第十一章 芳酸及其酯類藥物的分析

芳酸及其酯類藥物的分析

典型藥物鑒別試驗(yàn)含量測(cè)定

返回主目錄練習(xí)與思考雜質(zhì)檢查第六章本類藥物概述結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中含取代苯基的的羧酸化合物。分類：苯甲酸類、水楊酸類、苯乙酸等其他類?；拘再|(zhì)：多為固體，具有一定熔點(diǎn)。除鈉鹽溶于水外，一般溶于乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑，在水中難溶，但含有游離羧基的藥物可溶于氫氧化鈉溶液。

（一）典型藥物結(jié)構(gòu)苯甲酸及其鈉鹽(benzoicacid）一、苯甲酸類第一節(jié)典型藥物分類與理化性質(zhì)羥苯乙酯(ethylparoben)丙磺舒(probenecid)甲芬那酸(mefenamicacid)（二）主要理化性質(zhì)

1.溶解性:均為固體，有一定溶點(diǎn)。除鈉鹽溶于水，其余不溶。2.UV和IR光譜特性：分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán),有UV和IR特征吸收?？捎糜阼b別和含量測(cè)定。3.分解反應(yīng)特性：丙磺舒分解為SO2（可用于丙磺舒的鑒別）。

4.酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游離的羧基，有較強(qiáng)酸性（如苯甲酸PKa=4.26），可用NaOH直接滴定測(cè)定其含量。也可采用雙向滴定法，以鹽酸為滴定劑測(cè)定苯甲酸鈉含量。5.苯甲酸及其鈉鹽的中性溶液與三氯化鐵試劑反應(yīng)，生成赭色沉淀。

（一）典型藥物結(jié)構(gòu)水楊酸（salycylicacid）二、水揚(yáng)酸類阿司匹林（aspirin)

對(duì)氨基水楊酸鈉（sodiumaminosalicylate)雙水楊酯（salsalate)貝諾酯（benorilate)1.酸性SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49)、雙水楊酯均有酸性。2.溶解性:均為固體，有一定溶點(diǎn)。除鈉鹽溶于水，其余不溶,含游離羧基的藥物均可溶于氫氧化鈉溶液。3.UV和IR光譜特性：分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán),有UV和IR特征吸收。4.芳伯氨基和酚羥基特性。5.水解特性：ASA、雙水楊酯及其制劑應(yīng)檢查水楊酸,對(duì)氨基水楊酸鈉和貝諾酯檢查間氨基酚和對(duì)氨基酚。6.與三氯化鐵作用的得紫色配位化合物，用于本類藥物的鑒別。（二）主要理化性質(zhì)三、其他芳酸類

(一)典型藥物結(jié)構(gòu)氯貝丁酯（clofibrate）布洛芬（ibuprofen）1.溶解性：水中不溶，有機(jī)溶劑溶解，氯貝丁酯為油狀液體；布洛芬為固體，有一定熔點(diǎn)。2.布洛芬為苯乙酸衍生物，呈酸性，但較苯甲酸和水楊酸弱，可溶于乙醇后用氫氧化鈉滴定；氯貝丁酯為苯氧基丙酸酯衍生物，酯鍵可水解，可用兩步滴定法測(cè)含量，也可用羥汚酸鐵反應(yīng)鑒別。3.UV和IR特征吸收光譜：基于分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)和特征基團(tuán)。返回(二)主要理化性質(zhì)

一、與三氯化鐵反應(yīng)

含有酚羥基藥物可與FeCl3反應(yīng)；能與FeCl3反應(yīng)不一定含酚羥基.

第二節(jié)鑒別試驗(yàn)Ar-OH+FeCl3紫堇色鐵配位化合物pH4~61.直接反應(yīng)SA在中性或弱酸性條件下，與FeCl3生成紫堇色配位化合物赭色苯甲酸（中性或堿性水溶液）+FeCl3丙磺舒與NaOH成鈉鹽后，在pH5.0~6.0中與FeCl3生成米黃色布洛芬與高氯酸羥胺，N，N’-雙環(huán)基己羧二亞胺及高氯酸鐵反應(yīng)，即顯紫色[JP（14）方法]?；诜肿又?COOH的結(jié)構(gòu)。2.水解或分解后與三氯化鐵反應(yīng)ASA水解成SA后與FeCl3

反應(yīng)，成紫堇色二、重氮化-偶合反應(yīng)凡是分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物均可反應(yīng)。

1.直接反應(yīng)對(duì)氨基水楊酸鈉2.水解后反應(yīng)貝諾酯具有潛在芳伯氨基3.甲芬那酸與對(duì)-硝基苯重氮鹽在NaOH介質(zhì)中偶合產(chǎn)生橙紅色。+K2Cr2O7

深藍(lán)色棕綠色甲芬那酸+H2SO4

黃色綠色熒光[JP(14)△三、氧化反應(yīng)

1.ASA酸水解生成SA和CH3COOH：SA的mp為156℃～161℃。2.雙水楊酯水解生成SA：SA的mp為158℃。3.氯貝丁酯堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在弱酸條件下再與三氯化鐵反應(yīng)生成紫色的異羥肟酸鐵。四、水解反應(yīng)

1.苯甲酸鹽加熱分解生成苯甲酸升華物，可用于鑒別。2.丙磺舒與NaOH熔融分解成Na2SO3,經(jīng)硝酸氧化成Na2SO4。3.丙磺舒加熱分解，生成SO2氣體，有臭味五、分解產(chǎn)物反應(yīng)1.測(cè)定λmax；λmin。

例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制備0.25mg/ml；λmax；265nm,273nm;λmin。245nm,271nm。2.在λmax處測(cè)定一定濃度供試液的吸收度A。

例如：羥苯乙酯，5μg/mlλmax=295nm;A=0.483.在λmax處測(cè)定供試液的百分吸收系數(shù)。例如：貝諾酯在λmax=240nm;E1%1cm=730~760

六、紫外吸收光譜法

4.在規(guī)定的波長(zhǎng)測(cè)定吸收度比值（即雙波長(zhǎng)吸收度比值法）例如：對(duì)氨基水楊酸鈉10μg/ml;A265/A299=1.56~1.56

再例如：甲芬那酸14μg/ml;A278~280/A348~352=1.15~1.30

七、紅外吸收光譜法水楊酸的紅外吸收?qǐng)D譜3700~2900cm-1

N-H、

O-H1660cm-1

C=O1610,15701480,1440

C=C775cm-1

Ar-H返回3700~2900cm-1

N-H、

O-H1640cm-1

N-H1580cm-11500cm-1

C=C1300cm-1

C-N1188cm-1

C-O對(duì)氨基水楊酸鈉的紅外吸收?qǐng)D譜第三節(jié)特殊雜質(zhì)檢查一、ASA中特殊雜質(zhì)的檢查

1.溶液的澄清度主要檢查Na2CO3中不溶物，有苯酚；醋酸苯酯；水楊酸苯酯；乙酰水楊酸苯酯。ASA溶解因此ASA溶液應(yīng)澄清。2.游離水楊酸檢查利用SA可與FeCl3呈色，用比色法檢查。3.易炭化物檢查主要檢查ASA中能被硫酸炭化顯色的低分子有機(jī)雜質(zhì)。采用與標(biāo)準(zhǔn)比色液比色的方法檢查。

主要檢查成品藥物中可能殘留的間氨基酚。間氨基酚易氧化呈色，而且有毒性，因此要嚴(yán)格控制。雙向滴定法：利用間氨基酚溶于乙醚，取3.0g樣品，用乙醚提取，0.02mol/LHCl測(cè)定方法滴定V＜0.3ml。HPLC法：采用內(nèi)標(biāo)法，以磺胺作內(nèi)標(biāo)（USP）二、對(duì)氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)的檢查三、羥苯乙酯中有關(guān)物質(zhì)的檢查BP收載的方法，由于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不清，故采用TLC法中的供試品自身對(duì)照法：固定相：GF254C18化學(xué)鍵合硅膠展開(kāi)劑：甲醇-水-冰醋酸反相TLC法

甲芬那酸是以鄰-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下縮合而成，因此成品藥物中要檢查銅鹽及有關(guān)物質(zhì)。1.銅鹽檢查法

2.有關(guān)物質(zhì)的檢查主要檢查的是酰胺、二甲基苯胺和鄰氯苯甲酸各國(guó)藥典均采用TLC法中的自身高低濃度對(duì)照法。四、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查分光光度法：利用Cu2+與Na-DDC呈色后測(cè)定A原子吸收分光光度法：BP（2000）五、氯貝丁酯中特殊雜質(zhì)的檢查主要檢查成品藥物中殘留的對(duì)氯酚原料和揮發(fā)性雜質(zhì)GC-FID法HPLC法：以對(duì)-羥乙基酚作內(nèi)標(biāo)，用正相HPLC2.揮發(fā)性雜質(zhì)的檢查方法GC法1.對(duì)氯酚檢查返回

一、酸堿滴定法（一）直接滴定法基于本類藥物-COOH；可用堿直接滴定，如ASA的含量測(cè)定，其原理如下：第四節(jié)

含量測(cè)定1.原理：2.條件：在中性乙醇中，以酚酞作指示劑；摩爾比為1:1。3.應(yīng)用：多國(guó)藥典用于雙水楊酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬測(cè)定；USP和BP還用于甲芬那酸的測(cè)定。（二）水解后剩余滴定法

1.ASA含量測(cè)定原理：條件：水溶液

2.羥苯乙酯的含量測(cè)定（三）兩步滴定法

1.ASA片的含量測(cè)定第一步為中和ASA+NaOHASA-Na+H2O水解產(chǎn)物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性穩(wěn)定劑+NaOH中性鹽第二步為水解與測(cè)定阿司匹林片（規(guī)格0.3g）的含量測(cè)定：取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿