柴胡藥材功效與毒性認(rèn)知過程研究

柴胡藥材功效與毒性認(rèn)知過程研究

柴胡是波形科植物柴胡（buurosen）或狹窄柴胡（buurosen）的干燥生根。具有解內(nèi)外、平肝、升陽的功效。用于感冒發(fā)熱,寒熱往來,胸脅脹痛,月經(jīng)不調(diào),子官脫垂,脫肛等。柴胡始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,將其列為上品。歷代本草如《日華子本草》、《滇南本草》、《本草綱目》等均有記載。歷代文獻(xiàn)中關(guān)于柴胡的功能、主治有不同的記載,柴胡在我國作為藥材已有兩千多年歷史,在中醫(yī)臨床上得到廣泛應(yīng)用,但在應(yīng)用過程中逐漸發(fā)現(xiàn)其有一定的毒副作用,根據(jù)文獻(xiàn)記載,柴胡的毒性問題一直是爭論的熱點。從目前的研究現(xiàn)狀分析,多數(shù)文獻(xiàn)側(cè)重于柴胡化學(xué)成分、藥理作用、不同成分毒性和相應(yīng)臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)的報告,針對柴胡的藥性、功效、物質(zhì)基礎(chǔ)和毒性的研究彼此之間缺少關(guān)聯(lián)性,柴胡毒性與其藥性功效的對應(yīng)性關(guān)系研究鮮有報道。故本文將歷代文獻(xiàn)中關(guān)于柴胡的藥性、功效、毒性認(rèn)知過程等方面進(jìn)行了考證,并對其近現(xiàn)代記述進(jìn)行系統(tǒng)論述,以期為柴胡“藥性-功效-毒性”相關(guān)性研究和合理利用提供資料。1在早期文獻(xiàn)中，對柴胡療效的毒性的了解1.1“微寒”曰“甘”,《南草原,“微清”。載其文《神農(nóng)本草經(jīng)》記載:“味苦,平?！薄睹t(yī)別錄》云:“微寒,無毒。”《日華子本草》:“味甘。”《醫(yī)學(xué)啟源》:“柴胡,氣味平,微苦?！薄兜崮媳静荨?“味苦,性寒,陰中陽也。入肝、膽二經(jīng)?！薄端幤坊x》:“柴胡,性輕清,主升散,味微苦,主疏肝。”《珍珠囊》:“入足少陽膽、足厥陰肝、手少陽三焦、手厥陰心包絡(luò)。”《本草再新》:“入心、肝、脾三經(jīng)?！薄侗静菥V目》記載:“《別錄》曰:微寒。大明曰:甘。元素曰:氣味懼輕,陽也,升也?！庇纱丝梢妼τ诓窈靶浴钡恼J(rèn)識在臨床應(yīng)用中不斷深化、擴(kuò)充。1.2治“神”氣—對功效的認(rèn)識對于柴胡功效的認(rèn)識,歷代文獻(xiàn)古籍有不同的記載,而且在臨床應(yīng)用中不斷得到發(fā)展?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰:“主心腹腸胃中結(jié)氣,飲食積聚,寒熱邪氣,推陳致新。久服輕身,明目益精?！薄睹t(yī)別錄》“除傷寒心下煩熱,諸痰熱結(jié)實,胸中邪逆,五臟間游氣,大腸停積,水脹,及濕痹拘攣。”《藥性論》記載:“治熱勞骨節(jié)煩疼,熱氣,肩背疼痛,宜暢血氣,勞乏羸弱;主下氣消食,主時疾內(nèi)外熱不解,單煮服良。”《千金方》記載:“苗汁治耳聾,灌耳中。”《匹聲本草》:“主痰滿、胸脅中痞?！薄度杖A子本草》:“補(bǔ)五勞七傷,除煩止驚,益氣力,消痰止嗽,潤心肺,添精補(bǔ)髓,天行溫疾,熱狂乏絕,胸脅氣滿,健忘?！薄墩渲槟摇?“去往來寒熱,疸痹,非柴胡梢子不能除。”《醫(yī)學(xué)啟源》:“除虛勞煩熱,解散肌熱,云早晨潮熱。此少陽、厥陰引經(jīng)藥也。婦人產(chǎn)前產(chǎn)后必用之藥也。善除本經(jīng)頭痛,非他藥所能止。治心下痞,胸膈中痛?！薄兜崮媳静荨分杏涊d:“傷寒發(fā)汗解表要藥,退六經(jīng)邪熱往來,痹痿,除肝家邪熱、癆熱,行肝經(jīng)逆結(jié)之氣,止左脅肝氣疼痛,治婦人血熱燒經(jīng),能調(diào)月經(jīng)?！薄侗静菥V目》云:“治陽氣下限,平肝、膽、三焦、包絡(luò)相火、及頭痛、眩暈、目昏、赤痛障翳、耳聾鳴、諸瘧、及肥氣寒熱,婦人熱入血室,經(jīng)水不調(diào),小兒痘疹余熱,五疳羸弱?！薄侗静輦湟?“散十二經(jīng)癰疽血凝氣聚?！爆F(xiàn)代人對柴胡的功效認(rèn)識:高學(xué)敏主編《中藥學(xué)》記載柴胡功效為解表退熱,疏肝解郁,升舉陽氣?！吨兴帉W(xué)大辭典》對柴胡功效的認(rèn)識是和解表里,疏肝,升陽。治寒熱往來,胸滿脅痛,口苦耳聾,頭痛目眩,瘧疾,下利脫崗,月經(jīng)不調(diào),子宮下垂。2005版《中國藥典》(一部)認(rèn)為和解表里,疏肝,升陽。用于感冒發(fā)熱,寒熱往來,胸脅脹痛,月經(jīng)不調(diào);子宮脫垂,脫肛。綜上所述,柴胡功效的發(fā)現(xiàn)和完善是在臨床應(yīng)用過程中總結(jié)出來的,隨著臨床理論和經(jīng)驗的提高還在不斷發(fā)展。1.3幼科不以柴葛解肌為由關(guān)于柴胡的“毒”,歷代本草未將其列為有毒之品,多是其服用禁忌。如《本草經(jīng)集注》:“半夏為之使。惡皂莢。畏女菀、藜蘆?！薄夺t(yī)學(xué)入門》:“元氣下絕,陰火多汗者,誤服必死?！薄侗静萁?jīng)疏》:“病人虛而氣升者忌之,嘔吐及陰虛火熾炎上者,法所同忌。瘧非少陽經(jīng)者勿食。”王孟英在《溫?zé)峤?jīng)緯》中曰:“幼科一見發(fā)熱,既以柴葛解肌,初不究其因何而發(fā)熱出也。表熱不清,柴葛不撤,雖肝風(fēng)已動,瘛已形,猶以風(fēng)藥相虐,亦不慎乎?！薄吨兴幋筠o典》曰:“真陰虧損,肝陽上升者忌服?！薄吨兴帉W(xué)》《中國藥典》等現(xiàn)代書籍中亦未見對于柴胡“毒”的記載。雖然古籍記載柴胡的功效明確,且歷代本草未將柴胡列為有毒之品,但在漫長的臨床應(yīng)用過程中,一些醫(yī)家逐漸認(rèn)識到柴胡亦有一定的毒副作用。張景岳《本草正》云:“柴胡之性,善泄善散,所以大能走汗,大能泄氣,斷非滋補(bǔ)之藥。凡病陰虛水虧而孤陽勞熱者,不可再損營氣,蓋未有用散而不泄?fàn)I氣者,未有動汗而不傷營血者。營即陰也,陰既虛矣,尚堪再損其陰否?”葉天士亦在《幼科要略》中提及“大方治瘧癥,須分十二經(jīng)。若幼科庸俗,但以小柴胡去參,或香薷、葛根之屬,不知柴胡劫肝陰,葛根竭胃汁”,并首次提出“柴胡劫肝陰”之說。由此可見柴胡其性升散,古人有“柴胡劫肝陰”之說,因此陰虛陽亢,肝風(fēng)內(nèi)動,陰虛火旺及氣機(jī)上逆者忌用。1.4研究胡蘿卜干制劑的安全性評價柴胡辛行苦泄,歸肝經(jīng),性善調(diào)達(dá)肝氣,疏肝解郁,有些醫(yī)家認(rèn)為柴胡為疏肝解郁要藥,《藥品化義》認(rèn)為:“柴胡,性輕清,主升散,味微苦,主疏肝?！踩鼓憻?或偏頭風(fēng),或耳內(nèi)生瘡,或潮熱膽痹,或兩脅刺痛,用柴胡清肝散以疏肝膽之氣,主癥悉愈?！边@是較早明確提出柴胡有疏肝作用的文獻(xiàn)?？梢钥闯?柴胡的疏肝作用是由其藥性特點得出的。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》則有:“柴胡,味微苦,性平。稟少陽生發(fā)之氣,為足少陽膽藥,而兼治足厥陰。肝氣不舒暢者,此能疏之;膽火甚熾盛者,此能散之?！薄侗静菡x》言:“有肝絡(luò)不疏之癥,在上為脅肋支痛,在下為臍腹脹,實皆陽氣不宣,木失達(dá)所至,于應(yīng)用藥中,少入柴胡,以為佐使而作向?qū)?奏效甚捷?！鼻宄~天土在《臨證指南醫(yī)案》中提出“柴胡劫肝陰,葛根竭胃汁”之論,中醫(yī)認(rèn)為“肝藏血”“體陰而用陽”,其用屬陽、其體屬陰,結(jié)合近年常有用柴胡引起肝損害的報道,“柴胡劫肝陰”可理解為柴胡對肝實質(zhì)的損害,可表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)的改變及肝臟病理組織學(xué)的變化。孫蓉等在關(guān)于“柴胡劫肝陰”的源流發(fā)展與初步實驗研究中發(fā)現(xiàn)柴胡對肝臟有一定程度的損傷,因此對于如何平衡柴胡“疏肝解郁”與“柴胡劫肝陰”兩者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。根據(jù)文獻(xiàn)記載,柴胡的毒性問題一直是爭論的熱點。現(xiàn)代研究表明:柴胡的解熱、抗病原微生物、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能等作用是其和解表里功效的藥效學(xué)基礎(chǔ);保肝、利膽、降脂、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等是其疏肝解郁功效的體現(xiàn)。功效表達(dá)與毒性產(chǎn)生都有其物質(zhì)基礎(chǔ),現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)柴胡發(fā)揮功效的物質(zhì)基礎(chǔ)主要為其所含的皂苷和揮發(fā)油,毒性實驗表明,其產(chǎn)生毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)亦為所含的皂苷和揮發(fā)油。柴胡皂苷和柴胡揮發(fā)油中毒均呈現(xiàn)中樞抑制作用,動物活動減少,甚至匍匐不動,可因抑制加深而死亡。柴胡皂苷有溶血作用,其溶血強(qiáng)度為d>a>b1>b2>c。有報道長期給柴胡總皂苷粗提取物可致大鼠明顯的肝毒性損傷,既可致肝功能指標(biāo)的改變,又可致肝細(xì)胞器質(zhì)性病變。因此,柴胡功效的表達(dá)和其毒性的產(chǎn)生具有一定的相關(guān)性,毒性是在功效表達(dá)的基礎(chǔ)上被發(fā)現(xiàn)和逐漸認(rèn)知的,但目前對于柴胡功效和毒性的研究多是不相關(guān)的,因此有必要對功效表達(dá)和毒性產(chǎn)生的相關(guān)性進(jìn)行研究,明確與功效和毒性相關(guān)的“有效劑量窗”和“毒性安全窗”大小,為合理控毒提供實驗依據(jù)。柴胡功效的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展、完善過程是在臨床體驗中總結(jié)出來的,通過對柴胡藥性、功效、毒性研究,證實對柴胡毒性認(rèn)知是在臨床用藥實踐和功效發(fā)揮過程中逐漸完善起來的。傳統(tǒng)的中藥學(xué)理論主要是由諸如四氣、五味、歸經(jīng)等各種學(xué)說組成的。因此,研究中藥的毒性也應(yīng)當(dāng)與這些相關(guān)的學(xué)說聯(lián)系起來。中藥的毒性與功效密切相關(guān),中藥毒性應(yīng)當(dāng)放在功效(適應(yīng)證)評價,不能孤立地“就毒性論毒性”。中藥藥性理論是以功效為核心、以物質(zhì)為基礎(chǔ),性、味、歸經(jīng)、有毒無毒等要素相互關(guān)聯(lián)的復(fù)雜理論,構(gòu)成中藥藥性理論的核心即是藥性、物質(zhì)、功(毒)效。而影響中藥毒性的因素包括能影響毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效和毒效、臨床合理辨證等因素及各因素間的關(guān)聯(lián)差異?；a(chǎn)地、炮制、提取方式及配伍這些中藥固有特點是影響中藥臨床療效和毒副作用的重要因素。柴胡功效明確,文獻(xiàn)古籍中記載的柴胡的多種功效在現(xiàn)代藥理研究中已經(jīng)得到了證實,但在臨床使用中可產(chǎn)生多種不良反應(yīng)。目前針對柴胡的藥性、功效、物質(zhì)基礎(chǔ)和毒性研究都是孤立的,彼此之間缺少關(guān)聯(lián)性。應(yīng)從柴胡功效入手觀察和發(fā)現(xiàn)毒性,用現(xiàn)代語言闡明柴胡發(fā)揮功效與產(chǎn)生毒性的內(nèi)在本質(zhì)關(guān)系,并對其毒性物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行合理控制,從而為完善安全標(biāo)準(zhǔn)與不良反應(yīng)預(yù)警方案提供依據(jù)。2應(yīng)用胡蘿卜干注射液的安全性評價患者一般可柴胡在臨床中得到廣泛應(yīng)用,近年來,國內(nèi)外關(guān)于柴胡臨床毒副作用的報道日益增多,提出長期大量使用柴胡有一定的肝臟毒性和致肺纖維化的毒副作用。柴胡注射液具有較好的退熱作用,隨著柴胡注射液應(yīng)用日漸廣泛,其不良反應(yīng)(ADR)相應(yīng)增加,輕則引起患者頭暈、惡心,重則引起患者過敏性休克,甚至死亡。近年來發(fā)現(xiàn)臨床使用柴胡的患者常出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶異常、血膽紅素異常、頭暈?zāi)垦５榷靖弊饔?亦有引起肝炎、藥物性肝損害、黃疸等急性肝損害的報道,停藥后患者肝功能可恢復(fù)正常。3存在的問題及研究方向柴胡是臨床常用中藥,歷代文獻(xiàn)關(guān)于柴胡的功效、主治有不同的記載,歷代本草未將柴胡列為有毒之品,但在應(yīng)用過程中,逐漸發(fā)現(xiàn)其有一定的毒副作用?，F(xiàn)在也有大量的臨床不良反應(yīng)報道提示,當(dāng)大劑量、長時間服用柴胡時,有明顯的肝、腎和血液系統(tǒng)毒性。國內(nèi)已有文獻(xiàn)報道柴胡對肝臟有一定程度的損傷。目前針對柴胡的藥性、功效、物質(zhì)基礎(chǔ)和毒性研究都是孤立的,彼此之間缺少關(guān)聯(lián)性,據(jù)此提出下列觀點:(1)柴胡辛行苦泄,歸肝經(jīng),性善調(diào)達(dá)肝氣,疏肝解郁,有些醫(yī)家認(rèn)為柴胡為疏肝解郁要藥,清朝葉天士提出了“柴胡劫肝陰”的觀點,因此對于如何平衡柴胡“疏肝解郁”與“柴胡劫肝陰”兩者之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。(2)文獻(xiàn)古籍中記載的柴胡的多種功效在現(xiàn)代藥理研究中已經(jīng)得到了證實,現(xiàn)代藥理研究表明柴胡皂苷、揮發(fā)油是其有效成分,毒性亦非常明確,但功效研究和毒性研究之間缺乏相關(guān)性。因此合理界量“有效劑量窗”和“毒性安全窗”大小,“量-效”和“量-毒”關(guān)系研究,在毒性作用最小的前提下使其功效最大化有待進(jìn)一步研究。(