藥理學(xué)-大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素

藥理學(xué)第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素Macrolides,Lincomycins&PolypeptidesAntibiotics第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類共同結(jié)構(gòu)：具14～16碳內(nèi)酯環(huán)共同結(jié)構(gòu)。14元環(huán)，紅霉素、竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、泰利霉素和喹紅霉素等。15元環(huán)，阿奇霉素。16元環(huán)，麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素等?？咕饔茫嚎咕V較窄，第1代主要對(duì)大多數(shù)G+菌、厭氧球菌和部分G-菌有強(qiáng)大抗菌活性。對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌等也具有良好作用。對(duì)MRSA有一定抗菌活性。第2代增加和提高了對(duì)G-菌的抗菌活性。大環(huán)內(nèi)酯類通常為抑菌作用，高濃度時(shí)為殺菌作用。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌機(jī)制：主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。不可逆地結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位上，14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；鵷-RNA移位，而16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)。林可霉素、克林霉素和氯霉素在細(xì)菌核糖體50S亞基上的結(jié)合點(diǎn)與大環(huán)內(nèi)酯類相同或相近。對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體幾無影響。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥機(jī)制：產(chǎn)生滅活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶。靶位的結(jié)構(gòu)改變，使核糖體的藥物結(jié)合部位甲基化而產(chǎn)生耐藥。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥機(jī)制：攝入減少，使膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，導(dǎo)致菌體內(nèi)的量減少。外排增多，可以通過基因編碼產(chǎn)生外排泵。多藥耐藥，大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽菌素耐藥，簡(jiǎn)稱MLS耐藥。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)：吸收，不耐酸，一般服用其腸衣片或酯化物。分布，廣泛分布到除腦脊液以外的各種體液和組織。代謝，主要在肝臟代謝，并能通過與細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)相互反應(yīng)而抑制許多藥物的氧化。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)：排泄，紅霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚積和分泌在膽汁中，部分藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被重吸收。克拉霉素及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類

傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類 G+菌，G-球菌，厭O2球菌，支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等有效。 胃酸不穩(wěn)定，口服吸收差。胃腸反應(yīng)多。 新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用↑。胃酸穩(wěn)定，生物利用度↑，組織內(nèi)藥物濃度↑，t1/2↑。胃腸反應(yīng)少。 第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素（erythromycin）

體內(nèi)過程：不耐酸，分布廣、不易透過血腦屏障；堿性環(huán)境中抗菌活性強(qiáng)、主要經(jīng)膽汁排泄.血藥濃度低，組織濃度較高（痰，皮下，膽汁中>血液）?？咕鷻C(jī)制：作用于50S亞基，可能與P位結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用及mRNA移位。不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)，靜注易引起血栓性靜脈炎。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素常用劑型腸溶衣片或腸溶薄膜衣片，口服后在腸道中吸收。依托紅霉素，又稱無味紅霉素，為紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，耐酸，吸收好。硬酯酸紅霉素，為糖衣片或薄膜衣片，對(duì)酸較穩(wěn)定，耐酸，在小腸吸收。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素常用劑型琥乙紅霉素，無味，對(duì)胃酸穩(wěn)定，在腸道中以基質(zhì)和酯化物的形式被吸收。乳糖酸紅霉素，為水溶性的紅霉素乳糖醛酸酯，主要用做靜脈滴注給藥。此外，還有紅霉素的眼膏制劑和外用制劑。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素抗菌譜與臨床應(yīng)用抗菌譜：G+菌，G-球菌作用與PG似（較弱）G-桿菌：百日咳、流感、布氏、軍團(tuán)菌、空腸彎曲桿菌作用強(qiáng)。對(duì)螺旋體，肺炎支原體，沙眼衣原體，立克次氏等有效。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素抗菌譜與臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用

1.白喉帶菌；支原體肺炎；沙眼衣原體致嬰兒肺炎，結(jié)腸炎；彎曲桿菌致敗血癥，腸炎及軍團(tuán)病的首選藥。

2.耐PG的金葡及PG過敏者作為PG替代藥。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類其他大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素：抗菌活性強(qiáng)；對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，不受進(jìn)食影響；分布廣泛且組織中的濃度高；不良反應(yīng)發(fā)生率低。但此藥首過消除明顯。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類其他大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素：抗菌譜廣，對(duì)G-菌有作用；口服吸收快、組織分布廣、血漿蛋白結(jié)合率低，細(xì)胞內(nèi)游離濃度高，t1/2長(zhǎng)達(dá)35～48h，為大環(huán)內(nèi)酯類中最長(zhǎng)者；不良反應(yīng)輕，肝腎功能不良者可以應(yīng)用。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類泰利霉素和喹紅霉素抗菌譜：對(duì)青霉素耐藥菌和紅霉素耐藥菌敏感。作用機(jī)制：同紅霉素。體內(nèi)過程：生物利用度高，組織穿透力強(qiáng)，主要在肝腎代謝排泄。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類泰利霉素和喹紅霉素臨床應(yīng)用：

主要治療呼吸道感染，包括社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎急性加劇(AECB)、急性上頜竇炎(AMS)、扁桃體炎、咽炎等。不良反應(yīng)

較少且為輕中度，最常見的是腹瀉、惡心、頭暈和嘔吐。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類包括林可霉素和克林霉素。體內(nèi)過程：骨組織及其它組織、體液中藥物濃度高，不易透過血腦屏障?？咕鷻C(jī)制：與紅霉素似，作用于核蛋白體50S亞基，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，與紅霉素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合部位。第二節(jié)林可霉素類抗菌譜：對(duì)G+菌（包括耐青霉素金葡菌），多數(shù)厭氧菌、肺炎支原體，衣原體有效。臨床應(yīng)用：一般不首選。用于敏感菌引起的骨髓炎，關(guān)節(jié)感染，混合感染。不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)，假膜性腸炎。第二節(jié)林可霉素類萬古霉素抗菌機(jī)制：胞壁粘肽合成，對(duì)胞漿中RNA合成也具抑制作用。體內(nèi)過程：口服不吸收。分布廣不易透過血腦屏障。不易產(chǎn)生耐藥性?？咕V與臨床應(yīng)用：G+菌作用強(qiáng)，用于耐藥菌的嚴(yán)重感染。假膜性腸炎。不良反應(yīng)：毒性反應(yīng)大（耳、腎、紅人綜合征）。第三節(jié)多肽素類替考拉寧（壁霉素）分子結(jié)構(gòu)，抗菌譜，抗菌活性，作用機(jī)制與萬古霉素似。不良反應(yīng)率明顯低于萬古霉素。第三節(jié)多肽素類多黏菌素抗菌機(jī)制

窄譜慢效殺菌藥，使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而造成細(xì)菌死亡。體內(nèi)過程