鹽酸關(guān)附甲素注射液治療室性心律失常的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

鹽酸關(guān)附甲素注射液治療室性心律失常的隨機(jī)對(duì)照臨床研究

關(guān)附甲素（gf）是中國第一個(gè)從類黃酮（acontaisatiebi）塊根白附子中提取二氧化鉀的生物。分子式為C24H31O6N,其鹽酸鹽呈水溶性,供靜脈使用。近年來已有研究發(fā)現(xiàn),關(guān)附甲素對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物心律失常均有對(duì)抗作用。本試驗(yàn)為鹽酸關(guān)附甲素II期臨床試驗(yàn),與普羅帕酮對(duì)照觀察鹽酸關(guān)附甲素注射液治療室性心律失常的療效及不良反應(yīng)。1材料和方法1.1室性期前收縮(1)年齡:18~70歲;(2)體重:45~90kg;(3)病史:ECG證實(shí)為室性期前收縮,Holter評(píng)價(jià),室性期前收縮平均每小時(shí)≥300次,8:00~20:00之間每小時(shí)最低不得少于180次,伴或不伴短陣非持續(xù)性室性心動(dòng)過速(連續(xù)≥3個(gè)但≤10個(gè)室性搏動(dòng);(4)輔助檢查:心電圖證實(shí)為室性期前收縮;(5)愿意簽署知情同意書。1.2抗心律失常藥物及影響心臟電生理的藥物(1)靜息心率(50次/min,或病竇綜合征,或I度以上AVB);(2)ECG有完全性左束支或右束支或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯;(3)靜息時(shí)血壓低于90/60mmHg;(4)正在服用抗心律失常藥物及影響電生理的藥物;(5)停用其他抗心律失常和影響心臟電生理的藥物不足5個(gè)半衰期;(6)室性心律失常分布明顯不均,呈陣發(fā)性;(7)持續(xù)性室性心動(dòng)過速者;(8)心肌梗死急性期;(9)妊娠及哺乳期婦女;(10)有肝、腎、血液、呼吸、神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病史,心功能>II級(jí);(11)電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂所致者;(12)研究者認(rèn)為有不適合參加試驗(yàn)的其他因素。1.3室早次數(shù)/24h入選患者56例。試驗(yàn)組42例,男12例,女30例,平均年齡(37.6±12.5)歲,體重(66.5±13.9)kg,室早次數(shù)(18892±12060)次/24h;對(duì)照組14例,男5例,女9例,平均年齡(42.0±10.8)歲,體重(64.5±11.2)kg,室早次數(shù)(20304±11639)次/24h。試驗(yàn)組與對(duì)照組的年齡、體重、用藥前的24h室早數(shù)量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。1.4室性早采血及用藥試驗(yàn)組hole檢查本試驗(yàn)是開放、隨機(jī)、對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)。選取2001年6月至2002年10月期間在我院循環(huán)內(nèi)科住院的符合標(biāo)準(zhǔn)的室性心律失常病人56例,抽取密封的隨機(jī)信封,隨機(jī)分為試驗(yàn)組(鹽酸關(guān)附甲素)和對(duì)照組(鹽酸普羅帕酮)。所有病例入選時(shí)須行心電圖、胸片、超聲心動(dòng)圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化(血脂、血糖、肝功、腎功、離子)檢查。用藥前1d8:30分行Holter檢查及心電監(jiān)測,每小時(shí)記錄5min室性早搏的數(shù)量。用藥當(dāng)天仍行Holter檢查,心電監(jiān)測。8:55開始用藥。試驗(yàn)組:鹽酸關(guān)附甲素負(fù)荷量(4mg/kg)5min內(nèi)靜脈注射完畢,接著給予維持量(30μg/kg·min-1)維持,每小時(shí)記錄5min室性早搏數(shù)量,與用藥前1d同一時(shí)間相比,如果室性早搏數(shù)量未減少90%,加量至40μg/kg·min-1。用藥6h后,如果有效繼續(xù)用藥至24h,無效則停藥。對(duì)照組:鹽酸普羅帕酮負(fù)荷量(1mg/kg)5min內(nèi)靜脈注射完畢,接著給予維持量(7.5μg/kg·min-1)維持,每小時(shí)記錄5min室性早搏數(shù)量,與用藥前1d同一時(shí)間相比,如果室性早搏數(shù)量未減少90%,加量至10μg/kg·min-1,用藥6h后停藥。1.5室性早博弈減少情況療效判斷以Holter記錄為準(zhǔn)。顯效:用藥后室性早搏減少90%以上和(或)短陣室速減少90%以上;有效:心律失常減少50%以上;無效:未達(dá)到有效水平。1.6國家一類藥物鹽酸關(guān)附甲素注射液(140mg/10ml),中國藥科大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所和深圳大佛藥業(yè)有限公司聯(lián)合研制的國家一類新藥。鹽酸普羅帕酮注射劑(35mg/10ml),廣州明興制藥廠生產(chǎn)。1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn)入選患者的基本特征差異采用非配對(duì)t檢驗(yàn)分析;參數(shù)采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示;療效采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。所有資料均采用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2結(jié)果2.1兩組成對(duì)室早、短陣室速抑制率比較h療效(以Holter為準(zhǔn))比較試驗(yàn)組顯效20例,有效13例,無效9例。有效率78.6%,室性早搏抑制率69.5%,室早二聯(lián)律抑制率59.8%,成對(duì)室早抑制率89.3%,短陣室速抑制率85.7%;對(duì)照組顯效0例,有效4例,無效10例。有效率28.6%,室性早搏抑制率12.5%,室早二聯(lián)律抑制率20.9%,成對(duì)室早抑制率45.5%,短陣室速無明顯改變。兩組有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=9.586,P<0.05)。兩組用藥前后室性早搏數(shù)量見表1及表2。2.2成對(duì)性早博弈總抑制率h療效(以Holter為準(zhǔn))比較顯效30例,有效7例,無效5例。有效率88.1%。室性早搏抑制率84.7%,室性早搏二聯(lián)律抑制率80.3%,成對(duì)室早抑制率96.6%,短陣室速抑制率90.4%。試驗(yàn)組24h療效比較及對(duì)照組6h療效比較見圖1及圖2。2.3試驗(yàn)組在用藥前后的p-r期、qs波組和qtc組之間無顯著差異p0.05試驗(yàn)組用藥前后心率減慢有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。2.4典型癥狀的發(fā)生情況試驗(yàn)組10例發(fā)生口唇、舌根麻木,持續(xù)7min至21h癥狀消失。1例在負(fù)荷量開始時(shí)即發(fā)生頭暈,未予處置,20min后癥狀消失。2例出現(xiàn)發(fā)熱,分別于20h和24h后恢復(fù)正常。對(duì)照組中6例發(fā)生血管反應(yīng),持續(xù)2h至24h后癥狀消失。所有產(chǎn)生不良反應(yīng)的病例均完成試驗(yàn)。3關(guān)附甲素降壓藥的臨床使用盡管心律失常非藥物治療進(jìn)展迅速,但室性心律失常仍是常見病,臨床譜廣泛復(fù)雜,心律失常的藥物治療仍為治療的主線。目前的治療觀點(diǎn)是對(duì)偶發(fā)的功能性室性早搏不主張預(yù)防用藥,對(duì)有器質(zhì)性心臟病引起的頻發(fā)室性早搏,如心肌梗死、心力衰竭引起,主張應(yīng)用Ⅲ類抗心律失常藥。但對(duì)那些頻發(fā)的功能性室性早搏,Holter顯示24h室性早搏達(dá)1~2萬次,如何處置仍是擺在我們面前的重要難題。鹽酸關(guān)附甲素是國家一類新藥,該藥的開發(fā)是國家科技部1035工程的重點(diǎn)項(xiàng)目。有報(bào)道關(guān)附甲素明顯地減慢鈉通道滅活后的恢復(fù)時(shí)間,通過與失活態(tài)的鈉通道結(jié)合而發(fā)揮其阻滯作用。對(duì)鈉通道的阻滯作用為其抗心律失常的主要機(jī)制,表明該藥與I類抗心律失常藥有相似的特點(diǎn)。臨床前藥理研究表明:鹽酸關(guān)附甲素注射液可對(duì)抗CaCl2,結(jié)扎冠狀動(dòng)脈及硝酸烏頭堿誘發(fā)的室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng),并可對(duì)抗氯化乙酰膽堿誘發(fā)的心房撲動(dòng)和心房顫動(dòng),提高電致室顫閾。電生理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明,其可延長麻醉兔竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間、竇房結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間和心房有效不應(yīng)期,延長P-R間期和希氏束電圖的A-H,H-V間期,并降低左室收縮壓dp/dtmax和Vpm。鹽酸關(guān)附甲素有明顯的負(fù)性肌力作用,大多數(shù)抗心律失常藥物有減弱心肌收縮力的作用,關(guān)附甲素明顯的負(fù)性肌力作用以及其對(duì)慢反應(yīng)細(xì)胞的效應(yīng),提示該藥可能對(duì)鈣離子也有作用,需進(jìn)一步證實(shí)。王友群等報(bào)道,用Harris法結(jié)扎狗的左冠狀動(dòng)脈前降支,觀察關(guān)附甲素對(duì)心肌梗死后室性心律失常的治療作用,關(guān)附甲素10,20和40mg/kg都能顯著減少室性心律、增加竇性心律。關(guān)附甲素對(duì)竇性心律的P-R,QRS和QT間期無顯著影響。本試驗(yàn)入選的室性心律失常的患者,用藥后早搏的數(shù)量明顯的減少,用藥6h室性早搏抑制率為69.5%,24h抑制率為84.7%。并且用藥前后竇性心律的P-R,QRS和QT間期無顯著改變(P<0.05),與王友群等報(bào)道的結(jié)果一致,但與臨床前電生理實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致。試驗(yàn)組用藥后產(chǎn)生了口唇、舌根麻木,發(fā)熱,頭暈等心血管系統(tǒng)以外的不良反應(yīng)。觀察的56例患者中沒有發(fā)生心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。試驗(yàn)結(jié)果表明,試驗(yàn)組用藥前后心率減慢有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。與以往報(bào)道該藥對(duì)在體和離體動(dòng)物心臟節(jié)律減慢的結(jié)果相一致。由于該藥對(duì)減慢心率的作用不受迷走神經(jīng)興奮或β受體阻滯的影響,可能該藥對(duì)心臟有直接作用,包括對(duì)起搏離子的作用。對(duì)正常自律性降低的藥物將對(duì)異位節(jié)律產(chǎn)生更大的抑制。普羅帕酮是Ic類抗心律失常藥物,對(duì)慢性室性心律失常療效優(yōu)于丙吡胺。1