第17章 生存分析

隨訪資料的生存分析

SurvivalAnalysis溫州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院葉曉蕾2一、生存分析的意義

生存分析不僅僅是字面上的“生存分析”，它代表了一種基本的分析思想。原義：生存分析原先是用來(lái)分析特定人群的生命過(guò)程或死亡過(guò)程的統(tǒng)計(jì)方法。該人群出生后，按照一定的年齡組死亡率先后死去，直到全部死亡為止，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法推算出該人群在不同年齡組的“生存概率”、“預(yù)期壽命”等指標(biāo)。3原理及方法在其他領(lǐng)域的應(yīng)用利用生存分析的原理和方法，把“出生”、“死亡”的涵義稍加變通，在醫(yī)學(xué)研究中可以有廣泛的應(yīng)用。4應(yīng)用舉例：觀察某“手術(shù)或化療”對(duì)惡性腫瘤病人的療效，可將“手術(shù)或化療”代替“出生”，用生存分析來(lái)分析接受該處理患者的生存時(shí)間以及活過(guò)某時(shí)點(diǎn)的概率。以第一次心肌梗死代替“出生”，以第二次心肌梗死代替“死亡”，用生存分析可以預(yù)計(jì)在多少年或月內(nèi)發(fā)生第二次心肌梗死的概率。一般而言，能夠明確劃分起止點(diǎn)的現(xiàn)象，即凡涉及事物壽命現(xiàn)象的問(wèn)題，均可以用生存分析的原理和方法來(lái)進(jìn)行研究。5二、生存分析的基本概念（一）生存分析的基本術(shù)語(yǔ)（二）隨訪內(nèi)容（三）隨訪方式（四）生存分析的主要內(nèi)容6（一）生存分析的基本術(shù)語(yǔ)1、“死亡”事件或稱失敗事件(failureevent)2、截尾值(censoredvalue)3、生存時(shí)間(survivaltime)4、生存率(survivalrate)71、“死亡”事件或稱失敗事件(failureevent)：表示觀察到隨訪對(duì)象出現(xiàn)了我們所規(guī)定的結(jié)局，是反映處理因素失敗或失效的特征。如乳腺癌病人手術(shù)后復(fù)發(fā)、腎移植病人腎功能衰竭、白血病患者化療后的復(fù)發(fā)等。

失敗事件的認(rèn)定是生存分析的基石，必須絕對(duì)準(zhǔn)確。注意：失效事件應(yīng)當(dāng)由研究目的而定，并非一定是死亡，而死亡也并非一定是失敗事件。82、截尾值(censoredvalue)：刪失值。有的觀察對(duì)象終止隨訪不是由于失敗事件發(fā)生，而是由于中途失訪、死于其它原因、隨訪截止。由于不知道這些觀察對(duì)象發(fā)生失敗事件的時(shí)間，他們的資料不能提供完全的信息，這些對(duì)象的觀察值稱為截尾值，常用符號(hào)“+”表示。如140+天。

93、生存時(shí)間(survivaltime)

即隨訪觀察持續(xù)的實(shí)足時(shí)間，按失敗事件發(fā)生或失訪前最后一次的隨訪時(shí)間記錄。按天、周、月、年等時(shí)間單位記錄，常用符號(hào)t表示。一般情況下較細(xì)的時(shí)間單位準(zhǔn)確性較高，應(yīng)盡量以個(gè)體為單位采用較細(xì)的時(shí)間單位來(lái)記錄。但在許多大型的隨訪中，不可能做到按個(gè)體記錄，常見的是按固定時(shí)間段（如一月一次等）記錄有多少人失訪及多少人發(fā)生失敗事件，此為分組生存資料。10如某病人1990年2月1日進(jìn)入隨訪，1992年4月間發(fā)生失敗事件，他的生存時(shí)間為t=26月；又如某白血病患者化療3月后失去聯(lián)系，他的隨訪結(jié)果為一截尾值，生存時(shí)間記為t=3+月；安放心臟起搏器患者術(shù)后2年因意外事故死亡，他的隨訪結(jié)果也為一截尾值，生存時(shí)間記為t=2+年。某醫(yī)院對(duì)100例原發(fā)性肝癌生存情況隨訪結(jié)果114、生存率(survivalrate)

實(shí)際應(yīng)當(dāng)是生存概率，指某個(gè)觀察對(duì)象活過(guò)t時(shí)刻的概率，常用P(X>t)表示。如P(X>10)表示某對(duì)象活過(guò)10天(或10月、10年)的概率。根據(jù)不同隨訪資料的失敗事件，生存率可以是緩解率、有效率等。12（二）隨訪內(nèi)容1、每個(gè)觀察對(duì)象有明確的開始隨訪時(shí)間2、隨訪結(jié)局和終止隨訪時(shí)間3、記錄影響生存的有關(guān)因素13隨訪結(jié)局和終止隨訪時(shí)間（1）“死亡”：即處理失敗，終止隨訪時(shí)間為“死亡”時(shí)間。（2）中途失訪：如失去聯(lián)系、中途退出等，終止隨訪時(shí)間為最后一次訪問(wèn)時(shí)間為準(zhǔn)。（3）死于其它與研究疾病無(wú)關(guān)的原因，終止隨訪時(shí)間為死亡時(shí)間。（4）隨訪截止：隨訪研究結(jié)束時(shí)觀察對(duì)象仍存活，終止隨訪時(shí)間為研究結(jié)束時(shí)間。14記錄影響生存的有關(guān)因素

如病人年齡、病程、健康狀況、經(jīng)濟(jì)、文化、職業(yè)等因素，以便分析這些因素對(duì)生存率的影響。15隨訪資料數(shù)據(jù)的特點(diǎn)：（1）應(yīng)變量有兩個(gè)，即生存時(shí)間（天數(shù)）和結(jié)局（死亡與否）。（2）生存時(shí)間存在觀察不完全的數(shù)據(jù)。16（三）隨訪方式1、全體觀察對(duì)象同時(shí)接受處理，觀察到最后一例出現(xiàn)結(jié)果，或者事先規(guī)定的隨訪截止時(shí)間。2、全體觀察對(duì)象在不同時(shí)間接受處理，根據(jù)完成一定數(shù)量隨訪病例決定隨訪截止時(shí)間，或者按事先規(guī)定的時(shí)間停止隨訪。這種方式較為常見。17“×”——表示“死亡”；“o”——表示失訪退出研究或死于與本處理無(wú)關(guān)的其它原因。18（四）生存分析的主要內(nèi)容和基本方法1、描述生存過(guò)程研究人群生存狀態(tài)的規(guī)律，如生存時(shí)間的分布特點(diǎn)，計(jì)算某個(gè)時(shí)點(diǎn)的生存率、生存率曲線的變動(dòng)趨勢(shì)等。例如根據(jù)白血病化療后的緩解年數(shù)資料，可以估計(jì)不同年數(shù)的緩解率P(X>t)，如P(X>3)、P(X>5)等，也可以獲得這些病人的緩解率曲線。常用方法：乘積極限法和壽命表法。192、比較生存過(guò)程兩組或多組生存曲線比較。常用方法：對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、Gehan比分檢驗(yàn)、Breslow檢驗(yàn)。203、生存過(guò)程的影響因素分析比較不同亞人群的生存狀況，進(jìn)行兩組或多組生存率比較，以了解哪些因素會(huì)影響目標(biāo)人群的生存過(guò)程，這是生存分析方法最重要的研究?jī)?nèi)容，在臨床醫(yī)學(xué)中應(yīng)用非常廣泛。例如分析影響乳腺癌病人手術(shù)后預(yù)后的因素，可以是病人的年齡、病程、術(shù)前健康狀況、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后有無(wú)感染、輔助治療措施、營(yíng)養(yǎng)等。

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。21三、生存資料的統(tǒng)計(jì)描述和生存率的區(qū)間估計(jì)（一）未分組資料的生存分析(小樣本,原始數(shù)據(jù)形式)

用乘積極限法(product-limitedestimates)；又稱Kaplan-Meier法，是一種非參數(shù)方法，主要適用于觀察例數(shù)不多時(shí)。例：某種治療方案治療Ⅲ期肺癌患者11例，隨訪時(shí)間(月)記錄如下：l，2，3，5，6，9+，11，13，16，26，37+試估計(jì)各時(shí)點(diǎn)生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤。

220.1030.1091101037+0.1030.10911-1/21/221260.13640.21821-1/31/331160.1550.32731-1/41/441130.16380.43641-1/51/551110.15010.545510609+0.15010.54551-1/71/77160.1450.63641-1/81/88150.13430.72731-1/91/99130.11630.81821-1/101/1010120.08670.90911-1/111/111111(7)(6)(5)(4)(3)(2)(1)Sp(x>t)p(x>t)qxnxdxx生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤生存率條件生存概率條件死亡概率期初病例數(shù)死亡數(shù)生存時(shí)間(月)0.1030.1091101037+0.1030.10911-1/21/221260.13640.21821-1/31/331160.1550.32731-1/41/441130.16380.43641-1/51/551110.15010.545510609+0.15010.54551-1/71/77160.1450.63641-1/81/88150.13430.72731-1/91/99130.11630.81821-1/101/1010120.08670.90911-1/111/111111(7)(6)(5)(4)(3)(2)(1)Sp(x>t)p(x>t)qxnxdxx生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤生存率條件生存概率條件死亡概率期初病例數(shù)死亡數(shù)生存時(shí)間(月)xp?1、生存率的計(jì)算23（1）死亡數(shù)（dx）：與生存時(shí)間對(duì)應(yīng)的發(fā)生死亡時(shí)間的人數(shù)。（2）期初病例數(shù)（nx）：恰好在X時(shí)刻以前的病例數(shù)。（3）條件死亡概率（qx）：恰好在X月前的觀察對(duì)象在X月時(shí)點(diǎn)死亡的概率。（4）條件生存概率：恰好在X月前的觀察對(duì)象活過(guò)X月時(shí)點(diǎn)的概率。24（5）生存率P(X＞t)：即觀察對(duì)象活過(guò)某時(shí)點(diǎn)的概率。某時(shí)點(diǎn)的生存率為≤t時(shí)刻的各時(shí)點(diǎn)條件生存率的乘積。（6）生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤：252627282、生存率曲線

未分組資料的生存率曲線也稱Kaplan—Meier曲線，它是以時(shí)間t為橫軸，生存率P(X>t)為縱軸，水平橫線的長(zhǎng)短代表一個(gè)t時(shí)點(diǎn)到下一個(gè)t時(shí)點(diǎn)的距離，從而表示時(shí)間與生存率關(guān)系的曲線。

29生存率曲線階梯曲線（Kaplan-Meier曲線）30

由圖可直觀地比較各樣本的生存率曲線，也可對(duì)某一病例任意時(shí)刻的生存率作出估計(jì)，反之亦可由任意生存率估計(jì)生存時(shí)間。本例中位生存時(shí)間為11個(gè)月。中位生存時(shí)間常用于比較隨訪資料。

313、總體生存率可信區(qū)間的估計(jì)

用正態(tài)近似原理估計(jì)某時(shí)點(diǎn)總體生存率的可信區(qū)間。如本例6個(gè)月生存率的95%可信區(qū)間為：32（二）分組資料的生存分析1、當(dāng)隨訪資料的例數(shù)較多(如n>50)時(shí)，可先將原始資料分組再進(jìn)行分析。2、很多隨訪研究設(shè)計(jì)的隨訪時(shí)間是一年或一個(gè)月一次，隨訪結(jié)果只有該年或該月期間的若干觀察人數(shù)、發(fā)生失敗事件人數(shù)和截尾人數(shù)，沒(méi)有各個(gè)病例的確切觀察時(shí)間，所獲得的資料只能視為分組資料。應(yīng)用：33

分組資料的生