中醫(yī)藥防治乳腺癌內分泌治療不良反應的研究進展

中醫(yī)藥防治乳腺癌內分泌治療不良反應的研究進展

乳腺癌是女性常見的腫瘤之一。目前，治療主要以手術為主，輔以放療和化療、內臟手術和分子靶點治療。乳腺癌中大多為激素依賴性腫瘤,體內的激素水平影響著受體陽性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。乳腺癌的內分泌治療手段從最初的手術卵巢去勢治療到現在的內分泌藥物治療。隨著人們對內分泌治療機制不斷的深入了解及臨床試驗的不斷開展,內分泌治療對于乳腺癌患者的長期生存可能發(fā)揮著重要作用,也成為了乳腺癌輔助治療的重要組成部分,但長期接受內分泌治療,患者會出現一系列不良反應。1pr主要抑制劑的不良反應乳腺的正常發(fā)育有賴于多種內分泌激素(如雌激素、孕激素、催乳素及雄激素等)的相互協(xié)調,激素可維持乳腺的生長、發(fā)育及泌乳功能,同時也與乳腺癌的發(fā)生密切相關。目前至少有50%~60%的乳腺癌患者屬于激素依賴性,該類型乳腺癌保留全部或部分激素受體及其功能,其發(fā)生和發(fā)展受內分泌的影響及調控。乳腺癌內分泌治療的原理是通過阻斷雌激素的合成、降低雌激素水平以及全部或部分阻斷激素受體的活性等方法,來改變激素依賴性乳癌生長所需的內分泌環(huán)境,達到使癌細胞增殖停止于G0/G1期和緩解癌癥的目的。目前臨床上主要分為抗雌激素、芳香化酶抑制劑(AI)、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)類似物和孕激素四類。(1)抗雌激素類藥物通過與雌二醇競爭細胞表面的雌激素受體,使乳腺癌細胞停滯于DNA合成前的間隙期(G1)期,抑制腫瘤生長,常用藥物是他莫昔芬(TAM)、托瑞米芬、雷洛昔芬等。服用TAM的主要不良反應有:發(fā)熱、乏力、顏面潮紅、惡心、食欲減退、皮疹、陰道出血和分泌物增多、陰唇搔癢、月經失調、子宮肌瘤以及血栓性疾病(腦血栓),此外,長期服用TAM者,有可能增加子宮內膜癌發(fā)生的危險。(2)AI通過抑制芳香化酶的作用減少雌激素的合成,還通過抑制腫瘤細胞內芳香化酶活性抑制腫瘤細胞的生長,常用藥物為第3代芳香化酶抑制劑(非甾體類如阿那曲唑、來曲唑,以及甾體類芳香化酶滅活劑如依西美坦);骨質疏松是長期使用芳香化酶抑制劑的主要副作用,其他不良反應尚有:面部潮紅、惡心疲勞、出汗增加、頭暈頭痛、失眠、疼痛、皮疹、腹痛、厭食、嘔吐、抑郁、脫發(fā)、全身或下肢水腫、便秘、消化不良等。(3)LHRH類似物通過與腦垂體上LH-RH受體的結合,減少LH分泌,從而減少雌激素的產生,其代表藥物為戈舍瑞林。主要不良反應有:皮疹,男性病人可見潮紅和性欲下降,偶見乳房腫脹;女性病人可見潮紅,出汗,性欲下降,頭痛,情感變化如抑郁,陰道干燥及乳房大小變化。(4)孕激素類藥物主要通過負反饋作用抑制卵泡刺激素和黃體激素的分泌,減少卵巢雌激素的產生;通過抑制促腎上腺皮質激素的分泌,減少腎上腺皮質中雌激素的產生,與PR結合后競爭性抑制雌二醇與ER的結合來阻斷雌激素的作用,代表藥物為甲孕酮和甲地孕酮,不良反應主要有:體重、食欲增加、水腫、高血壓、血栓栓塞、惡心、嘔吐和頭痛,有時可見乳房腫脹,可有雄激素樣作用,并可引起肝功能障礙等。雖然內分泌治療的不良反應較多,但其共同的對雌激素受體的抑制作用改變了機體的內分泌環(huán)境,所以臨床上最常見的是類似于更年期綜合征的癥狀,表現為潮熱出汗、面部潮紅、乏力、頭痛、陰道分泌物及月經的異常、骨質疏松等。目前,對內分泌治療引起的不良反應仍缺乏有效治療手段,主要通過治療前對患者病情進行的充分評價,選擇合適的藥物或在患者不能耐受不良反應時更換不同種類的藥物,甚至停藥,因而影響了內分泌治療的進程。2中醫(yī)對白術的副作用2.1中醫(yī)病因病各種內分泌藥物通過不同環(huán)節(jié)降低雌激素的水平或阻止雌激素作用于靶細胞,干擾人體正常的內分泌功能,血中雌激素水平下降,大腦內神經遞質—兒茶酚雌激素水平下降,導致中樞植物神經調節(jié)紊亂而出現一系列類似更年期綜合征表現。臨床常見的如外陰瘙癢干澀,陰道不規(guī)則流血,白帶增多,腰膝酸軟,顏面潮紅,發(fā)熱多汗,頭暈耳鳴,心煩失眠等癥狀。這些表現,可以歸屬中醫(yī)學中“心悸”“不寐”“眩暈”“郁證”“臟躁”“百合病”“經斷前后諸證”等范疇。早在《黃帝內經》中就有記載:“女子七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。”《金匱要略·婦人雜病》云:“婦人臟躁,喜悲傷欲哭,象如神靈所作,數欠伸,甘麥大棗湯主之?！薄督饏T要略·百合狐惑陰陽毒病脈證并治》也曾說道:“百合病者,百脈一宗,悉致其病也。意欲食,復不能食,常默然,欲臥不能臥,欲行不能行;飲食或有美時,或有不用聞食臭時;如寒無寒,如熱無熱;口苦,小便赤;諸藥不能治,得藥則劇吐利。如有神靈者,而身形如和,其脈微微。”2.2乳腺癌保乳手術后嘴唇商藥濃度與治療效果的關系對于內分泌治療引起的類更年期綜合征癥狀,中醫(yī)認為是藥物引起的腎氣漸衰,天癸將竭,沖任二脈虛損,氣血失調,臟腑功能紊亂,陰陽失去平衡所致。臨床上以肝腎陰虛居多,治療多以補腎疏肝、滋陰降火、調補沖任為主。張瑤等采用二仙湯加減(仙茅15g,淫羊藿30g,巴戟天15g,知母15g,黃柏15g,當歸15g)治療乳腺癌手術后口服TAM出現不良反應的患者,與單純TAM相比,治療組總有效率明顯高于對照組。于治凡等以滋陰涼血、疏肝清熱為法,用六味地黃湯合丹梔逍遙散加減(熟地黃24g,山茱萸12g,山藥12g,澤瀉9g,牡丹皮9g,白茯苓9g,炒梔子10g,柴胡10g,白芍藥15g,女貞子12g,旱蓮草12g,郁金15g,合歡皮10g,五味子10g)治療三苯氧胺不良反應,療程為2個月。按Kuperman癥狀積分通用療效標準統(tǒng)計,治療組86例患者中,完全緩解率為0,有效率為70.93%(61例),顯效率為18.60%(16例),臨床緩解率(顯效+有效)達89.53%。王祥采用六味地黃合甘麥大棗湯加味(熟地黃30g,山藥15g,山茱萸10g,牡丹皮15g,炒澤瀉10g,茯苓15g,甘草6g,淮小麥30g,大棗10枚,日1劑,7d為1個療程)治療乳腺癌內分泌治療出現不良反應的患者,2~3個療程后,42例患者治愈22例,好轉8例,4個療程后6例好轉,總有效率為85.6%。李鐵等將64例乳腺癌術后內分泌治療患者,隨機分為治療組和對照組。治療組予以TAM和知柏地黃丸,對照組僅口服TAM,療程兩個月。治療組kupperman癥狀積分治療前后差值與對照組比較有顯著性差異(P<0.01);治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.01)。并且觀察到,應用知柏地黃丸配合三苯氧胺治療乳腺癌,能夠改善潮熱汗出、失眠、疲乏及情緒異常等毒副作用,加用知柏地黃丸治療對乳腺癌患者雌激素水平無明顯影響,不影響三苯氧胺療效。梁小珍將80例口服TAM的乳腺癌患者并圍絕經期綜合征,隨機分為治療組與對照組,每組各40例。對照組應用谷維素治療,治療組在對照組治療的基礎上加用六味地黃湯加味治療。兩組均予治療2個月,每3個月隨訪1次,共隨訪6個月。提示六味地黃湯加味治療乳腺癌并圍絕經期綜合征有較好的療效,同時能明顯提高患者生活質量。周斌等認為乳腺癌術后內分泌治療出現的類更年期綜合征的一系列癥狀是由于腎氣漸衰,沖任虧虛,陰陽失去平衡所致,治療應疏肝理氣,溫補腎陽,采用逍遙散合二仙湯加減(柴胡、炒白芍、當歸、白術、茯苓、知母、黃柏、巴戟天、仙茅、淫羊藿各10g,炙甘草5g)治療,與口服谷維素對照。治療組50例患者臨床治愈36例(72%),有效12例(24%),無效2例(4%),總有效率為96%;對照組50例臨床治愈16例(32%),有效22例(44%),無效12例(24%),總有效率為76%。兩組療效比較,有顯著性差異(P<0.05)。陳艷等予滋水清肝飲(生地黃、懷山藥、山茱萸、白芍、酸棗仁、知母各15g,牡丹皮、茯苓、澤瀉、當歸各10g,柴胡、梔子各6g,甘草3g)治療乳腺癌TAM治療副反應,與維生素B1、維生素B6和谷維素等對照。兩組均治療30d。滋水清肝飲能明顯改善用TAM后引起的類更年期綜合征。孫紅等采用隨機雙盲的方法將73例服用TAM出現潮熱癥狀的乳腺癌患者分為治療組(37例)和對照組(36例),治療組予中藥疏肝涼血方(柴胡、牡丹皮、白薇、白芍藥、五味子等),對照組予安慰劑。采用Kupperman評分方法,比較治療前后潮熱及睡眠改善情況。結果可評價病例66例,治療組33例,對照組33例。潮熱癥狀減輕情況:治療組潮熱癥狀消失5例(15.2%),減輕14例(42.4%),無變化14例(42.4%);對照組無患者癥狀消失,減輕10例(30.3%),無變化23例(69.7%)。兩組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.012)。睡眠改善情況:治療組睡眠改善21例(63.6%),無變化12例(36.4%);對照組睡眠改善13例(39.4%),無變化20例(60.6%)。兩組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。認為中藥疏肝涼血方可減輕服用三氧胺乳腺癌患者的潮熱癥狀并改善睡眠情況。前期工作應用中藥疏肝涼血方進行了體內、外基礎試驗研究,證實中藥疏肝涼血方與三苯氧胺合用可同時降低體內雌、孕激素水平,無促進子宮內膜增厚作用,且兩藥合用具有協(xié)同作用,可明顯抑制乳腺癌細胞的體外生長,不會降低雌激素受體的表達水平。竇云觀察了178例乳腺癌患者,運用中藥治療明顯改善了三苯氧胺內分泌治療的類更年期癥狀,基本方為:當歸12g,太子參15g,生白術12g,茯苓30g,生甘草10g,仙鶴草15g,淫羊藿15g,女貞子15g,枸杞子15g,白花蛇舌草15g,山慈姑9g,莪術9g,蒲公英12g,延胡索12g,郁金12g,八月札12g,生黃芪15g,0.5a后觀察療效,顯效50例(28.08%),好轉78例(43.82%),無效50例(28.08%),總有效率為72%。3中醫(yī)藥治療乳腺癌嘴唇充血作用的臨床研究乳腺癌內分泌治療不良反應如潮熱汗出、煩躁易怒、月經失調、頭暈耳鳴、心悸失眠、骨質疏松等類似更年期綜合征的癥狀,中醫(yī)稱之為絕經前后諸癥。而現代醫(yī)學目前尚無好的處理方法,中醫(yī)治療優(yōu)勢明顯。中醫(yī)認為,乳腺癌內分泌治療不良反應以腎虛為本,同時與肝脾、沖任等臟腑經脈失調關系密切,以扶正固本、調攝沖任、疏肝理氣解郁、補腎、益氣養(yǎng)陰等為治療原則。臨床治療多從腎虛出發(fā),以補腎為主,兼以疏肝、滋陰、清熱等,方藥多從六味地黃湯化裁而來。通過辨證論治,能有效緩解不良反應,提高病人生存質量。但中醫(yī)藥治療乳腺癌內分泌治療不良反應的臨床研究仍存在許多不足之處,臨床研究設