左乙拉西坦片說明書

左乙拉西坦片以下內(nèi)容僅供參考，請以藥品包裝盒中的說明書為準。妊娠：禁用哺乳：慎用核準日期：2014年06月06日修改日期：2014年07月01日左乙拉西坦片說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用?！舅幤访Q】通用名稱：左乙拉西坦片英文名稱：LevetiracetamTablets漢語拼音：ZuoyilaxitanPian【成份】本品的活性成份為左乙拉西坦【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色?！具m應(yīng)癥】用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。【規(guī)格】0.5g【用法用量】（1）給藥途徑：口服。需以適量的水吞服，服用不受進食影響。（2）給藥方法：成人（〉18歲）和青少年（12~17歲）體重250kg：起始治療劑量為每次500mg（即1片），每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1500mg（即3片），每日2次。劑量的變化應(yīng)每2~4周增加或減少500mg（即1片）/次，每日2次。老年人（265歲）：根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量（詳見下文有關(guān)腎功能受損病人描述）。4~11歲的兒童和青少年（12~17歲）體重W50kg：起始治療劑量10mg/kg,每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性,劑量可以增加至30mg/kg,每日2次。劑量變化應(yīng)以每2周增加或減少10mg/kg,每日2次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重250kg者，劑量和成人一致。

青少年和兒童推薦劑量：起始劑量10mg/kg，每日2次，最大劑量30mg/kg,每日2次。青少年和兒童推薦劑量見表1：表1青少年和兒童推薦劑量：體重起始劑量最大劑量15kg*150mg/次，每日2次450mg/次，每日2次20kg200mg/次，每日2次600mg/次，每日2次25kg250mg/次，每日2次750mg/次，每日2次50kg500mg/次mg,每日2次1500mg/次，每日2次*注：20kg以下的兒童，為精確調(diào)整劑量，起始治療應(yīng)使用口服溶液。嬰兒和小于4歲的兒童患者：目前尚無相關(guān)的充足的資料。腎功能受損患者：根據(jù)腎功能狀況，按表2、表3中不同肌酐清除率（CLcr）ml/min（測出血清肌酐值按下述計算方法）調(diào)整日劑量?；颊呓M表2成人腎功能損害患者的劑量調(diào)整患者組肌酐清除率（ml/min/1.73m2）劑量和服用次數(shù)腎功能正常患者>80腎功能正?；颊?gt;80每次500T500mg,每日2次腎功能輕度異常 50~79每次500T000mg,每日腎功能輕度異常 50~79每次500T000mg,每日2次腎功能中度異常 30~49每次250~-750mg,每日2次腎功能嚴重異常 <30每次250~500mg,每日2次(1)服用第一天推薦負荷劑量為左乙拉西坦750mg。(2)透析后，推薦給予250~1500mg/kg的附加劑量。兒童腎功能損害患者應(yīng)根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量，因為左乙拉西坦的消除與腎功能有關(guān)。推薦的調(diào)整方法基于成人腎功能損害患者的研究。肌酐清除率CLcr(ml/min/1.73m2)通過檢測血清中肌酐(mg/dl)值估計，青少年和兒童患者的肌酐清除率可有下述公式獲得：CLcr(ml/min/1.73m2)身高(cm)Xks血清肌酐值(mg/dl)ks=0.55(13歲以下兒童和女性青少年)；ks=0.7(男性青少年)表3兒童和體重低于50公斤青少年腎功能損害患者的劑量調(diào)整患者組 肌酐清除率(ml/min/1.73m2) 劑量和服用次數(shù)每次10~30mg/kg，每次10~20mg/kg每次10~30mg/kg，每次10~20mg/kg每次5~-15mg/kg，每日2次每日2次每日2次腎功能輕度異常 50~79腎功能中度異常 30~49

正在進行透析的晚期腎病患者每次10~20mg/kg，每日1次（1正在進行透析的晚期腎病患者（2）（1）服用第一天推薦負荷劑量為左乙拉西坦15mg/kg。（2）在透析后，推薦給予5~10mg/kg的追加劑量。肝病患者：對于輕度和中度肝功能受損的病人，無需調(diào)整給藥劑量。嚴重肝損的病人，根據(jù)肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于70ml/min,日劑量應(yīng)減半?！静涣挤磻?yīng)】成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明，藥物組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為46.4%和42.2%。其中，嚴重不良反應(yīng)分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡，乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時間的推移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應(yīng)沒有明顯的劑量相關(guān)性。兒童臨床研究（4~16歲）表明藥物組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，分別為55.4%和40.2%，藥物組未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)（安慰劑組1.0%）。兒童最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動、食欲減退、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率較成人高（兒童38.6%,成人18.6%）外，總的安全性和成人相似。成人和兒童不良反應(yīng)的風險是具有可比性。總結(jié)成人和兒童臨床研究結(jié)果和上市后經(jīng)驗，評估每個系統(tǒng)的不良反應(yīng)和發(fā)生頻率，不良反應(yīng)發(fā)生頻率如下歸類：很常見＞10％；常見：1~10％；少見：0.1~1%；罕見：0.01~0.1%；非常罕見：＜0.01%，包括單獨的報告病例。上市后臨床應(yīng)用的數(shù)據(jù)，尚不足以估計治療人群中不良反應(yīng)的發(fā)生率。不良反應(yīng)分類發(fā)生情況如下：—全身反應(yīng)和給藥部位異常：很常見：衰弱/乏力?！窠?jīng)系統(tǒng)異常：很常見：困倦；常見：健忘、共濟失調(diào)、驚厥、頭暈、頭痛、運動過度、震顫、平衡失調(diào)、注意力障礙、記憶力損害；未知：感覺異常?！癞惓３Ｒ姡阂准印⒁钟?、情緒不穩(wěn)/心情波動、敵意/攻擊、失眠、神經(jīng)質(zhì)/易激怒、人格改變、思維異常；未知：行為異常、易怒、焦慮、錯亂、幻覺、精神異常、自殺、自殺未遂、自殺意念。—消化道異常常見：腹痛、腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐；未知：胰腺炎?！文懝芟到y(tǒng)異常未知：肝功能衰竭，肝炎，肝功能檢測異常?！x和營養(yǎng)異常常見：食欲減退，體重增加；左乙拉西坦與托吡酯合用時，將提高發(fā)生厭食的風險。未知：體重減輕?！懊月废到y(tǒng)異常常見：眩暈—眼部異常常見：復(fù)視、視物模糊?！趋篮徒Y(jié)締組織異常：常見：肌痛?！鈧?、中毒和服用過程中的并發(fā)癥常見：意外傷害—感染和傳染常見：感染、鼻咽炎?！粑到y(tǒng)異常：常見：咳嗽增加。—皮膚和皮下組織異常變化：常見：皮疹、濕疹、瘙癢；未知：中毒性表皮壞死松懈癥，Stevens-Johnson綜合癥、多形性紅斑和脫發(fā)癥。對于發(fā)生脫發(fā)癥的患者，出現(xiàn)過停用左乙拉西坦后病情恢復(fù)的個別案例?！合到y(tǒng)和淋巴系統(tǒng)異常變化：常見：血小板減少；未知：白細胞減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少（在某些病例中發(fā)現(xiàn)了骨髓抑制）?！窘伞繉ψ笠依魈惯^敏或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的患者禁用?！咀⒁馐马棥客Ｋ幐鶕?jù)當前的臨床實踐，如需停止服用本品，建議逐漸停藥。（例如：成人和體重50kg或者以上的青少年每隔2到4周，每次減少500mg，每日2次；體重〈50kg的兒童和青少年應(yīng)每隔2周，每次減少應(yīng)不超過10mg/kg，每日2次）。臨床研究中，一些患者對加用左乙拉西坦治療有效應(yīng)，可以停止原合并應(yīng)用的抗癲癇藥物（研究中共有69位患者其中的36位成人患者）。腎功能不全對于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要劑量調(diào)整，對于嚴重肝功能損害，在選擇服用劑量之前，需進行腎功能檢測，患者的服用劑量需參照【用法與用量】。自殺曾有關(guān)于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現(xiàn)自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報道?；陔S機安慰劑對照的抗癲癇藥物臨床研究進行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風險的輕度增加。關(guān)于該風險增加的機制尚屬未知。因此，應(yīng)該檢測患者是否出現(xiàn)抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為，并給與合適的處理。如果出現(xiàn)抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時，患者（及患者的護理人）應(yīng)尋求醫(yī)療幫助兒科人群在現(xiàn)有的兒童臨床研究資料中未顯示對兒童的成長和青春期有影響。然而，在認知、智力、成長、內(nèi)分泌功能、青春期和生育潛力的長期影響仍未知。尚未對1歲以下的嬰兒患者進行全面的安全性及療效的評價。既往的臨床研究中，只觀察了35名小于1歲的患者及13名小于6個月的患者。在用于治療成人及青少年特發(fā)性全面性癲癇時，左乙拉西坦并不影響失神發(fā)作的頻率。對駕駛和應(yīng)用機器影響目前沒有關(guān)于服藥后對機器操縱能力和駕駛車輛的能力的影響研究。由于個體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，會產(chǎn)生困倦或者其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因而，對于這些需要服用藥物的患者，不推薦操作需要技巧的機器，如駕駛汽車或者操縱機械?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦目前沒有孕婦服用本品的足夠資料，動物試驗證明該藥有一定的生殖毒性。對于人類潛在的危險目前尚不明確。如非必要，孕婦或處于育齡但不避孕的婦女請勿應(yīng)用左乙拉西坦。在合用其他抗癲癇藥物時，懷孕期間的生理變化會影響左乙拉西坦?jié)舛龋袌蟮廊焉锲陂g左乙拉西坦的血漿濃度降低。在妊娠晚期，左乙拉西坦?jié)舛鹊慕档透黠@（最高可達妊娠前基線濃度的60%）。應(yīng)確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當?shù)呐R床指導(dǎo)。突然停用抗癲癇藥物治療，可能使病情惡化，進而有害于孕婦和胎兒。哺乳動物試驗表明左乙拉西坦可以從乳汁中排出，所以，不建議患者在服藥期間同時哺乳。然而，若在哺乳期間必須服用左乙拉西坦治療，則需慎重考慮該治療的利益/風險與哺乳的重要性。生殖動物研究確認對動物的生育力無影響（見臨床前安全數(shù)據(jù)）但尚無臨床研究資料提供是否對人類的生育力影響?！緝和盟帯恳姡塾梅ㄓ昧浚蓓棥！纠夏暧盟帯恳姡塾梅ㄓ昧浚蓓??！舅幬锵嗷プ饔谩科渌拱d癇藥物成人上市前臨床研究表明服用本品并不影響其他已有的抗癲癇藥物血液濃度（苯妥英、卡馬西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴噴丁、撲米酮）：而且這些抗癲癇藥的應(yīng)用也不影響本品的藥代動力學特性。與成人相同，兒童服用左乙拉西坦（最大劑量至60mg/kg/日）時，并無具有臨床意義的藥物間相互作用。對青少年和兒童癲癇患者（4?17歲）的回顧性評估證實左乙拉西坦的口服加用治療不會影響合并應(yīng)用的卡馬西平和丙戊酸的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。同樣也有數(shù)據(jù)顯示一些酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥會增加左乙拉西坦的清除率約22%，這個現(xiàn)象并不具有臨床意義，而且患者的用藥劑量無需調(diào)整。丙磺舒有報道顯示，丙磺舒（腎小管分泌阻滯劑）500mg每日四次,可以抑制主要代謝物而非左乙拉西坦的腎臟清除。然而，左乙拉西坦的主要代謝物的殘留濃度很低。理論上，其他通過腎小管主動排泌的藥物也可能減少該代謝物的腎臟清除。目前尚無關(guān)于左乙拉西坦對丙磺舒影響的研究，同時，左乙拉西坦對其他通過腎小管主動排泌的藥物，如非甾體抗炎藥、磺胺藥、甲氨蝶呤的影響，也尚屬無知?？诜茉兴幒推渌幋鷦恿W相互作用每日服用左乙拉西坦1000mg并不影響口服避孕藥的藥代動力學（炔雌醇、左炔諾孕酮）；患者的內(nèi)分泌參數(shù)（促黃體生成激素、孕激素）并無改變。每日服用左乙拉西坦2000mg并不影響地高辛和華法林藥代動力學特性；凝血酶原時間無改變；與地高辛、口服避孕藥或華法林的合并應(yīng)用，并不影響左乙拉西坦的自身藥代學特性?？顾釀┠壳皼]有關(guān)于抗酸劑影響左乙拉西坦吸收的研究。食物和酒精進食不影響左乙拉西坦的吸收程度，但是會輕度降低其吸收速度。目前沒有關(guān)于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。【藥物過量】癥狀：困倦，易激動，攻擊性，意識水平下降，呼吸抑制及昏迷。藥物過量的處理在急性藥物過量后，應(yīng)采取洗胃或催吐使胃排空。目前尚無左乙拉西坦的特異性解毒劑。應(yīng)采取對癥治療，可包括血液透析。透析排除率；左乙拉西坦60%，主要代謝物74%?！舅幚矶纠怼克幚碜饔米笠依魈故沁量┩橥苌?，其化學結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。便對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護作用，這兩種化學致驚厥劑能模仿一些人伴有及發(fā)行全身性發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預(yù)測價值尚不明確。體內(nèi)、體外試驗顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高至10M時，對多種已知受體無親和力，如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、在攝取位點和第二信使系統(tǒng)。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負調(diào)節(jié)子活性有對抗作用。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠腦組織中存在左乙拉西坦神經(jīng)元結(jié)合位點，并且具有可飽和性和立體選擇性；但該結(jié)合點尚未得到鑒定，功能也不明確。毒理研究遺傳毒性：左乙拉西坦Ames試驗、CH0/HGPRT基因座撲入動物細胞突變試驗、CH0細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和主要人體代謝物（L057）Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：在劑量高達1800mg/kg/天［按mg/m2或暴露（AUC）推算相當于最高推薦劑量（MRHD）3000mg的6倍］時，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。在動物試驗中，左乙拉西坦在相似于或高于人體質(zhì)量劑量時可產(chǎn)生發(fā)育毒性。妊娠大鼠在器官形成期給藥，劑量為3600mg/kg/天（以mg/m2推算相當于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。發(fā)育毒性的無影響劑量為1200mg/kg/天，該試驗中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量為2600mg/kg/天（以mg/m2推算相當于MRHD的4倍）時，可見胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼異常發(fā)生率增加；在劑量1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性。發(fā)育毒性的無影響劑量為200mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠和哺乳期間給藥，在劑量為上350mg/kg/天（以mg/m2推算相當于MRHD）時，可見胎仔骨骼異常、出生前和/或出生后生長遲滯；在劑量為1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當于MRHD的6倍）時，可見幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗中發(fā)育毒性的無影響劑量為70mg/kg/天，未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個哺乳期給藥，劑量至1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當于MRHD的6倍），未見對發(fā)育和母體的不良影響。致癌性：大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當于MRHD的6倍），未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量60、240和960mg/kg/天（高劑量按mg/m2推算或暴露量推算相當于MRHD的2倍），未見致癌性。但由于給藥劑量較低，未能充分評估對該動物種屬的潛在致癌性?！舅幋鷦恿W】左乙拉西坦是高溶解度和高滲透性的化合物。藥代動力學呈線性，個體內(nèi)和個體間差異小。多次給藥不影響其清除率。本品沒有性別、種族差異性和生理周期變異。健康志愿者和患者的藥代動力學數(shù)據(jù)具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全，呈線性關(guān)系，其血液濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進行預(yù)測，因而沒有必要對左乙拉西坦的進行血液濃度監(jiān)測。成人及兒童唾液和血液濃度有顯著的相關(guān)性（服用本品片劑后或口服溶液制劑4小時后，唾液/血漿藥物濃度比是1到1.7）。成人和青少年吸收左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對生物利用度接近100%。給藥1.3小時后，血藥濃度達峰，如果每日給藥2次2天后達到穩(wěn)態(tài)濃度。單劑量lOOOmg或lOOOmg每日兩次，峰濃度為31和43ug/ml。吸收程度與劑量無關(guān)，且不受進食影響。分布目前沒有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合（結(jié)合率V10%）。分布容積為0.5~0.7L/kg，接近人體總水量。生物轉(zhuǎn)化左乙拉西坦在人體內(nèi)代謝較少。主要代謝途徑是對乙酰胺基團的酶水解（給藥劑量的24%）。主要代謝產(chǎn)物UCBL057，并不經(jīng)由肝細胞色素P450同工酶途徑。體內(nèi)許多組織，包括血細胞均存在乙酰胺基團水解物。代謝產(chǎn)物UCBL057無藥理活性。兩個次要代謝途徑也已經(jīng)確定，一個的吡咯烷銅環(huán)的羥基化（占給藥劑量的1.6%），另一個是吡咯烷銅環(huán)的開環(huán)（占給藥劑量的0.9%）。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的0.6%。目前體外試驗數(shù)據(jù)表明無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無手性翻轉(zhuǎn)。體外試驗數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝細胞色素P450同工酶（CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1和1A2）、葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶（UGT1A6和UGT1A1）和環(huán)氧化物羥基酶的活性。此外,體外試驗表明左乙拉西坦不影響丙戊酸和葡萄糖醛化。對于培養(yǎng)的人體肝細胞,左乙拉西坦對CYP1A2,SULTIEI和UGT1A1無影響或只有微小影響。左乙拉西坦能輕微的產(chǎn)生CYP2B6和CYP3A4酶誘導(dǎo)作用。體外研究和體內(nèi)口服避孕藥、地高辛及華法林交互作用研究表明未有預(yù)期的體內(nèi)顯著的酶誘導(dǎo)出現(xiàn)。由此得出,左乙拉西坦對其他物質(zhì)無交互作用。反之亦然消除成人血漿半衰期：7±1小時,不受因給藥劑量、給藥途徑或者重復(fù)給藥的影響。平均總體清除率為0.96ml/min/kg。藥物主要經(jīng)尿液排泄,約為給藥劑量的95%（大約93%在48小時內(nèi)排泄）。經(jīng)糞便排泄的藥物僅占0.3%。在開始給藥的48小時內(nèi)，左乙拉西坦及其主要代謝產(chǎn)物的累計尿排泄率分別為給藥劑量的66%和24%左乙拉西坦和UCBL057