tài)學(xué)研究18病因研究的方法

實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)均應(yīng)用自己的方法對病因進(jìn)行探討。流行病學(xué)和臨床研究可為實(shí)驗(yàn)研究提供病因線索，而實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)對病因的研究結(jié)果，還要根據(jù)流行病學(xué)研究做最后判斷。流行病學(xué)探討病因是從群體水平，用疾病在人群中分布的資料進(jìn)行現(xiàn)場觀察及現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)，最接近于人群的實(shí)際情況。

因此，對疾病病因的研究在很大程度上取決于流行病學(xué)研究。191963年河北省南部洪水后發(fā)生的不明熱癥，根據(jù)臨床判斷為副傷寒或流行性感冒，但該病的流行病學(xué)特點(diǎn)不支持這種判斷，從而提出鉤端螺旋體病的判斷（盡管在那以前河北省南部沒有發(fā)現(xiàn)過鉤端螺旋體病），實(shí)驗(yàn)室檢查后來證實(shí)了流行病學(xué)的判斷。實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)可能致癌物種類非常多，WHO提出由流行病學(xué)研究最后判斷，而將這些致癌物種類的數(shù)字大加減少，而且更符合實(shí)際。20第五節(jié)因果推斷的邏輯方法

因果關(guān)系研究的真實(shí)性必然涉及到因果推斷的問題，包括邏輯方法、統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)和判定標(biāo)準(zhǔn)。因果推斷的邏輯方法主要是歸納推理方法，它包括假設(shè)演繹法和Mill準(zhǔn)則（消除歸納法），以及概率性推廣的歸納統(tǒng)計(jì)推理。

21因果關(guān)系推理的理論基礎(chǔ)歸納法是因果關(guān)系推理的理論基礎(chǔ)。歸納是通過對個(gè)別事物的考察，認(rèn)識這一類事物的普遍規(guī)律和一般原理的方法。通常我們采用的是不完全歸納法。歸納法的推理方向是從個(gè)別到一般的過程；結(jié)論是未驗(yàn)證的，具有或然性。但17世紀(jì)的休謨認(rèn)為，歸納法的成功沒有保證。而引起哲學(xué)和科學(xué)界的軒然大波。最新的科學(xué)哲學(xué)結(jié)合進(jìn)化論證實(shí)該推理方法是合理的。22歸納法在邏輯上是無解的，但歸納法具有實(shí)踐必然性。歸納是在茫茫宇宙中生存的人類必須采取、也只能采取的認(rèn)知策略。人類有理由從經(jīng)驗(yàn)的重復(fù)中建立某種確實(shí)性和規(guī)律性。宇宙是擺在渺小的人類面前的一個(gè)巨大謎團(tuán)，歸納邏輯則是要建立一套猜宇宙之謎的模式、方法和準(zhǔn)則。人類有可能建立起局部合理的歸納邏輯和歸納方法論，并且已部分地成為現(xiàn)實(shí)。歸納結(jié)論永遠(yuǎn)只是可能真，而不是必然真。歸納法是因果關(guān)系推理的理論基礎(chǔ)。23一、假設(shè)演繹法推理形式：(1)因?yàn)榧僭O(shè)H,所以推出證據(jù)E。(演繹推理)(2)因?yàn)楂@得證據(jù)E,所以反推假設(shè)H。(歸納推理)推理過程：

從假設(shè)演繹地推出具體的證據(jù)，然后用觀察或?qū)嶒?yàn)檢驗(yàn)這個(gè)證據(jù)，如果這個(gè)證據(jù)成立，則假設(shè)也成立。從邏輯學(xué)上看，這種方法是歸納的。24例子：

假設(shè)H:乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染導(dǎo)致原發(fā)性肝癌(PHC)

根據(jù)該假設(shè)H，加上相關(guān)背景知識為前提，演繹地推出若干具體經(jīng)驗(yàn)證據(jù)：

E1:肝癌病例的HBV感染率高于對照

E2:HBV感染隊(duì)列肝癌發(fā)生率高于對照

E3:控制HBV感染后，肝癌的發(fā)生率下降如果證據(jù)E1，E2，E3成立，則假設(shè)H亦獲得相應(yīng)強(qiáng)度的歸納支持。25具體經(jīng)驗(yàn)證據(jù)分類：已知事實(shí)：一般性檢驗(yàn)未知事實(shí)：嚴(yán)格檢驗(yàn)

如果經(jīng)驗(yàn)證據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)不成立或被否定：

似乎可以推翻假設(shè)？但問題并非如此簡單?？茖W(xué)理論（假設(shè)）是一個(gè)相互聯(lián)系的整體，經(jīng)驗(yàn)證據(jù)是由理論（假設(shè)）和先行條件這一組前提推出來的；如果經(jīng)驗(yàn)證據(jù)被否定，接著否定的是這一組前提中的任何一個(gè)，即可能是理論（假設(shè)）錯了，或（和）可能是先行條件不對。

推理的實(shí)際形式為： 如果假設(shè)H而且條件C，則證據(jù)E；如果證據(jù)E不成立，所以假設(shè)H或（和）條件C不成立。26二、Mill準(zhǔn)則(Mill’scannon)Mill提出了科學(xué)實(shí)驗(yàn)四法，后人將同異并用法單列，形成科學(xué)實(shí)驗(yàn)五法：求同法、差異法、同異并用法、共變法和剩余法。

1.求同法(methodofagreement)

設(shè)研究的事件特征為A,B,C,D,E...,研究的因素(暴露)為a,b,c,d,e...;研究事件具有共同的特征A（特定疾?。?，而這些相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影響因素。推理形式為：27

事件（病例A） 有關(guān)（暴露）因素 對象1 A,B,C

--------a,b,c

對象2 A,D,E

--------a,d,e

對象3 A,F,G

--------a,f,g ...

……--------……

所以，a是A的影響因素某年東北某市春節(jié)期間發(fā)生百余名發(fā)熱出疹的病人，散布市內(nèi)不同區(qū)域、不同職業(yè)，不同年齡組、性別組。但其都有聚餐涮羊肉史。假說：作為共性，涮羊肉成為可疑病因。1958年，川西平原發(fā)生大規(guī)模不明熱流行，調(diào)查發(fā)現(xiàn)農(nóng)民罹患率高，參加支農(nóng)的干部發(fā)病者也甚多。繼而發(fā)現(xiàn)這兩種人群都有下水田勞動和墾荒史。假設(shè)：下水田勞動或墾荒可能是重要的發(fā)病和流行因素。最后證實(shí)是罕見的鉤端螺旋體病大流行，傳播途徑是接觸疫水。282.差異法(methodofdifference)

推理形式為：

事件（對照,非A）

有關(guān)（暴露）因素

對象1 B,C

--------(a不出現(xiàn)),b,c

對象2 D,E

--------(a不出現(xiàn)),d,e

對象3 F,G

--------(a不出現(xiàn)),f,g… …---------……

所以，a是A的影響因素

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西北某地，察布查爾病只在錫伯族中發(fā)生，而不發(fā)生于當(dāng)?shù)仄渌褡?。比較該地錫伯族與其他民族之間的差異，經(jīng)過篩選和權(quán)衡，提出假設(shè)：該病可能與錫伯族的特殊食品“米送糊糊”有關(guān)。最后得到證實(shí)，其污染了肉毒桿菌毒素。303.共變法(methodofconcomitantvariation)

推理形式為：

事件（效應(yīng),A）

有關(guān)（暴露）因素

對象(組)1 A1,B,C

--------a1,b,c

對象(組)2 A2,D,E

--------a2,d,e

對象(組)3 A3,F,G

--------a3,f,g ...

……

--------……

所以，a是A的影響因素

美國人均煙草消費(fèi)量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之則低，可形成假設(shè)：吸煙是冠心病的危險(xiǎn)因素。314.類推法（methodofanalogy）：

當(dāng)一種疾病的分布與另一種病因已清楚的疾病分布相似時(shí)，則推測這兩種疾病的病因可能一致。

Burkitt發(fā)現(xiàn),非洲兒童惡性淋巴瘤的分布與黃熱病的分布很一致,考慮它們有共同危險(xiǎn)因素.

由于黃熱病由蚊蟲傳播,則考慮本病可能也是由埃及伊蚊傳播的病毒性疾病.

后來在此淋巴瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)EB病毒,但是EB病毒在世界上廣泛存在,不需經(jīng)蚊蟲傳播.

Burkitt又設(shè)想本病的發(fā)生是否是嬰兒期感染EB病毒,以后又感染瘧疾導(dǎo)致的,因?yàn)樵诜侵撄S熱病的流行區(qū)與瘧疾的流行區(qū)相重合.

事實(shí)證明這種思路是正確的！325.剩余法(methodofresidues)

推理形式為：

結(jié)局事件

有關(guān)（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c B

--------b

C

--------c

所以，剩余a是A的影響因素

上海發(fā)生大量皮炎病人,當(dāng)時(shí)提出了很多可能因素,如受污染的水,廢氣,霉菌,花粉,桑毛蟲等,后經(jīng)調(diào)查,逐一否定,最后證實(shí)由桑毛蟲毒毛引起.336.Mill準(zhǔn)則的應(yīng)用

Mill準(zhǔn)則應(yīng)用的前提：首先得知道所有的影響因素的清單，并假定要尋找的因素也在其中。Mill準(zhǔn)則是應(yīng)用于能控制干擾條件實(shí)驗(yàn)研究，并假定原因?yàn)榇_定性的必要或充分條件。而對于流行病學(xué)觀察性研究，控制干擾的條件差，并且對于非確定性的因素(危險(xiǎn)因素)，需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。34三、因果性實(shí)驗(yàn)中的對照法則(一)設(shè)立對照的必要性生物學(xué)或醫(yī)學(xué)的研究對象過于復(fù)雜，很難僅僅通過實(shí)驗(yàn)室或其他外在條件來控制干擾，因此需要將一部分研究對象設(shè)置為對照或控制組（controlgroup）。干擾作用（背景或基線）或自發(fā)變化體現(xiàn)在對照組上，通過與實(shí)驗(yàn)組比較，這些非處理因素的作用就可加以排除。

實(shí)驗(yàn)（處理）組表現(xiàn)出來的混合效應(yīng)=T+C

對照組表現(xiàn)出來的效應(yīng)=C

實(shí)驗(yàn)（處理）的凈效應(yīng)=（T+C）-C=T35(二)保證對照的有效性

各比較組除了處理因素不同，所有其他因素應(yīng)盡可能相同。有可比性的對照，才是有效的對照。

各組干擾(非處理因素)的可比性各組效應(yīng)測量的可比性

36第六節(jié)統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)一、統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)暴露E與疾病D有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)否？有偏倚否有時(shí)間先后否？提出假設(shè)排除偶然排除虛假前因后果37關(guān)聯(lián)的分類總結(jié)如下：

偶然關(guān)聯(lián)（隨機(jī)誤差）

非因果關(guān)聯(lián)（選擇、測量或混雜偏倚）

有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義關(guān)聯(lián) 間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因） 因果關(guān)聯(lián) （有時(shí)間先后）直接因果關(guān)聯(lián)（直接病因）關(guān)聯(lián)38有人探討冠心病與喝咖啡的關(guān)系,選擇同一醫(yī)院的非冠心病的其它慢性病患者作對照,結(jié)果冠心病組喝咖啡的量和次數(shù)顯著大于對照組,提示喝咖啡可能是冠心病的一個(gè)原因.但是進(jìn)一步調(diào)查顯示,這些慢性病患者較正常人喝咖啡少,提示該研究存在選擇偏倚,從而導(dǎo)致虛假關(guān)聯(lián).傷寒病史者痢疾發(fā)病率高于無傷寒病史者,提示傷寒病史者與以后發(fā)生痢疾相關(guān).但是從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論上看,二者毫無相關(guān),但二者均受公共衛(wèi)生狀況及個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣的影響.因此,二者的關(guān)聯(lián)也屬間接關(guān)聯(lián)。1854年倫敦霍亂大流行。統(tǒng)計(jì)學(xué)家Farr發(fā)現(xiàn)海拔高度與霍亂死亡率成負(fù)相關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)與當(dāng)時(shí)流行的“瘴氣”學(xué)說十分符合，而受到贊譽(yù)。實(shí)際上是海拔高度與水源被污染的程度和幾率有關(guān)。 各類關(guān)聯(lián)39二、因果關(guān)聯(lián)

根據(jù)概率論因果觀，因果關(guān)系就是有時(shí)間先后的相關(guān)關(guān)系，也就是病因（暴露條件E）與疾?。―）呈相關(guān),或防治措施與特定效應(yīng)呈相關(guān)。因此，統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)（相關(guān)）是判斷因果關(guān)系的基礎(chǔ)。但是，統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)常常受到各種偏倚的干擾，要斷定真實(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)并非易事；另外還需確定關(guān)聯(lián)的時(shí)間先后，這也并非想象地那么簡單。40病因判定的標(biāo)準(zhǔn)

一發(fā)展

1.Henle-Koch原理（1882）Henle（1809-1885）Koch(1852-1885）FriedrichGustavJacobHenle，猶太人，德國解剖學(xué)家和病理學(xué)者，首先提出感染的寄生病原論RobertKoch，德國19世紀(jì)著名細(xì)菌學(xué)家1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎，Henle的學(xué)生,證實(shí)了Henle微生物學(xué)上的假設(shè)41(1)疾病患者中總是能檢出該病原體(2)其他疾病的患者中不能檢出該病原體(3)疾病患者中分離該病原體，傳代培養(yǎng)物能引起實(shí)驗(yàn)動物患相同疾病(4)能從患該病動物中分離到相同病原體

第一個(gè)被證實(shí)符合這些原則的疾病是炭疽.隨后1977年發(fā)現(xiàn)的軍團(tuán)菌病,1980年發(fā)現(xiàn)的HIV等,近年許多生物醫(yī)學(xué)的研究仍在應(yīng)用它以確定單因性疾病.

缺點(diǎn):

沒有看到環(huán)境和宿主在疾病發(fā)生中所起的作用.Henle-Koch原理（1882）42為什么是冠狀病毒？

-----關(guān)于SARS的病原學(xué)研究

自2003年4月10日始，NEng

J

Med等著名專業(yè)期刊先后在其網(wǎng)站上刊登了關(guān)于SARS病原學(xué)研究的論文，其中最主要的是美國疾病控制和預(yù)防中心CDCKsiazek等、德國國家熱帶傳染病中心Drosten等、香港大學(xué)Peiris等、我國疾病預(yù)防控制中心洪濤等以及我國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所祝慶余等所作的研究。這些病原學(xué)研究的共同點(diǎn)是，從符合SARS病例定義或基本特點(diǎn)的病例活體或尸檢標(biāo)本中，以不同類型的方法分離出或檢測到了一種新的冠狀病毒或其核酸序列。有幾項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)病人肺組織或鼻咽洗液的細(xì)胞中有大量冠狀病毒樣顆粒。43

這些結(jié)果可以說是初步滿足了Koch要點(diǎn)的第一條，雖然并未從每個(gè)SARS病例或１例病人病程的任何階段都分離或檢測出這種病毒。以上幾項(xiàng)主要的病原學(xué)研究，所用的SARS病例來源有很大差別，有香港、北京、廣東省、新加坡、越南和加拿大等地收集的標(biāo)本（見表１），但檢測到的病毒基因組之間核酸序列卻具有高度同源性，達(dá)到９９％甚至１００％。

為什么是冠狀病毒？

-----關(guān)于SARS的病原學(xué)研究44不同病原學(xué)研究從SARS病例檢出SARS-Cov的情況

作者

檢出SARS-Cov例數(shù)所用技術(shù)標(biāo)本來源

Ksiazek等4病毒分離香港1越南312RT-PCR

香港2,越南10Drosten等1病毒分離+PCR

2PCR新加坡Peiris

等2病毒分離香港洪濤等3電鏡檢查及PCR廣東省、北京市祝慶余等不詳病毒分離、電鏡、PCR不詳45

以上這幾項(xiàng)病原學(xué)研究也都設(shè)有一定的對照標(biāo)本。如Drosten等的研究中，SARS－Cov檢出率在很可能的SARS病人５例中為１００％，疑似病例１３例中為２３％，而在健康接觸者２１名中為０，５４份貯存的糞便標(biāo)本無一例陽性。Peiris等的４０份來自與SARS無關(guān)疾病病人的鼻咽分泌物或糞便標(biāo)本以RT-PCR法檢查SARS－Cov核酸，全部為陰性，而５０例符合SARS病例定義的病人，４５例為這種新型冠狀病毒陽性，５例陰性者中只有１例病人的標(biāo)本是在發(fā)病后１４天收集的，即其余４例陰性者的標(biāo)本是在病程相對早期收集的，檢出病毒的機(jī)會相對少。

這種新型冠狀病毒可在實(shí)驗(yàn)室以VeroE6細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)、傳代，這點(diǎn)也已經(jīng)在世界各地不少實(shí)驗(yàn)室得到了證實(shí)。這滿足Koch要點(diǎn)的第二條。46其他可疑的病原

從SARS暴發(fā)開始以后所進(jìn)行的病原學(xué)檢測研究，也從一些SARS病例中檢出了其他病原體，主要包括洪濤等在尸檢標(biāo)本中看到衣原體，Drosten等在１例病人支氣管肺泡灌洗液中檢出肺炎衣原體抗原，香港、加拿大和德國學(xué)者檢出副黏病毒，人類偏肺病毒，humanmetapneumovrus,以及Ksiazek等用RT-PCR從５例病人中檢出人類偏肺病毒、從１３例病人中檢出了鼻病毒，從１例病人的口咽部標(biāo)本分離出鼻病毒。如何評價(jià)這些結(jié)果，對SARS病原學(xué)研究是十分重要的。

47衣原體

國內(nèi)研究人員報(bào)告用透射電鏡方法看到尸檢SARS病例肺組織中有衣原體樣包涵體。將這些標(biāo)本接種于培養(yǎng)細(xì)胞，也有細(xì)胞內(nèi)衣原體樣顆粒或包涵體出現(xiàn)。但研究者指出，這些衣原體樣包涵體并不與已知衣原體，即肺炎衣原體、沙眼衣原體和鸚鵡熱衣原體的特異性抗體發(fā)生反應(yīng)，因此推測可能是新型衣原體。4849

但其他幾項(xiàng)主要研究，除了Drosten等僅在１例病人支氣管肺泡灌洗液中檢出肺炎衣原體抗原外，均未取得衣原體感染的證據(jù)。至于Drosten等的那一例病人，在發(fā)病第９天的痰標(biāo)本中用ELSIA和PCR均未檢測出衣原體，但第１１天的支氣管肺泡灌洗液檢查表明已經(jīng)發(fā)生了嚴(yán)重的細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染，同時(shí)才檢出肺炎衣原體抗原。說明這一例病人的衣原體感染是在病程后期出現(xiàn)的并發(fā)或繼發(fā)感染，而不是引起SARS發(fā)病的病原。至于洪濤等的標(biāo)本中所見衣原體感染是否也屬于并發(fā)或繼發(fā)感染，雖難以確定，但這種可能性很大。洪濤等檢測了１０７份來自廣東的SARS病人的血清，其中只有１５份顯示衣原體IgM抗體陽性，因此他們認(rèn)為衣原體不可能是SARS的病原。5051

根據(jù)SARS發(fā)病和傳播的特點(diǎn)、相當(dāng)高的病死率、廣譜抗生素包括阿奇霉素這種對衣原體有良好療效的抗生素，療無效以及其他病原學(xué)研究排除或不支持等，都說明可以排除衣原體為SARS的病原。但衣原體感染可能是病程后期發(fā)生的合并癥。

52人類偏肺病毒或副黏病毒

香港和加拿大的研究者都曾經(jīng)說在SARS病人標(biāo)本發(fā)現(xiàn)有副黏病毒或偏肺病毒或其證據(jù)。

Drosten在１例病人的咽拭子和痰標(biāo)本中用電鏡觀察到了“副黏病毒樣”顆粒，但很少，而且用針對副黏病毒中幾種病毒，包括偏肺病毒的PCR方法檢測結(jié)果均為陰性，因此指出可以排除副黏病毒。Ksiazek雖然從５例病人檢出了偏肺病毒，但這５例病人無一有肺炎，而該研究中１９例感染了SARS－Cov的病人無一感染偏肺病毒，從而排除了偏肺病毒。

香港Peiris等的研究也表明，無論用RT-PCR還是用抗體滴度升高情況，均未檢測到人類偏肺病毒。

53

人類偏肺病毒是近幾年才識別出的一種新的副黏病毒，它主要引起嬰幼兒急性呼吸系統(tǒng)感染，我國也已有人從急性下呼吸道感染兒童中檢出了該病毒的核酸并進(jìn)行了測序。這種病毒主要引起嬰幼兒肺炎或支氣管炎、病情不很重、其傳染性不很強(qiáng)，尚未見到從患兒傳播給醫(yī)護(hù)人員或家庭成員而造成暴發(fā)流行的報(bào)告。因此，從臨床和流行病學(xué)方面也可以排除。

54鼻病毒鼻病毒是人類已經(jīng)比較熟悉的一類病毒，它只引起鼻炎或普通感冒，很少或幾乎不引起致死性疾病，雖然它可能是成人慢性支氣管炎持續(xù)或加重的原因之一，而且可在少數(shù)兒童引起支氣管炎或肺炎，其傳染性也遠(yuǎn)不如SARS那么強(qiáng)。鼻病毒的病毒顆粒直徑為30-40nm,

比上述各項(xiàng)病原學(xué)研究中用電鏡看到的SARS－Cov顆粒小得多。Ksiazek等雖然從１３例病人中以PCR方法檢出了鼻病毒，并且從１例病人中分離出了鼻病毒，但這些病例的SARS－Cov均為陰性。鼻病毒在人群中普遍存在，并且在大多數(shù)情況下并不引起疾病。總之，從數(shù)十例甚至數(shù)百例SARS病人中的少數(shù)病例檢測到鼻病毒，是不奇怪的，而且可以排除其引起SARS的可能性。

55

綜上所述，已經(jīng)十分明確，這三種病原體，即衣原體、副黏病毒中的人類偏肺病毒以及鼻病毒不但可以被排除，而且可以肯定，在SARS的發(fā)病中也沒有什么協(xié)同作用。但衣原體可能與多種細(xì)菌一樣是SARS病程后期發(fā)生合并感染的病原。

56沒有最終解決的問題

為什么符合很可能的SARS病例定義的病人仍有一部分SARS-Cov或其特異性抗體陰性？一種可能性是，這種病例臨床上雖然符合SARS病例定義，但實(shí)際上可能由其他病原引起，即這樣的病例實(shí)際上不是SARS。對這種病例應(yīng)當(dāng)進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷，進(jìn)行可能引起與SARS臨床表現(xiàn)相似疾病的病原體的實(shí)驗(yàn)室檢查。這樣的病原體包括引起社區(qū)獲得性肺炎的病原體，如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等，還應(yīng)注意與肺結(jié)核以及一些肺部真菌病進(jìn)行鑒別。另一種可能性是，這種病例確實(shí)患有SARS，但由于采集標(biāo)本的時(shí)機(jī)不合適，或檢測方法敏感度不夠高，或采集的標(biāo)本不合適，或標(biāo)本的保存或運(yùn)送方式有問題，因而導(dǎo)致檢測結(jié)果陰性。對于其他感染性疾病，這類現(xiàn)象也是常見的。可以說，沒有一種傳染病是能從百分之百的病例都檢測出病原體或其特異性抗體的。57

國內(nèi)外學(xué)者曾用從SARS病例標(biāo)本中分離到的SARS－Cov感染了乳鼠和猴，并證實(shí)可引起一定程度的病變，且可從感染組織中檢出這一病毒。因此SARS－Cov基本滿足了Koch要點(diǎn)的第３、第４條。

58

因此，從現(xiàn)階段的資料，我們可以認(rèn)為引起SARS的病原是

冠狀病毒

一種RNA病毒，它在形態(tài)學(xué)上與已知人類冠狀病毒十分相似，其顆粒直徑根據(jù)有無表面突起而異，分別為80-140nm,

周圍有20-40nm的復(fù)雜鼓棰狀表面突起。此病毒有脂質(zhì)包膜，膜的下方是環(huán)狀的衣殼，內(nèi)有病毒的基因組核酸等。59第七節(jié)因果關(guān)聯(lián)的推斷標(biāo)準(zhǔn)一、因果推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展（一）病因推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展

Henle-Koch原理（1882）美國”“吸煙與健康報(bào)告”委員會提出標(biāo)準(zhǔn)（1964）（二）防治效應(yīng)推斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展單純時(shí)間前后的臨床病例觀察

多病例的分組比較觀察隨機(jī)化對照臨床試驗(yàn)60關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性關(guān)聯(lián)的合理性客觀評價(jià)主觀評價(jià)研究的因果論證強(qiáng)度常用的因果推斷標(biāo)準(zhǔn)61研究設(shè)計(jì)類型因果論證強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)性研究隨機(jī)化對照試驗(yàn)強(qiáng)多組時(shí)間序列試驗(yàn)非等同對照（個(gè)體分配）試驗(yàn)中非等同對照（群組分配）試驗(yàn)單組時(shí)間序列試驗(yàn)無對照前后比較試驗(yàn)弱觀察性研究前瞻隊(duì)列研究強(qiáng)歷史隊(duì)列研究隊(duì)列巢式病例對照研究病例對照研究（用新病例）中橫斷面研究（含巢式病例對照研究）生態(tài)學(xué)研究弱系列病例分析報(bào)告（無對照）62舉例：病因推斷標(biāo)準(zhǔn)幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍

1.時(shí)間順序的證據(jù)：324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11％發(fā)生十二指腸潰瘍，而133例非感染者僅有0.8％發(fā)生十二指腸潰瘍。說明感染在前，發(fā)病在后。這是什么類型的研究？632.關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的證據(jù)：90％～100％的該病患者存在幽門螺桿菌感染，OR>10；感染者11％在10年中發(fā)生該病，RR>10；十二指腸潰瘍患者的感染密度（每平方毫米胃粘膜感染量）高于非患者幽門螺桿菌感染率與衛(wèi)生條件有關(guān)，在發(fā)展中國家較高（可達(dá)50％以上），該病患病率亦較高；該病19世紀(jì)患病率達(dá)最高峰，而那時(shí)衛(wèi)生條件較差，推測幽門螺桿菌感染率也較高北澳大利亞某土著人群從未發(fā)現(xiàn)有幽門螺桿菌感染，也沒有十二指腸潰瘍發(fā)生吸煙能增加幽門螺桿菌感染者發(fā)生該病的危險(xiǎn)，但非感染者或已清除感染者的危險(xiǎn)不增加幽門螺桿菌感染無性別差異，十二指腸潰瘍患病率在以前男高于女，但近些年來漸趨接近，這與女性吸煙率增加有關(guān)。643.可重復(fù)性證據(jù)：

許多研究者重復(fù)得到相同結(jié)果。

4.合理性證據(jù)：

幽門螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細(xì)胞，它可隨著胃竇細(xì)胞進(jìn)入十二指腸，引起炎癥，削弱粘膜，使其易于遭受酸的損傷。5、實(shí)驗(yàn)研究（高論證強(qiáng)度）的證據(jù)