阿折地平貝琪x長效CCB治療高血壓的地位與新藥阿折地平片進(jìn)展

長效CCB治療高血壓的地位與新藥阿折地平片進(jìn)展2高血壓認(rèn)識的進(jìn)展1931年--“高血壓可能是一種不該予以干預(yù)的重要的代償機(jī)制，即使我們有把握可以控制它?！盤aulDudleyWhite,MD1946年--“過分努力地去降低血壓可能并沒有好處RWScott,MD.1946 遺憾的是高血壓并不是一個(gè)簡單的人體代償?shù)倪^程，而成為一種不斷進(jìn)展的疾病。高血壓的發(fā)展已威脅到人類的安全。幾十年的流行病的數(shù)據(jù)使人們加深了對高血壓危害的認(rèn)識冠心病風(fēng)險(xiǎn)（14年隨訪）N=<140/90mmHgB=>140/90;<160/95mmHgH=>160/95mmHg發(fā)病率100200NBHNBH50歲以下人群6911714371111128KannelWBetal.DisChest.1969;56:43-5230到62歲，按入選時(shí)血壓值分組50歲以上人群血壓每增加20/10mmHg

心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加一倍LewingtonSetal.Lancet.2002;60:1903-1913.心血管

死亡風(fēng)險(xiǎn)SBP/DBP(mmHg)012345678115/75135/85155/95175/105高血壓的危害血壓水平升高卒中發(fā)病和死亡增加冠心病發(fā)病和死亡增加心力衰竭發(fā)病和死亡增加腎臟疾病發(fā)生危險(xiǎn)大動脈及周圍動脈病變危險(xiǎn)增加中國高血壓治療現(xiàn)狀（2002）ChinJhypervol12No.6487-489患病率患病人數(shù)高血壓18.8%>1.6億糖尿病2.6%>2000萬糖耐量異常1.90%2000萬超重22.80%2億肥胖7.10%>6000萬高TC(>5.72mmol/L)2.90%1.6億人次高TG(>1.7mmol/L)11.90%低HDL(<0.91mmol/L)7.40%中國鈣拮抗劑在高血壓治療中的地位鈣拮抗劑占600家醫(yī)院降壓額銷售第一位2006年京滬粵25000名門診高血壓患者調(diào)查：該拮抗劑使用占55%Syst-China、STONE、CINT、FEVER中國大規(guī)?？垢哐獕涸囼?yàn)均用鈣拮抗劑鈣拮抗劑（CCB）對國人降壓效果好CCB在高血壓治療中的地位CCB是非常好的抗高血壓藥物無論是起始治療、聯(lián)合治療都是很好的降壓選擇（ALLHAT等）ACCOMPLISH證實(shí):CCB+ACEI>利尿劑+ACEIASCOT：特別是中國人群，CCB是非常理想的藥物，中國人應(yīng)當(dāng)盡早的使用CCB長效CCB依從性高，聯(lián)合用藥方式最廣—[ACC2009]專訪HenryR.Black、NormanKaplan、SuzanneOparil2009國際循環(huán)網(wǎng)美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）年會系列報(bào)道10JNC指南推薦的降壓治療起始藥物JNC-7ESC/ESH-2007NICE/BHS-2006WHO/HIS-2007JSH-2009CalciumChannelBlockerCCB被多個(gè)國際指南推薦為起始/聯(lián)合降壓治療的一線藥物2007ESC/ESH指南：

六種降壓藥中，CCB聯(lián)合配伍最廣噻嗪類利尿劑β阻滯劑α-受體阻滯劑鈣拮抗劑ARBACEI類2009年：對2007ESC/ESH指南再評價(jià)CCB指南地位再次鞏固！ACEI/ARBCCB利尿劑抗高血壓治療“去繁就簡”2009薈萃分析：CCB減少冠心病，與ACEI等效我國單純收縮期高血壓患病率高中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志.2005;39:7-1035-4445-5455-6465-74年齡（歲）ISH患病率（%）05101520252.0%5.7%12.7%22.1%高脈壓的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)

高于SBP/DBP聯(lián)合升高JNC7指南：積極控制ISH顯著減少心腦血管事件CCB是唯一擁有冠心病合并ISH治療循證證據(jù)的CCB

JNC7高血壓指南積極控制單純收縮高血壓意義重大，能夠顯著減少總體死亡、心血管死亡、卒中和心衰事件的發(fā)生冠心病指南對CCB的評價(jià)

長效CCB地位逐步提升197520072007CCB被用于治療心絞痛：緩解癥狀歐洲急性冠脈綜合征指南：推薦用于血管痙攣性心絞痛歐洲高血壓指南：CCB增加優(yōu)先適應(yīng)證—冠脈粥樣硬化中國穩(wěn)定型心絞痛指南：合并高血壓患者的一線用藥20072007：ESC高血壓指南注：黃色字體為與2003年ESC/ESH指南相比較，新指南增加的推薦適應(yīng)證推薦心絞痛和冠脈粥樣硬化優(yōu)先使用CCB單純收縮期高血壓（老年）心絞痛左室肥厚頸動脈/冠狀動脈粥樣硬化妊娠黑人高血壓下列情況下，優(yōu)先使用二氫吡啶類CCBEurHeartJ.2007;28:1462–536.2007：ESC急性冠脈綜合征指南

推薦CCB治療血管痙攣性心絞痛EurHeartJ,2007;28598–1660.2007：中國慢性穩(wěn)定型心絞痛指南中華心血管病雜志.2007;35:193.

長效CCB作為初始治療藥物合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長效鈣拮抗劑作為初始治療藥物（證據(jù)水平B）心血管病學(xué)分會CCB的冠心病循證歷程198019851990199520002005臨床前臨床認(rèn)識到Ca在動粥中的作用認(rèn)識到CCB作用機(jī)制的可能益處CCB可抑制Ca內(nèi)流入血管壁CCB動物（兔子）試驗(yàn)CCB猴試驗(yàn)INSIGHTINTACTACTIONCCB減少冠脈新發(fā)病變CCB減少IMT及冠脈鈣化、臨床事件N-CAPTIBETENCORE1ENCORE2SPRINTISPRINTIITIBBSPREVENTCAMELOT降壓藥物的多效性MMP=金屬蛋白基質(zhì)LonnEetal.EurHeartJSuppl.2003;5(supplA):A43-A8.WassmanSetal.EurHeartJ.2004;6(supplH)MasonRPetal.ArteriosclerThrombVascACEIs/ARBsCCBs↓纖維蛋白溶解↓單核細(xì)胞遷移↓膠原基質(zhì)形成↑內(nèi)皮功能↑斑塊穩(wěn)定性↑動脈順應(yīng)性↓MMP活性↓膽固醇在膜內(nèi)沉積兩者↑NO↑氧化應(yīng)激↓炎癥↓血小板凝聚↓VSMC增生↑內(nèi)皮功能↑動脈順應(yīng)性按照冠心病進(jìn)展的不同階段

評估不同CCB的臨床獲益

內(nèi)皮損傷

輕度狹窄中度狹窄重度狹窄≤30%31-50%>51%ENCOREIENCOREIIACTIONJMIC-BINTACTINSIGHTPREVENTCAMELOT遵循證據(jù)，優(yōu)化治療

——讓CCB冠心病獲益最大化

選擇CCB時(shí)臨床考慮的因素根據(jù)癥狀根據(jù)冠脈病變進(jìn)程根據(jù)CHD合并疾病情況根據(jù)血壓水平CCBs的發(fā)展□第一代CCB，傳統(tǒng)CCB

硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓□第二代CCB，緩解劑型硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片□第三代CCB長效片長半衰期A氨氯地平長半衰期B阿折地平Azelnidipine的發(fā)展日本三共(Sankyo)與宇部(Ube)開始研究申請注冊199020022003三共Calblock批準(zhǔn)在日本上市2009□日本第一制藥三共株式會社旗下的當(dāng)家品種之一，2004年創(chuàng)下600萬美元的銷售收入，2005年同比增長了366.7%，進(jìn)入全球暢銷藥物前500名，銷售額達(dá)到了2800萬美元。我國阿折地平簡要資料【通用名】阿折地平片?！居⑽拿緼zelnidipineTablets3-（1-二苯基甲基氮雜環(huán)丁基）-5-異丙基-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯；分子量：582.65；分子式：C33H34N4O6NHC2H5OOCCH3NH2O貝琪?NO2NO藥代動力學(xué)比較阿折地平達(dá)峰時(shí)間2-3h血漿蛋白結(jié)合率91%半衰期19-23h氨氯地平硝苯地平6-12h0.5h95%90%30-45h2h阿折地平MembraneApproach阿折地平

傳統(tǒng)的DHP類鈣拮抗劑從血中直接進(jìn)入鈣通道大部分經(jīng)細(xì)胞膜攝取從血中直接進(jìn)入鈣通道阿折地平MembraneApproach幾小時(shí)之后傳統(tǒng)的DHP類鈣拮抗劑阿折地平

細(xì)胞膜貯存24小時(shí)平穩(wěn)降壓高血壓患者在每天一次服用16Mg劑量的阿折地平6周后，血漿藥物含量與平均血壓（BP）的變化小林和夫，本態(tài)性高血圧癥患者における2種類のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬長期投與時(shí)の血圧日內(nèi)変動に及ぼす影響阿折地平與氨氯地平降壓療效相似在我國222例的Ⅱ期臨床試驗(yàn)與苯磺酸氨氯地平對照治療輕、中度高血壓的療臨床試驗(yàn)，每天一次、每次一片，結(jié)果顯示貝琪與氨氯地平降壓療效相似(P>0.05)T(week)有效率％2468506070809063.89%55.56%69.44%90.74%90.74%85.19%96.30%苯磺酸氨氯地平阿折地平阿折地平與氨氯地平療效相似azelnidipine8weeks8-16mg/day(n=54)Amlodipine8weeks2.5-5mg/day(n=54)

YamagishiTHypertensRes.2006Oct;29(10):767-73.

azelnidipineamlodipineSBP(mmHg)-24.1±11.8-20.4±11.7DBP(mmHg)-14.1±10.7-12.2±7.7阿折地平的安全性評估例數(shù)心悸頭痛頭暈/昏浮腫失眠

胸部燒灼苯磺酸氨氯地平阿折地平123對照組不良反應(yīng)10例，發(fā)生率為9.01%，試驗(yàn)組不良反應(yīng)3例發(fā)生率為2.70%!數(shù)據(jù)來源：我國Ⅱ期雙盲對照臨床試驗(yàn)阿折地平的安全性評估

5146例輕、中度高血壓患者，服用azelnidipine12周對其安全評估，不良反應(yīng)占3.5%！GAMMA.酶17例（0.3％）肝功能異常12例（0.2％）感覺異常6例（0.1％）惡心5例（0.1％）胃部不適5例（0.1％）血肌酐增加5例（0.1％）甘油三酯增加5例（0.1％）日本上市后第4次安全性定期報(bào)告2003年5月高血壓患者心率與死亡關(guān)系Caチャネルブロッカーの將來展望‐アゼルニジピンの位置づけProgressinMedicinevol.24.no.11200411阿折地平降壓同事不引起發(fā)射性心動過速為期15周對SHR投與阿折地平，HR與SBP的變化ScherAM.Controlofarterialpressure:measurementofpressureandflow阿折地平降壓同事不引起發(fā)射性心動過速以111例輕度及中度原發(fā)性高血壓患者為對象，于每日早飯后單獨(dú)口服阿折地平8~16mg1次，連續(xù)服用52周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服藥2周后血壓就開始顯著下降，并長期保持穩(wěn)定持續(xù)的降壓作用，而脈搏沒有變化ProgressinMedicineVol.24.On.102004.1039阿折地平的減慢心率作用KizukuKURAMOTOHypertensRes2003;26:201–208Amlodipine5mg/Day,n=236weeksAzelnidipine16mg/Day,n=226weeks降低血壓同時(shí)降低心率50100血壓mmHgP<0.001觀察期治療期15020050100150200心拍數(shù)/minP<0.05在4周的觀察期后，1天1次在早飯后給予阿折地平16mg，給藥12周165±5/95±7mmHg142±6/82±8mmHgアゼルニジピンの本態(tài)性高血圧患者における抗動脈硬化作用の検討糖尿病性臟器保護(hù)作用表示阿折地平對GA化率的效果。GA化率由16.2±0.2%顯著降低為14.8±0.3%。血清糖化白蛋白化率在4周的觀察期后，1天1次在早飯后給予阿折地平16mg，給藥12周アゼルニジピンの本態(tài)性高血圧患者における抗動脈硬化作用の検討阿折地平顯著降低U-Alb水平的腎臟保護(hù)作用在4周的觀察期后，1天1次在早飯后給予阿折地平16mg，給藥12周アゼルニジピンの本態(tài)性高血圧患者における抗動脈硬化作用の検討表示阿折地平對U-Alb的效果，U-Alb由32±15mg/g·肌酸酐顯著降低為18±12mg/g·肌酸酐尿中微量清蛋白（U-Alb）阿折地平的抗氧化作用1.02.0LPO(nmol/ml)1.5±0.31.1±0.4P<0.01觀察期治療期研究對象為輕度或中等風(fēng)險(xiǎn)未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者12例，4周觀察期后開始給予阿折地平，1日1次，1次8－16mg，12周治療期阿折地平對血清過氧化脂質(zhì)（LPO）的效果2007アゼルニジピンの降圧効果と抗動脈硬化作用－アムロジピンとの比較延緩IMT及動脈粥樣硬化進(jìn)展阿折地平對頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）的效果研究對象為輕度或中等風(fēng)險(xiǎn)未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓患者12例，4周觀察期后開始給予阿折地平，1日1次，1次8－16mg，12周治療期2007アゼルニジピンの降圧効果と抗動脈硬化作用－アムロジピンとの比較1.02.0IMT(mm)1.0±0.30.8±0.2P<0.01觀察期治療期謝謝！血壓每增加20/10mmHg

心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加一倍LewingtonSetal.Lancet.2002;60:1903-1913.心血管

死亡風(fēng)險(xiǎn)SBP/DBP(mmHg)012345678115/75135/85155/95175/105高血壓的危害血壓水平升高卒中發(fā)病和死亡增加冠心病發(fā)病和死亡增加心力衰竭發(fā)病和死亡增加腎臟疾病發(fā)生危險(xiǎn)大動脈及周圍動脈病變危險(xiǎn)增加我國單純收縮期高血壓患病率高中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志.2005;39:7-1035-4445-5455-6465-74年齡（歲）ISH患病率（%）05101520252.0%5.7%12.7%22.1%降壓藥物的多效性MMP=金屬蛋白基質(zhì)LonnEetal.EurHeartJSuppl.2003;5(supplA):A43-A8.WassmanSetal.EurHeartJ.2004;6(supplH)MasonRPetal.ArteriosclerThrombVascACEIs/ARBsCCBs↓纖維蛋白溶解↓單核細(xì)胞遷移↓膠原基質(zhì)形成↑內(nèi)皮功能↑斑塊穩(wěn)定性↑動脈順應(yīng)性↓MMP活性↓膽固醇在膜內(nèi)沉積兩者↑NO↑氧化應(yīng)激