第二章 食品毒理學(xué)基本概念

第二章

食品毒理學(xué)基本概念

基本內(nèi)容第一節(jié)毒物、毒性和毒作用第二節(jié)劑量、劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系和劑量量反應(yīng)關(guān)系第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)第四節(jié)安全限值第一節(jié)毒物、毒性和毒作用毒物及其分類毒性及其分級(jí)毒作用及其分類損害作用與非損害作用毒效應(yīng)譜靶器官生物學(xué)標(biāo)志毒物及其分類在一定條件下，一較小劑量進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)稱為毒物（poison）。

毒物及其分類按毒物用途和分布范圍分為：

工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；

食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等；

日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；

農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲(chóng)劑等；

醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；

環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種學(xué)物質(zhì)等；

生物毒素：如動(dòng)物毒素、植物毒素等；

軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭(zhēng)毒素；

放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。毒物及其分類按毒物的化學(xué)性質(zhì)分：揮發(fā)性毒物：氰化物，醇類，有機(jī)磷等。非揮發(fā)毒物：?jiǎn)岱?，生物堿等。陰離子毒物：硫酸、亞硝酸、氫氧化鈉等。金屬毒物：砷、汞、鎘等。毒物及其分類按毒物在生物體中的作用機(jī)理分：腐蝕毒：指有強(qiáng)烈腐蝕作用的毒物，如硫酸、鹽酸、氫氧化鉀等。實(shí)質(zhì)毒：指能引起臟器病變及損害的毒物，如砷，鉛，汞等重金屬鹽和無(wú)機(jī)磷等。酶系毒：指抑制正常的生理活動(dòng)的酶系的毒物，如有機(jī)磷氧化物，二氧化磷等血液毒：指引起血液變化的毒物，如一氧化碳、亞硝酸鹽等。毒性一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機(jī)體損害的相對(duì)能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。毒性的高低與毒性的大小毒性毒性高低及影響因素毒性較高的物質(zhì)，只要相對(duì)較小的劑量，即可對(duì)機(jī)體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個(gè)物質(zhì)的“有毒”與“無(wú)毒”，毒性的大小也是相對(duì)的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機(jī)體接觸的量?！饬慷拘愿叩偷闹笜?biāo)是劑量。毒性影響毒性的因素：劑量；接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）；

接觸期限、接觸速率和接觸頻率；

接觸期限（強(qiáng)度差別和性質(zhì)差別） 急性毒性試驗(yàn)24小時(shí)內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月或短于1個(gè)月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗(yàn)在1個(gè)月至3個(gè)月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗(yàn)在3個(gè)月以上的重復(fù)染毒毒性毒性接觸頻率對(duì)于具體外源化學(xué)物而言，接觸間隔時(shí)間短于其生物半衰期時(shí)，進(jìn)入機(jī)體的量大于排出量，易于積累至一個(gè)高水平，從而引起中毒。（相反）毒性選擇毒性（selectivetoxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對(duì)某種生物產(chǎn)生損害作用，而對(duì)其他種類生物無(wú)害；或只對(duì)機(jī)體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對(duì)其他組織器官不具毒作用。毒性毒性的大小衛(wèi)生部制定標(biāo)準(zhǔn)：將各種物質(zhì)按其對(duì)大鼠經(jīng)口LD50的大小，把毒物分為極毒、劇毒、中毒、低毒、實(shí)際無(wú)毒和無(wú)毒6級(jí)來(lái)表示毒物毒性的大?。ǘ拘猿潭龋┒拘缘拇笮⊥瑯邮怯蓜┝浚ɑ虬霐?shù)致死量）所決定的。毒作用及其分類化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxiceffect）又稱為毒性反應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時(shí)間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。毒作用及其分類毒作用的分類：

速發(fā)或遲發(fā)性作用局部與全身作用可逆與不可逆作用過(guò)敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用：

速發(fā)性毒作用(immediateeffect)

是指

某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。

遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。毒作用及其分類局部與全身作用：

局部毒性作用(localeffect)是指某些

外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。

毒作用及其分類可逆與不可逆作用：

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。毒作用及其分類過(guò)敏性反應(yīng)：

過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergicreaction)，是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)：

特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。損害作用與非損害作用損害作用(adverseeffect)的特點(diǎn)：機(jī)體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程受到影響，壽命可能縮短。機(jī)體功能容量降低。

功能容量：以解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)或行為學(xué)方面的各項(xiàng)指標(biāo)來(lái)表示。如進(jìn)食量，體力勞動(dòng)的負(fù)荷能力，血容量等。3.機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力下降和機(jī)體對(duì)外加應(yīng)激的代償能力降低。

穩(wěn)態(tài)：指機(jī)體保護(hù)內(nèi)在環(huán)境穩(wěn)定不變的一種傾向或能力。如體溫。應(yīng)激狀態(tài)：指各種外界不利因素引起機(jī)體的所有非特異性生物學(xué)作用的綜合表現(xiàn)。如受驚嚇，心跳、呼吸加快。代償能力：當(dāng)體內(nèi)組織或器官局部發(fā)生病變時(shí)，病變部功能降低，此時(shí)健部組織通過(guò)自身功能的加強(qiáng)來(lái)彌補(bǔ)病變部的能力不足的能力。4.機(jī)體對(duì)其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverseeffect)的特點(diǎn)：不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能容量的降低；不引起機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損害作用與損害作用具有一定的相對(duì)意義。有時(shí)難以判斷外源化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進(jìn)展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過(guò)去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會(huì)重新判斷為損害作用。因此，應(yīng)充分地認(rèn)識(shí)到對(duì)損害作用與非損害作用判斷的相對(duì)性和發(fā)展性。

毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)：

機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，可引起多種變化，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可以表現(xiàn)為：①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后引起的毒性效應(yīng)包括肝臟、肺、腎臟等實(shí)質(zhì)器官損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)、免疫抑制、神經(jīng)行為改變、致癌、致突變和致畸胎等多種形式。毒效應(yīng)的范圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床表現(xiàn)，甚至死亡。這種化學(xué)物質(zhì)對(duì)機(jī)體引起的毒性作用的性質(zhì)和強(qiáng)度的變化稱為毒效應(yīng)譜。外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官或組織就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個(gè)或同幾個(gè)靶器官。毒作用的強(qiáng)弱主要取決于該物質(zhì)在靶器官中的濃度，但靶器官不一定是該物質(zhì)濃度最高的場(chǎng)所，例如鉛。毒物直接發(fā)揮毒作用的器官稱為靶器官，出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。效應(yīng)器官可以是靶器官也可以不是靶器官在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機(jī)制可能不同。

靶器官某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：

①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對(duì)特異性損傷的易感性；⑤對(duì)損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。

靶器官

生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

指針對(duì)通過(guò)生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測(cè)指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。生物學(xué)標(biāo)志接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是對(duì)各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)定值，作為吸收劑量和靶劑量的指標(biāo)，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測(cè)人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機(jī)體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。生物學(xué)標(biāo)志

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為等方面的異常或病理組織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。

生物學(xué)標(biāo)志

易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時(shí)，機(jī)體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機(jī)體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護(hù)高危人群。生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評(píng)價(jià)外源化學(xué)物對(duì)人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志第二節(jié)劑量、劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量反應(yīng)曲線劑量劑量(dose)

指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的毒物的數(shù)量是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素。單位：mg/kg體重；mg/L水接觸劑量(exposuredose)又稱外劑量(externaldose)是指外源化學(xué)物與機(jī)體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸。吸收劑量(absorbeddose)又稱內(nèi)劑量(internaldose)，是指外源化學(xué)物穿過(guò)一種或多種生物屏障，吸收進(jìn)入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivereddose)又稱靶劑量(targetdose)或生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)(量反應(yīng)，effect)

，即生物學(xué)效應(yīng)，指機(jī)體在接觸一定劑量的化學(xué)物后引起的生物學(xué)改變。通常表示化學(xué)物質(zhì)在個(gè)體中引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度的變化。屬于計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別，可以某種測(cè)量數(shù)值表示。這類效應(yīng)也稱為量反應(yīng)。反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)，response）：

指接觸一定劑量的化學(xué)物后，表現(xiàn)出某種生物學(xué)效應(yīng)并達(dá)到一定強(qiáng)度的個(gè)體在群體中所占的比例，生物學(xué)效應(yīng)常以陽(yáng)性、陰性等表示，為質(zhì)化效應(yīng)或稱計(jì)數(shù)資料。量反應(yīng)與質(zhì)反