基因突變和疾病

第九章基因突變與疾病基因（gene)是DNA分子上一段含有遺傳功效的核苷酸序列，是細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的重要構(gòu)造和功效單位。基因含有以下特性：①基因能自我復(fù)制。一種基因隨DNA的復(fù)制而成為兩個(gè)相似的基因。②基因決定性狀。DNA上某一構(gòu)造基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄和翻譯，決定某種酶和蛋白質(zhì)的合成，從而體現(xiàn)出某一性狀。③基因能發(fā)生突變。在生物進(jìn)化過程中，由于多個(gè)因素的影響，基因可發(fā)生突變，基因突變是生物進(jìn)化、分化的分子基礎(chǔ)，也是某些疾病的基礎(chǔ)，是生物界普遍存在的現(xiàn)象。第一節(jié)基因突變的概念和因素基因突變(genemutation)是指DNA分子上核苷酸序列或數(shù)目發(fā)生變化。由一種或一對堿基發(fā)生變化引發(fā)核苷酸序列變化所致的突變，稱為點(diǎn)突變（pointmutation)；把核苷酸數(shù)目變化的基因突變稱為缺失性或插入性突變(deletionalandinsertionarmutation)?；蛲蛔兒笤谠形恢蒙铣霈F(xiàn)的新基因，稱為突變基因（mutantgene)?；蛲蛔兒笞?yōu)楹驮瓉砘虿煌牡任换颍瑥亩斐闪嘶驑?gòu)造和功效的變化，且能自我復(fù)制，代代相傳?；蛲蛔兡軌虬l(fā)生在生殖細(xì)胞，也可發(fā)生在體細(xì)胞。發(fā)生在生殖細(xì)胞的基因突變可通過受精卵將突變的遺傳信息傳給下一代，并在子代全部細(xì)胞中都存在這種變化。由于子代生殖細(xì)胞的遺傳性狀也發(fā)生了對應(yīng)的變化，故可代代相傳。發(fā)生于有性生殖生物體細(xì)胞的基因突變不會傳遞給子代，但可傳給由突變細(xì)胞分裂所形成的各代子細(xì)胞群，在局部形成突變細(xì)胞群體。普通認(rèn)為腫瘤就是體細(xì)胞突變的成果?；蛲蛔兊囊蛩刂T多，現(xiàn)在認(rèn)為與下列因素有關(guān)：一、自發(fā)性損傷大量的突變屬于自發(fā)突變，可能與DNA復(fù)制過程中堿基配對出現(xiàn)誤差有關(guān)。普通DNA復(fù)制時(shí)堿基配對總有一定的誤配率，但普通均可通過DNA損傷的修復(fù)酶快速修正。如果少數(shù)誤配堿基未被糾正或諸多修復(fù)酶某一種發(fā)生偏差，則堿基誤配率就會增高，造成DNA分子的自發(fā)性損傷。二、誘變劑的作用誘變劑(mutagen）是外源誘發(fā)突變的因素，它們的種類繁多，重要有：（一）物理因素如紫外線、電離輻射等。大劑量紫外線照射可引發(fā)DNA主鏈上相鄰的兩個(gè)嘧啶堿以共價(jià)鍵相結(jié)合。生成嘧啶二聚體，相鄰兩個(gè)T、相鄰兩個(gè)C或C與T之間均可形成二聚體，但最容易形成的二聚體是胸苷酸二聚體（thyminedimerTT)。由于紫外線對體細(xì)胞DNA的損傷，從而能夠誘發(fā)許多皮膚細(xì)胞突變造成皮膚癌。電離輻射對DNA的損傷有直接效應(yīng)和間接效應(yīng)。前者系電離輻射穿透生物組織時(shí)，其輻射能量向組織傳遞，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)吸取能量而激發(fā)電離，造成DNA理化性質(zhì)的變化或損傷；后者系電離輻射通過擴(kuò)散的離子及自由基使能量被生物分子所吸取造成DNA損傷。生物組織中的水經(jīng)輻射電離后可產(chǎn)生大量穩(wěn)定的、高活性的自由基及H2O2等。這些自由基與活性氧與生物大分子作用不僅可引發(fā)DNA損傷，并且也能引發(fā)脂質(zhì)和生物膜的損傷及蛋白質(zhì)和酶構(gòu)造與功效的異常。電離輻射使DNA損傷的作用機(jī)制重要體現(xiàn)在三個(gè)方面：①堿基破壞脫落與脫氧戊糖分解。②DNA鏈斷裂。③DNA交聯(lián)或DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)。（二）化學(xué)因素如某些化工原料和產(chǎn)品、工業(yè)排放物、汽車尾氣、農(nóng)藥、食品防腐劑和添加劑等均含有致突變作用?，F(xiàn)在已檢出的致突變化合物已達(dá)6萬余種?，F(xiàn)擇下列常見化學(xué)誘變劑闡明對DNA損傷的機(jī)制。1.烷化劑對DNA的損傷烷化劑是一類親電子化合物，極易與生物大分子的親核位點(diǎn)發(fā)生共價(jià)結(jié)合。當(dāng)烷化劑作用于DNA時(shí)，可將烷基（RH）加到核酸的堿基上去。如甲硝基亞硝基胍、乙基乙烷磺酸酯分別可提供甲基和乙基與DNA的堿基發(fā)生共價(jià)結(jié)合形成RH-DNA。DNA堿基烷基化是誘發(fā)基因突變機(jī)制之一。其中鳥嘌呤（G）的N7位點(diǎn)最易被烷化，烷基化的鳥嘌呤其糖基鍵很不穩(wěn)定，該鍵的裂解會造成堿基脫落，因而在DNA復(fù)制時(shí)任何堿基均可能插入此位點(diǎn)而造成堿基替代。例如，烷基化的鳥嘌呤（G）可與T配時(shí)，形成G-C→T-A的替代。2.堿基類似物對DNA的損傷堿基類似物（baseanalogue)是指一類構(gòu)造與堿基相似的人工合成物，如5-溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基嘌呤（2-AP)等。這些物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞后便能摻入到DNA鏈與正常堿基競爭，取代其位置發(fā)生堿基替代。例如，5-溴尿嘧啶（5-BU）是胸腺嘧啶（T）的類似物，在DNA復(fù)制過程中酮式的5-BU替代T，使A-T堿基對變?yōu)锳-5BU，由于5-BU存在異構(gòu)互變，酮式的5-BU變?yōu)橄〈际降?-BU，再次復(fù)制時(shí)稀醇式的5-BU與G配對，出現(xiàn)G-C堿基對，形成A-T→G-C的替代。3.其它化學(xué)誘變劑對DNA的損傷如羥胺（HA)、亞硝酸鹽等可對堿基產(chǎn)生氧化作用而破壞其構(gòu)造，甚至引發(fā)鏈斷裂。羥胺作用于胞嘧啶（C）,使之不再與鳥嘌呤（G）配對，而與腺嘌呤（A）配對，通過DNA復(fù)制后，引發(fā)堿基對由C-G→A-T。亞硝酸鹽使A和C發(fā)生氧化脫氨，對應(yīng)變?yōu)榇吸S嘌呤和尿嘧啶。造成G-C→A-T型轉(zhuǎn)換。常見化學(xué)誘變劑引發(fā)基因突變的機(jī)制誘變劑誘變劑作用機(jī)制DNA分子變化烷化劑G-G→CH3G→G-H3G-C→T-A堿基類似物（5-BU）T→5-BUA-T→G-C羥胺類（NH2OH）C→AC-G→A-T亞硝酸鹽（NO2-）C→UG-C→A-T（三）生物因素病毒（如流感病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒等）是誘發(fā)突變最常見的生物因素。病毒感染細(xì)胞后通過把全部或部分基因組整合進(jìn)入宿主染色體誘發(fā)基因突變或通過病毒信息體現(xiàn)而誘發(fā)基因突變。早期胚胎的體細(xì)胞對病毒感染尤為敏感，故妊娠早期病毒感染經(jīng)常引發(fā)體細(xì)胞突變而造成胎兒畸形。除病毒外，某些真菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的毒素或代謝產(chǎn)物也能誘發(fā)突變，如黃曲霉毒素就有致突變作用并可引發(fā)癌變。第二節(jié)基因突變的特性、類型和意義一基因突變的特性（一）多向性基因突變的方向是多樣的，即同一基因可獨(dú)立發(fā)生多次突變構(gòu)成復(fù)等位基因（multiplegene)。例如，人類的ABO血型就是由ⅠA、ⅠB、i三種基因構(gòu)成的復(fù)等位基因所決定的，即由一種i基因經(jīng)兩次不同的突變分別形成ⅠA、ⅠB而構(gòu)成，從而在人類存在ⅠAⅠA、ⅠBⅠB、ii、ⅠAⅠB、ⅠAi、ⅠBi六種基因型及A、B、AB和O型四種不同的ABO血型的體現(xiàn)型?；蛲蛔兊姆较蛞彩强赡娴?。例如，顯性基因A能夠突變?yōu)殡[性基因a（正突變），此隱性基因a又可突變?yōu)轱@性基因A而恢復(fù)原來狀態(tài)（回復(fù)突變）。因此，突變并非基因物質(zhì)的喪失，而是發(fā)生了化學(xué)變化。（二）有害性生物在長久進(jìn)化過程中，形成了遺傳基礎(chǔ)的均衡系統(tǒng)，任何基因突變均將擾亂了原有遺傳基礎(chǔ)的均衡，從而引發(fā)個(gè)體正常生命活動出現(xiàn)異常如生長發(fā)育缺點(diǎn)，也可引發(fā)人類多個(gè)遺傳病的發(fā)生，人類腫瘤也與體細(xì)胞突變有關(guān)?；蛲蛔兊挠泻π允窍鄬Φ模蛔円矠榛颢@得新的、更加好的功效提供了機(jī)會。（三）重復(fù)性基因突變在一種群體中可多次重復(fù)地發(fā)生。即同種生物中相似基因的突變能夠在不同個(gè)體中重復(fù)出現(xiàn)，例如，人的白化基因突變能夠在不同個(gè)體重復(fù)出現(xiàn)。多個(gè)基因在一定的群體中都有一定的自然突變率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人類基因的自然突變率為10-4～10-6/生殖細(xì)胞/代，即每一萬個(gè)到百萬個(gè)生殖細(xì)胞中，就有一種基因發(fā)生突變。（四）隨機(jī)性不同個(gè)體、不同細(xì)胞或不同基因，其突變的發(fā)生都是隨機(jī)的，即含有相等的突變機(jī)會，符合正態(tài)分布的特點(diǎn)。許多實(shí)驗(yàn)證明，在同一種細(xì)胞中同時(shí)有兩個(gè)基因發(fā)生突變的概率，等于這兩個(gè)基因分別發(fā)生突變概率的乘積，闡明對不同的基因來說，其突變是隨機(jī)的。二基因突變的類型（一）根據(jù)發(fā)生的因素分為：1.自發(fā)突變（spontaneousmutation）指未受誘變劑作用而自發(fā)出現(xiàn)的突變，屬于遺傳物質(zhì)在復(fù)制過程中隨機(jī)發(fā)生的誤差，人類單基因病大多為自發(fā)突變的成果。2.誘發(fā)突變（inducedmutation）指有明確誘變劑（物理、化學(xué)和生物等因素）作用而誘發(fā)的突變?，F(xiàn)在認(rèn)為，人類腫瘤的發(fā)生與多次誘發(fā)突變的積累有關(guān)。（二）根據(jù)突變的細(xì)胞不同分為：1.生殖細(xì)胞突變（germcellmutation）指發(fā)生于生殖細(xì)胞并通過受精卵直接傳給子代的突變。如在第一代中就得到體現(xiàn)的突變?yōu)轱@性突變；如果突變基因的遺傳效應(yīng)被其等位基因所掩蓋而在子代中不體現(xiàn)出來為隱性突變。生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)對誘變劑比較敏感，其突變率高于體細(xì)胞的突變率。2.體細(xì)胞突變（somaticmutation）指在體細(xì)胞中發(fā)生和傳遞的突變。由于體細(xì)胞突變不影響生殖細(xì)胞，故該突變基因不會傳遞給子代，但突變的細(xì)胞會形成一團(tuán)基因型與體內(nèi)其它細(xì)胞不同的細(xì)胞群，故可引發(fā)疾病?，F(xiàn)在認(rèn)為體細(xì)胞突變是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制，腫瘤是一種體細(xì)胞遺傳病。（三）根據(jù)堿基變化分為：1.堿基置換突變（basesubstitutionmutation）指DNA復(fù)制時(shí)因堿基互相取代造成錯誤配對所引發(fā)的突變。一種嘌呤或嘧啶分別換成另一種嘌呤或嘧啶稱為轉(zhuǎn)換（transition）;例如，異常血紅蛋白HbC就是由于β-珠蛋白基因的第6位三聯(lián)體GAA變?yōu)锳AA，轉(zhuǎn)發(fā)后mRNA中的密碼子對應(yīng)發(fā)生變化，翻譯后的多肽鏈中谷氨酸變?yōu)橘嚢彼崴隆Ｈ绻环N嘌呤或嘧啶分別被一種嘧啶或嘌呤取代稱為顛換（transversion）。例如，異常血紅蛋白HbS就是由于β-蛋白基因的第6位三聯(lián)體GAG變?yōu)镚TG，轉(zhuǎn)錄后mRNA的密碼子由GAG變?yōu)镚UG，翻譯后的多肽鏈中谷氨酸變?yōu)槔i氨酸所致。堿基置換變化了密碼子的構(gòu)成，可能會出現(xiàn)4種不同的效應(yīng)：（1）同義突變（cosensemutation）指堿基置換后，密碼子雖發(fā)生變化，但其編碼的氨基酸并未變化，并不影響蛋白質(zhì)的功效，不發(fā)生表型的變化，即變化前后的密碼子為同義密碼子。（2）錯義突變（missensemutation）指堿基置換后的密碼子為另一種氨基酸的編碼，造成氨基酸構(gòu)成發(fā)生變化，產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)。例如，珠蛋白生成障礙性貧血就是由于外顯子1第26個(gè)密碼子由GAG錯義突變?yōu)锳AG,使生成的多肽鏈中第26位氨基酸由谷氨酸變?yōu)橘嚢彼崴?。?）無義突變（nonsensemutation）指堿基置換后，使原來編碼某一種氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，使多肽鏈合成提前終止，使蛋白質(zhì)失去活性。例如，異常血紅蛋白HbMcKees-Rock就是由于β-珠蛋白第145位編碼中TAT變?yōu)門AA,經(jīng)轉(zhuǎn)錄后UAU變?yōu)閁AA（終止密碼子），翻譯時(shí)多肽鏈合成提前終止，成為縮短的β鏈之故。（4）終止密碼突變：指堿基置換后使原終止密碼子變成編碼某一種氨基酸的密碼子，從而形成延長的異常多肽鏈。2.堿基插入性和缺失性突變在DNA編碼序列中插入或缺失一種或幾個(gè)堿基對（3個(gè)或3n個(gè)除外），從而使插入或缺失點(diǎn)下列的DNA編碼框架全部變化，這種基因突變稱為移碼突變（frameshiftmutation）。其成果造成插入或缺失下列部分翻譯出的氨基酸種類和次序也發(fā)生變化。如果在DNA編碼序列中插入或缺失某些堿基對的片段，稱為片斷突變，其成果造成蛋白質(zhì)變化更加復(fù)雜。例如，假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的基因就有幾個(gè)kb的缺失，從而造成嚴(yán)重的遺傳病。普通來說，在一定條件下，基因突變在各世代中能保持相對穩(wěn)定的突變率，即靜態(tài)突變。長久以來，人們認(rèn)為單基因遺傳病是點(diǎn)突變引發(fā)的。近年來發(fā)現(xiàn)，由于脫氧三核苷酸串聯(lián)重復(fù)擴(kuò)增，也可引發(fā)單基因疾病，并且這種串聯(lián)重復(fù)的拷貝數(shù)可隨世代的遞增而呈累加效應(yīng)，稱為動態(tài)突變（dynamicmutation）。例如，脆性x綜合癥就是由于三核苷酸（CCG）n重復(fù)序列的拷貝數(shù)增加所致。盡管自然界中誘變因素諸多，基因突變經(jīng)常發(fā)生，但DNA分子能體現(xiàn)出高度的穩(wěn)定性，這是由于細(xì)胞內(nèi)含有三種DNA修復(fù)系統(tǒng)：①光修復(fù)（photo-將紫外線照射后產(chǎn)生的嘧啶二聚體分解為原來的非聚合狀態(tài)，使DNA恢復(fù)正常構(gòu)型。②切除修復(fù)（excisionrepair）：通過特異的內(nèi)切核酸酶識別DNA損傷部位，再在外切核酸酶的作用下切除損傷的單鏈片斷。在DNA聚合酶的作用下，以損傷處相對應(yīng)的互補(bǔ)鏈為模板，合成新的DNA單鏈片段來彌補(bǔ)切除后的空隙。然后在DNA連接酶的作用下將新合成的單鏈片斷與原有的單鏈以磷酸二酯鍵相接完畢修復(fù)過程。③復(fù)制后修復(fù)（postreplicationrepair）：又稱重組修復(fù)。當(dāng)DNA分子損傷面較大，復(fù)制的新子鏈會出現(xiàn)缺口，此時(shí)，通過重組蛋白的作用，完整的母鏈與有缺口的子鏈發(fā)生重組，母鏈的核苷酸片段彌補(bǔ)子鏈上的缺口。重組后原來母鏈中的缺口能夠通過DNA聚合酶的作用，以對側(cè)子鏈為模板，合成單鏈DNA片段來彌補(bǔ)，然后在連接酶作用下，以磷酸二酯鍵使新片段與舊鏈相連接而完畢修復(fù)過程。三基因突變的意義基因突變可引發(fā)人類疾病，但其有害性是相對的，從生物進(jìn)化的角度來看，突變也有其主動的意義。（一）突變是生物進(jìn)化、分化的分子基礎(chǔ)基因突變是生物界中普遍存在的現(xiàn)象，沒有遺傳物質(zhì)的突變，就沒有生物的進(jìn)化。當(dāng)突變的基因使機(jī)體能更加好地適應(yīng)環(huán)境或有更優(yōu)勢的競爭力，帶有這種突變基因的個(gè)體就會在自然選擇中更加優(yōu)化，生存率就會提高，平均壽命就會延長。例如，一種B-淋巴細(xì)胞克隆只能產(chǎn)生一種針對特定抗原的免疫球蛋白，但編碼對應(yīng)免疫球蛋白的基因是在漫長的進(jìn)化過程中由外來的新抗原誘發(fā)基因突變而獲得的。帶有這種突變基因的細(xì)胞發(fā)生克隆擴(kuò)增（clonalexpansion）,從而使機(jī)體獲得了產(chǎn)生新的免疫球蛋白的能力。有些突變只有基因型變化而沒有明顯的表型變化。多態(tài)性（poly-mophism）就是用來描述個(gè)體之間基因型差別的現(xiàn)象。法醫(yī)學(xué)上的個(gè)體識別、親子鑒定、器官移植的配型等均要采用DNA多態(tài)性分析技術(shù)。（二）突變是某些疾病的病變基礎(chǔ)突變基因變化了原有的構(gòu)造與功效，造成原有的遺傳性狀發(fā)生變化，其中一部分基因突變可造成遺傳病或含有遺傳傾向的病甚至腫瘤。如血友病是凝血因子基因的突變、地中海貧血是珠蛋白的基因突變等。含有遺傳傾向的高血壓病、糖尿病、潰瘍病等系多基因變異與環(huán)境因素共同作用的成果。腫瘤是體細(xì)胞基因突變的成果。尚需指出，一種基因突變愈有害，選擇對它的作用就愈強(qiáng)，適合度（即生物生存和生育并把基因傳給后裔的能力）也就愈低，這類突變基因極少傳給后裔。例如，先天性鱗皮病患兒多在胚胎期死亡，先天性肌弛緩患兒多在1歲內(nèi)死亡。血友病、苯丙酮尿癥等雖能活到生育年紀(jì)，但生育力比正常人低諸多。因此，這種基因的頻率就很低，不會增加群體的遺傳負(fù)荷。亦有許多突變基因不會引發(fā)疾病，由于不同基因的產(chǎn)物在功效上可能互相代償。致病基因與疾病表型也并非完全對應(yīng)，同一基因的不同突變能夠引發(fā)不同疾病表型，同一疾病表型也可能由不同基因突變所引發(fā)。有些遺傳病對生存和生育影響不大；有些遺傳病到生育年紀(jì)時(shí)才發(fā)病，這類突變基因能傳給子代。特別是隱性基因突變后，往往以攜帶者形式在群體中散布，增加群體的遺傳負(fù)荷，使遺傳病發(fā)病率增加。因此，控制環(huán)境條件，把基因突變的有害性控制在最低程度，對于減少群體遺傳病的發(fā)病率，含有實(shí)際意義?？傊?，低水平的突變率在進(jìn)化進(jìn)程中能夠確保種群中優(yōu)化基因和致病基因之間的平衡。它即是生物進(jìn)化的源泉，也是某些疾病的基礎(chǔ)。第三節(jié)基因突變與基因病基因?。╣enedisease）是指基因突變或其體現(xiàn)調(diào)控障礙引發(fā)的疾病，涉及單基因病和多基因病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，人類單基因病已達(dá)6457種，平均年增170種。約有15％~20％的人受多基因病所累，基因突變及其體現(xiàn)調(diào)控障礙在疾病發(fā)生中含有重要作用。一、單基因病單基因指的是決定某遺傳性狀的一對等位基因；單基因遺傳指某種性狀的遺傳重要受一對等位基因的控制。單基因?。╩onogenicdisease）是由于單基因突變而發(fā)生的疾病。等位基因基本上按照孟德爾定律進(jìn)行傳遞，因此，單基因病的傳遞方式按孟德爾定律傳至后裔。根據(jù)突變基因所在位點(diǎn)和性狀的不同而分為下列三種類型：（一）常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳?。╝utosomaldominantdisorder,AD）的致病基因位于1~22號常染色體上，等位基因之一發(fā)生突變，遺傳方式是顯性的。這類患者的異常性狀體現(xiàn)程度可不盡相似。雜合子能夠完全體現(xiàn)出與顯性純合子相似的性狀，這種狀況為完全顯性（completedominance），大多數(shù)常染色體顯性遺傳病屬于這類。在某些狀況下，顯性基因性狀體現(xiàn)極其輕微，甚至臨床不能查出，這種狀況稱為失顯。由于某種因素雜合子的顯性基因不體現(xiàn)對應(yīng)的性狀，在系譜中能夠出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。稱為不規(guī)則顯性（irregulardominance）。如雜合子的體現(xiàn)型介于純合子顯性與純合子隱性之間，其臨床體現(xiàn)較純合子輕，稱為不完全顯性（incompletedominance）。一對等位基因，彼此之間無顯隱關(guān)系，雜合時(shí)，兩種基因分別體現(xiàn)其基因產(chǎn)物，形成對應(yīng)的表型，稱為共顯性（codominance）。由于致病基因位于常染色體上，故男女發(fā)病機(jī)會均等?；颊叩碾p親等中往往有一種為患者，但絕大多數(shù)為雜合體，子代中有1/2機(jī)率發(fā)病，并可出現(xiàn)持續(xù)遺傳現(xiàn)象?，F(xiàn)在，已發(fā)現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病有2400多個(gè)，較常見的有遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥、α-珠蛋白生成障礙性貧血、多囊腎等。（二）常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病(autosomalrecessivedisorder,AR)的致病基因位于常染色體上，基因性狀是隱性的，即只有隱性基由于純合子時(shí)才可顯示癥狀。此種遺傳病雙親均為致病基因攜帶者，兒女中有1/4的風(fēng)險(xiǎn)為患者，男女發(fā)病機(jī)會均等，多為散發(fā)或隔代遺傳，多見于近親婚配的兒女?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)常染色體隱性遺傳病有1500多個(gè)，較常見的有鐮形紅細(xì)胞貧血，β-珠蛋白生成障礙性貧血、苯丙酮尿癥、白化病、先天性聾啞、高度近視、肝豆?fàn)詈俗冃缘?。（三）性連鎖遺傳病性連鎖遺傳?。╯ex-linkeddisorder）的致病基因位于性染色體上，它隨著性染色體而傳遞給子代。1.X連鎖隱性遺傳較多見。致病基因位于X染色體上，性狀是隱性的雜合時(shí)并不發(fā)病。由于男性只有一條X染色體，盡管致病基因是隱性的，也會出現(xiàn)對應(yīng)的遺傳性狀或遺傳?。欢源嬖趦蓷lX染色體，當(dāng)她只有一種隱性致病基因時(shí)，則不會發(fā)病，而是攜帶者。只有當(dāng)女性是致病基因的純合子時(shí)才會發(fā)病。故這類疾病男性多見，且多是患父通過女兒遺傳給外孫。常見有色盲、血友病、葡萄糖-6-磷酸酶缺少癥等。2.性連鎖顯性遺傳致病基因位于X染色體上，性狀是顯性的，故男女均可發(fā)病。由于女性有兩條X染色體，任何一條有致病基因均可發(fā)病。男性只有一條X染色體，故女性發(fā)病率為男性的2倍。這類疾病有抗維生素D佝僂病、遺傳性腎炎等。3.Y連鎖遺傳較少見。致病基因位于Y染色體上，故系全男性遺傳。如Y染色體上性別決定區(qū)基因點(diǎn)突變或缺失，將造成睪丸發(fā)育不全。二、多基因病某些遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對基因，而是受多對基因控制，每對基因彼此之間沒有顯性與隱性的分辨，而是共顯性。這些基因?qū)υ撨z傳性狀形成的作用較?。ㄎ⑿Щ颍?，但多對基因累加起來，能夠形成一種明顯的表型效應(yīng)，即累積效應(yīng)。上述遺傳性狀形成，除受微效基因的影響外，也受環(huán)境的影響。這種性狀的遺傳方式稱為多基因遺傳，由這種方式傳遞的疾病為多基因病（polygenicdisease)。多基因病的發(fā)病受遺傳和環(huán)境因素雙重影響，其中遺傳因素所起作用大小稱為遺傳率或遺傳度，普通用百分率來表達(dá)。凡遺傳度＞60％，表明遺傳率高，環(huán)境作用小，這類疾病不易控制。如精神分裂癥、先天性巨結(jié)腸、唇裂、腭裂等。有的遺傳率局限性40％，如消化性潰瘍（遺傳率37％），闡明環(huán)境因素在發(fā)病中含有重要作用，易于控制。常見的多基因?。ㄟz傳率）有精神分裂癥（80％）、支氣管哮喘（80％）、青少年型糖尿?。?5％）、冠心?。?5％）、高血壓病（62％）、消化性潰瘍（37％）、各型先天性心臟?。?5％）等。多基因病有以下特點(diǎn)：1.發(fā)病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率。2.隨著親屬級別的減少，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也對應(yīng)減少。3.多基因病再現(xiàn)率隨妊娠次數(shù)及疾病嚴(yán)重程度而對應(yīng)增高。4.發(fā)病率有種族（民族）差別，這表明不同種族（或民族）的基因庫是不同的。值得指出的是，基因突變與腫瘤有親密關(guān)系，腫瘤也屬于基因病范疇。除少數(shù)腫瘤（如家族性結(jié)腸息肉癥、神經(jīng)纖維瘤病、惡性黑色素瘤）屬于單基因病外，絕大多數(shù)腫瘤屬于多基因病范疇。涉及多個(gè)基因（涉及癌基因、抑癌基因、凋亡調(diào)節(jié)基因、DNA修復(fù)基因的變化（參閱病理學(xué)第五章）。第四節(jié)基因診療與治療的病理生理基礎(chǔ)隨著當(dāng)代分子生物學(xué)研究的不停進(jìn)一步，對基因病發(fā)病機(jī)制、診療及防治的研究已達(dá)成分子水平，從基因水平診療和防治疾病已成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)的重要課題。一、基因診療的病理生理基礎(chǔ)基因診療（genediagnosis）就是運(yùn)用當(dāng)代分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的技術(shù)辦法，直接檢測基因構(gòu)造及其體現(xiàn)水平與否正常，從而對疾病作出診療的辦法。基因診療的檢測目的物是DNA或RNA，前者反映基因的存在狀態(tài)，后者反映基因的體現(xiàn)狀態(tài)。傳統(tǒng)的診療辦法重要以疾病的表型變化為根據(jù)，生物個(gè)體的表型性狀是基因在一定條件下的體現(xiàn)，基因的變化可造成多個(gè)表型的變化而出現(xiàn)疾病。近年來隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，使開展基因診療成為可能?；蛟\療的特點(diǎn)：①以基因作為檢測目的，屬于病因診療，針對性強(qiáng)。②分子雜交技術(shù)選用特定基因序列作為探針，特異性強(qiáng)。③采用分子雜交和聚合酶鏈反映（PCR）技術(shù)，敏捷度高。④診療范疇廣。檢測的基因可為內(nèi)源基因（即機(jī)體本身的基因）和外源基因（如病毒、細(xì)菌等），前者用于診療基因有無病變，后者用于診療有無病原體感染?；蛟\療的慣用技術(shù)辦法有核酸分子雜交、PCR和DNA芯片技術(shù)等。基因診療慣用于：①用于遺傳病診療，基因診療最早用于遺傳病的診療，如血紅蛋白病、苯丙酮尿癥、脆性X綜合癥、家族性高膽固醇血癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺少癥等，基因診療對遺傳病的早期防治和優(yōu)生有實(shí)際意義。②用于腫瘤診療，腫瘤的發(fā)生發(fā)展均與基因的變化親密有關(guān)，基因構(gòu)造和體現(xiàn)的異常是腫瘤病變的重要因素之一。基因診療除用于細(xì)胞癌變機(jī)制的研究外，在臨床應(yīng)用方面也顯示了潛在的價(jià)值，如對腫瘤進(jìn)行早期診療和鑒別診療、腫瘤分級、分期及預(yù)后的判斷、指導(dǎo)抗癌藥品的應(yīng)用及療效評價(jià)、高危人群及易動人群中腫瘤的篩查及患癌危險(xiǎn)性預(yù)測等。③用于診療感染性疾病，由于基因診療含有高度敏感性和特異性，可廣泛應(yīng)用于病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體以及寄生蟲感染的診療。不僅能夠檢出正在生長繁殖的病原體,并且也能檢出潛伏的病原體。對那些不容易培養(yǎng)的病原體（如立克次體）也可用基因診療進(jìn)行檢測。④在器官移植組織配型中的應(yīng)用，基因診療技術(shù)能夠分析和顯示基因型，故能更加好地完畢器官移植術(shù)前的組織配型，能大大地提高器官移植的成功率。⑤在法醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，重要是針對人類DNA遺傳差別進(jìn)行個(gè)體識別和親子鑒定，DNA指紋個(gè)體識別率很高，用于