自身免疫性肝炎診斷和治療指南(2021版)解讀

自身免疫性肝炎診斷和治療指南（2021版）解讀2022-02-9目錄:一、疾病概述二、自免肝流行性病學(xué)三、疾病的診斷與鑒別診斷四、自免肝（AIH）的治療五、AIH特殊類型的處理六、疾病預(yù)后推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度等級(jí)一、疾病概述▲（一）定義1.自身免疫性肝炎（AIH）的臨床特點(diǎn)包括血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、高免疫球蛋白G（IgG）血癥、血清自身抗體陽(yáng)性，肝組織學(xué)上存在中重度界面性肝炎等。早期診斷和恰當(dāng)治療可顯著改善AIH患者的生存期和生活質(zhì)量，減輕社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。二、自免肝流行性病學(xué)▲AIH可以在任何年齡和種族人群中發(fā)病。歐洲與亞洲人群中以女性患者居多，發(fā)病率和疾病狀態(tài)存在種族差異。在歐洲國(guó)家，AIH的時(shí)點(diǎn)患病率為10/10萬(wàn)人～25／10萬(wàn)人。新西蘭一項(xiàng)前瞻性研究顯示2008年至2010年AIH的發(fā)病率為1.37／10萬(wàn)人，而在2014年至2016年增長(zhǎng)到2.39／10萬(wàn)人。同樣，日本的兩次流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)2004年AIH的時(shí)點(diǎn)患病率為8.7/10萬(wàn)人，2016年時(shí)點(diǎn)患病率已經(jīng)增長(zhǎng)至23.9/10萬(wàn)人。此外，AIH患者性別比例也發(fā)生了明顯變化。在日本，男女比例由1:6.9（2004年）增長(zhǎng)為1:4.3（2016年）?！罱?，我國(guó)開展的一項(xiàng)包含1020例AIH患者的單中心回顧性觀察研究顯示，AIH患者的峰值年齡為55（6-82）歲，在20歲有小的波峰，男女比例為1:5。三、疾病的診斷與鑒別診斷▲AIH的診斷主要是基于臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和肝組織學(xué)特征性表現(xiàn)，并排除其他肝病病因。3.1臨床表現(xiàn)多數(shù)AIH患者無(wú)明顯癥狀或僅出現(xiàn)乏力等非特異性癥狀。大部分AIH患者隱匿起病，少部分患者為急性發(fā)作，其中部分為慢性AIH的急性加重，甚至發(fā)展為急性肝功能衰竭。約1/3的患者初診即為肝硬化表現(xiàn)。▲3.2實(shí)驗(yàn)室檢查血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高、自身抗體陽(yáng)性、IgG和／或γ-球蛋白水平升高是AIH的重要實(shí)驗(yàn)室特征。3.2.1血清生物化學(xué)指標(biāo)AIH的典型血清生物化學(xué)指標(biāo)異常主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型改變，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高，而血清堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gGT）水平基本正?；蜉p微升高。病情嚴(yán)重或急性發(fā)作時(shí)血清總膽紅素水平可顯著升高。三、疾病的診斷與鑒別診斷▲3.2.2自身抗體與分型大多數(shù)AIH患者血清中存在一種或多種高滴度的自身抗體，但這些自身抗體大多缺乏疾病特異性。AIH可根據(jù)自身抗體的不同分為兩型:抗核抗體（ANA）和／或抗平滑肌抗體（ASMA）陽(yáng)性者為1型AIH，約占AIH病例的90％；抗肝腎微粒體抗體-1型（抗LKM-1）和／或抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型（抗LC-1）陽(yáng)性者為2型AIH。ASMA的主要靶抗原是微絲中的肌動(dòng)蛋白，又可分為G-肌動(dòng)蛋白和F-肌動(dòng)蛋白。高滴度抗F-肌動(dòng)蛋白診斷AIH的特異度較高?？筁KM-1的靶抗原為細(xì)胞色素P4502D6。在成人AIH患者中，抗LKM-1對(duì)AIH的敏感度較低（1％），而在兒童AIH患者中敏感度較高（13％～38％）。三、疾病的診斷與鑒別診斷▲約10％的2型AIH患者中抗LC-1是唯一可檢測(cè)到的自身抗體，且抗LC-1與AIH的疾病活動(dòng)度和進(jìn)展有關(guān)?？箍扇苄愿慰乖贵w（抗SLA）診斷AIH時(shí)特異度較高，并具有一定預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，但我國(guó)AIH患者中僅2.5％呈SLA陽(yáng)性。我國(guó)一項(xiàng)單中心臨床研究提示約10.2％的AIH患者起病時(shí)ANA、ASMA陰性，后續(xù)隨訪期間有患者出現(xiàn)ANA抗體陽(yáng)性?？贵w陰性的AIH患者相較于經(jīng)典AIH患者，其血清IgG水平更低且起病時(shí)可能處在纖維化進(jìn)展期，但兩組患者在起病時(shí)組織學(xué)炎癥程度及半年內(nèi)生化應(yīng)答緩解率方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。及時(shí)明確診斷并啟動(dòng)治療，有助于改善抗體陰性AIH患者的預(yù)后。三、疾病的診斷與鑒別診斷▲3.2.3血清免疫球蛋白IgG和／或γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫學(xué)改變之一。血清IgG水平可反映肝內(nèi)炎癥活動(dòng)，經(jīng)免疫抑制治療后可逐漸恢復(fù)正常。來(lái)自國(guó)內(nèi)的大型隊(duì)列研究結(jié)果表明AIH患者初診和治療3個(gè)月后較低的血清IgG水平與生化和組織學(xué)緩解相關(guān)。三、疾病的診斷與鑒別診斷▲3.3肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查對(duì)AIH診治的重要性表現(xiàn)為:（1）提供AIH患者確診依據(jù)，特別是在自身抗體陰性患者；（2）有助于與其他肝病（如藥物性肝損傷、ＷILSｏN病等）鑒別；（3）明確有無(wú)合并其他自身免疫性肝病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）重疊存在；（4）評(píng)估分級(jí)和分期；（5）治療后復(fù)查有助于判斷合適的停藥時(shí)機(jī)，如ISHAK評(píng)分系統(tǒng)中肝炎活動(dòng)度（HAI）＜4分時(shí)停藥相對(duì)安全。因此，建議盡可能對(duì)所有擬診AIH且無(wú)肝活檢絕對(duì)禁忌證的患者行肝組織學(xué)檢查，可采用的方法包括:經(jīng)皮肝活檢、經(jīng)頸靜脈肝活檢以及腹腔鏡下肝活檢等。AIH組織學(xué)以肝細(xì)胞損傷為主，病理學(xué)特點(diǎn)如下三、疾病的診斷與鑒別診斷▲3.3.1門管區(qū)表現(xiàn)（1）界面性肝炎:在組織學(xué)上，肝細(xì)胞和門管區(qū)／纖維間隔交界處稱為“界板”，炎癥細(xì)胞由該區(qū)域向小葉內(nèi)延伸，導(dǎo)致相鄰肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落，稱為界面性肝炎。界面性肝炎是AIH的組織學(xué)特征之一，中重度界面性肝炎支持AIH的診斷，但需排除其他慢性肝病如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、ＷILSｏN病等。（2）淋巴-漿細(xì)胞浸潤(rùn):門管區(qū)及其周圍浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞主要為淋巴-漿細(xì)胞。漿細(xì)胞評(píng)分＞3分（即漿細(xì)胞占炎癥細(xì)胞≥20％）或小葉內(nèi)／門管區(qū)見漿細(xì)胞灶（≥5個(gè)漿細(xì)胞聚集為1灶）有助于AIH的診斷，但漿細(xì)胞缺如不能排除AIH。3.3.2小葉內(nèi)表現(xiàn)未經(jīng)治療的AIH小葉內(nèi)常出現(xiàn)中等程度炎癥。當(dāng)炎癥明顯時(shí)，可見3區(qū)壞死／橋接壞死。肝細(xì)胞受炎癥細(xì)胞攻擊后出現(xiàn)水腫、變性、壞死，再生的肝細(xì)胞呈假腺樣排列，稱為“玫瑰花環(huán)樣”結(jié)構(gòu)。穿入現(xiàn)象是指淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞后在其周圍形成空暈樣結(jié)構(gòu)，發(fā)生穿入的細(xì)胞主要為CD8+T細(xì)胞，可導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡三、疾病的診斷與鑒別診斷▲3.3.3特殊類型AIH組織學(xué)表現(xiàn)（1）急性AIH。急性AIH可分為兩大類:①無(wú)慢性肝炎病史，以急性肝損傷為首發(fā)癥狀的AIH；②以慢性肝炎表現(xiàn)的AIH急性發(fā)作或惡化甚至發(fā)展為肝功能衰竭。肝組織學(xué)上，前者可出現(xiàn)中央靜脈炎伴周邊壞死（3區(qū)壞死）、橋接壞死伴小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；后者3區(qū)壞死相對(duì)較少，可有多核肝巨細(xì)胞、多灶融合壞死，甚至亞大塊或大塊壞死。（2）AIH相關(guān)肝硬化。未經(jīng)治療的AIH可進(jìn)展為肝硬化，這一階段炎癥往往減輕或者耗盡，門管區(qū)／纖維間隔輕度非特異性炎癥伴有輕度界面性肝炎，診斷需要結(jié)合臨床。3.4診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際自身免疫性肝炎小組（IAIHＧ）于1993制定了AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)，并于1999年進(jìn)行了修訂（表2）。1999年更新的積分系統(tǒng)根據(jù)患者是否已接受糖皮質(zhì)激素治療分為治療前和治療后評(píng)分。三、疾病的診斷與鑒別診斷三、疾病的診斷與鑒別診斷AIH描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和診斷積分系統(tǒng)▲2008年IAIHＧ提出了AIH簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)（表3）。簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)分為自身抗體、血清IgG水平、肝組織學(xué)改變和排除病毒性肝炎等4個(gè)部分。我國(guó)一項(xiàng)總數(shù)為405例慢性肝病患者（其中1型AIH患者127例）的多中心臨床研究結(jié)果顯示，簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)確診AIH的敏感度為90％，特異度為95％，可較好地應(yīng)用于臨床診斷。簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)容易漏診部分不典型患者，如自身抗體滴度低或陰性和／或血清IgG水平較低甚至正常的患者。因此，對(duì)于疑似AIH且采用簡(jiǎn)化診斷積分不能確診的患者，建議再以綜合診斷積分系統(tǒng)進(jìn)行綜合評(píng)估以免漏診。由于自身抗體檢驗(yàn)方法的優(yōu)化，近期歐洲學(xué)者提出基于ELISA的ANA和ASMA（F-ACTIN）檢測(cè)也是AIH自身抗體評(píng)估的潛在可靠替代方法，建議將這些檢測(cè)方法納入AIH診斷的簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)。三、疾病的診斷與鑒別診斷三、疾病的診斷與鑒別診斷2008年IAIHＧ提出了AIH簡(jiǎn)化診斷積分系統(tǒng)▲3.5鑒別診斷ANA和ASMA等自身抗體缺乏疾病特異性，低滴度的自身抗體也可見于其他多種肝內(nèi)外疾病如病毒性肝炎、代謝相關(guān)性脂肪性肝病、ＷILSｏN病等肝病以及乳糜瀉、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。因此，需進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷（表4）。三、疾病的診斷與鑒別診斷推薦意見1:對(duì)于擬診AIH的患者，應(yīng)檢測(cè)自身抗體如ANA、IgGASMA、抗SLA／IgGLP、抗LKMIgG－IgG1和抗LCIgG－IgG1等，并常規(guī)檢測(cè)血清IgGIgG和／或γIgG－球蛋白水平。（B1）推薦意見2:應(yīng)對(duì)無(wú)禁忌證的擬診AIH患者行肝組織學(xué)檢查（可IgG經(jīng)皮或經(jīng)頸靜脈）。界面性肝炎、淋巴－漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫IgG瑰花環(huán)樣改變和淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象等支持AIH診斷。（B1）推薦意見3:應(yīng)結(jié)合血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血清自身抗體陽(yáng)性和IgGIgG升高及特征性肝組織學(xué)改變并排除其他病因后，進(jìn)行AIHIgG綜合診斷。（A1）推薦意見4:AIH簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)可用于我國(guó)AIH患者的診斷，IgGAIH綜合評(píng)分系統(tǒng)可用于非典型、復(fù)雜病例的診斷，或用于IgG臨床研究。（B1）三、疾病的診斷與鑒別診斷▲AIH患者如不進(jìn)行臨床干預(yù)，可迅速進(jìn)展為肝硬化或終末IgG期肝病。目前主要采用非特異性免疫抑制:潑尼松（龍）聯(lián)合硫唑嘌呤（AZA）治療或者IgG潑尼松（龍）單藥治療作為AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。上述方案能IgG顯著改善大多數(shù)中重度AIHIgG患者的肝生化指標(biāo)并延長(zhǎng)生存IgG期。但至少有10％IgG～I(xiàn)gG15％的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案應(yīng)答不IgG佳。另有部分患者因不能耐受藥物副作用或停藥造成復(fù)發(fā)。IgGAIH的總體治療目標(biāo)是獲得并維持肝組織學(xué)緩解、防止進(jìn)展為IgG肝硬化和／或肝功能衰竭，進(jìn)而提高患者的生存期和生活質(zhì)量，IgG生化緩解定義為血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT和AST）以及IgG水平IgG均恢復(fù)正常。肝組織學(xué)緩解定義為肝內(nèi)炎癥消失或輕微（ISHAKIgG評(píng)分系統(tǒng)HAIIgG＜IgG4分或SCHEｕEｒ分級(jí)系統(tǒng)Ｇ≤1）。四、自免肝（AIH）的治療▲4.1治療指征所有活動(dòng)性AIH患者均應(yīng)接受免疫抑制治療，并可根據(jù)疾病活動(dòng)度調(diào)整治療方案和藥物劑量。（1）建議中度以上炎癥活動(dòng)的AIH患者［血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平＞3×正常值上限（ＵLN）、IgG＞1.5×ＵLN和／或中重度界面性肝炎］接受免疫抑制治療。急性表現(xiàn)（ALT或者AST＞10×ＵLN）或重癥AIH患者［伴國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INＲ）＞1.5］應(yīng)及時(shí)啟動(dòng)免疫抑制治療，以免進(jìn)展至肝功能衰竭。（2）對(duì)于輕微炎癥活動(dòng)（血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平＜3×ＵLN、IgG＜1.5×ＵLN和／或輕度界面性肝炎）的老年（＞65歲）患者需平衡免疫抑制治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)作個(gè)體化處理。暫不啟動(dòng)免疫抑制治療者須嚴(yán)密觀察，如患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，或出現(xiàn)明顯炎癥活動(dòng)可進(jìn)行治療。四、自免肝（AIH）的治療▲4.2治療方案4.2.1一線治療對(duì)于未經(jīng)治療的AIH成人患者，若非肝硬化或急性重癥者，建議將潑尼松（龍）聯(lián)合AZA作為初始一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，即潑尼松（龍）用于誘導(dǎo)緩解，AZA用于維持緩解。該方案可顯著減少潑尼松（龍）劑量及其不良反應(yīng)。潑尼松（龍）可快速誘導(dǎo)癥狀緩解，而AZA需6～8周才能發(fā)揮最佳免疫抑制效果，多用于維持緩解。聯(lián)合治療尤其適用于同時(shí)存在下述情況，如：絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、情緒不穩(wěn)以及高血壓患者。潑尼松（龍）初始劑量為0.5～1mg·kg－1·ｄ－1（通常30～40mg／ｄ），誘導(dǎo)緩解治療一般推薦如下用藥方案：潑尼松（龍）30mg／ｄ1周、20mg／ｄ2周、15mg／ｄ4周，潑尼松（龍）劑量低于15mg／ｄ時(shí)，建議以2.5mg／ｄ的幅度漸減至維持劑量（5～10mg／ｄ）；四、自免肝（AIH）的治療▲維持治療階段甚至可將潑尼松（龍）完全停用，僅以AZA50mg／ｄ單藥維持。需要強(qiáng)調(diào)的是，糖皮質(zhì)激素的減量應(yīng)遵循個(gè)體化原則，可根據(jù)血清ALT、AST和IgG水平改善情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。如患者改善明顯可較快減量，而療效不明顯時(shí)可在原劑量上維持2～4周?？稍谑褂脻娔崴桑垼?～4周后出現(xiàn)顯著生化應(yīng)答后再加用AZA，初始劑量為50mg／ｄ，可視毒性反應(yīng)和應(yīng)答情況漸增至1～2mg·kg－1·ｄ－1。理想情況下潑尼松（龍）可撤藥，僅AZA單藥維持。伴發(fā)黃疸的AIH患者可先以糖皮質(zhì)激素改善病情，總膽紅素水平恢復(fù)至較低水平（＜50μｍｏL(fēng)／L）時(shí)再考慮加用AZA聯(lián)合治療。四、自免肝（AIH）的治療▲潑尼松（龍）單藥治療適用于合并血細(xì)胞減少、巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶功能缺陷、并發(fā)惡性腫瘤的AIH患者。AIH“可能”診斷患者也可以單藥潑尼松（龍）進(jìn)行試驗(yàn)性治療?；顒?dòng)性AIH相關(guān)肝硬化失代償期患者在預(yù)防并發(fā)癥的基礎(chǔ)上可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素（一般劑量為15～20mg／ｄ）口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量（一般劑量為5.0～7.5mg／ｄ）。來(lái)自我國(guó)的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，小劑量糖皮質(zhì)激素治療AIH肝硬化失代償期患者能獲得較高應(yīng)答率（62.5％），接受治療者的生存率更高。此外，治療第7天的應(yīng)答情況（血清總膽紅素水平的變化）可預(yù)測(cè)預(yù)后，有助于判斷是否繼續(xù)糖皮質(zhì)激素治療或是需要其他治療。四、自免肝（AIH）的治療▲布地奈德（BｕｄｅSｏNIｄｅ）作為第2代糖皮質(zhì)激素，特點(diǎn)為肝臟首過(guò)清除率約90％，主要部位為腸道和肝臟，所以全身不良反應(yīng)較少。布地奈德可作為AIH的一線治療方案，適用于需長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素維持治療的AIH患者以減少副作用。但不宜用于肝硬化患者，布地奈德可通過(guò)肝硬化患者門靜脈側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)而失去首過(guò)效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)還可能有增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自歐州的多中心臨床研究結(jié)果表明，布地奈德和AZA聯(lián)合治療方案較傳統(tǒng)聯(lián)合治療方案能更快誘導(dǎo)緩解，而糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)顯著減輕，可作為AIH的一線治療方案。布地奈德在急性重癥AIH或急性肝功能衰竭中的作用尚不清楚，因此不建議在此類情況下使用（圖1）。四、自免肝（AIH）的治療四、自免肝（AIH）的治療▲4.2.2二線治療對(duì)一線治療應(yīng)答欠佳或不耐受糖皮質(zhì)激素或AZA副作用的AIH患者，可選擇二線治療方案，藥物包括：?jiǎn)崽纣溈挤吁ィ∕MF）、他克莫司（FK506）、環(huán)孢素A（ＣSA）、甲氨蝶呤、6－巰基嘌呤（6－MP）等。MMF是一種與硫嘌呤類藥物分子結(jié)構(gòu)和代謝不同的嘌呤拮抗劑，是在標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳患者中應(yīng)用最多的替代免疫抑制劑。對(duì)于AZA和6－MP均不耐受的患者，可使用MMF作為二線藥物，可從250mg每天2次的劑量開始，逐漸增加至500mg每天2次口服。此外，膽汁淤積性AIH患者如糖皮質(zhì)激素療效欠佳也可考慮加用小劑量MMF治療，以避免AZA誘導(dǎo)膽汁淤積的不良反應(yīng)。雖然MMF的骨髓抑制等副作用顯著低于AZA，但使用MMF初期也需定期（每2周1次）監(jiān)測(cè)血常規(guī)檢查。他克莫司在治療失敗、不完全應(yīng)答和對(duì)AZA不耐受患者中具有補(bǔ)救治療價(jià)值。兩項(xiàng)關(guān)于成人AIH二線治療的MeTA分析顯示，75％～94％的患者經(jīng)他克莫司治療后血清氨基轉(zhuǎn)移酶改善或正常。四、自免肝（AIH）的治療▲4.2.3三線治療對(duì)于一、二線治療無(wú)應(yīng)答的AIH患者，應(yīng)重新評(píng)估原診斷的準(zhǔn)確性和患者的服藥依從性。三線治療藥物包括西羅莫司、英夫利昔單抗和利妥昔單抗等。小樣本量病例中報(bào)道過(guò)抗TNFα制劑（英夫利昔單抗）在難治患者挽救性治療中的作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)抗TNFα藥物可致肝損傷，甚至可引起藥物誘導(dǎo)的AIH樣肝損傷。利妥昔單抗是針對(duì)B細(xì)胞表面受體CD20的單克隆抗體，在對(duì)6例成人AIH患者（3例AZA不耐受和3例糖皮質(zhì)激素／AZA和MMF無(wú)效的患者）的治療中，所有患者血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平顯著改善，67％的患者獲得生化緩解。四、自免肝（AIH）的治療▲4.2.4肝移植術(shù)AIH患者進(jìn)展至急性肝功能衰竭或終末期肝病時(shí)，應(yīng)考慮行肝移植術(shù)。重癥AIH可導(dǎo)致急性或亞急性肝功能衰竭，如短期（1～2周內(nèi)）的糖皮質(zhì)激素治療效果不明顯時(shí)，需及時(shí)與肝移植中心聯(lián)系，以免失去緊急肝移植術(shù)機(jī)會(huì)。失代償期肝硬化患者的移植指征與其他病因?qū)е碌母斡不嗨?，包括反?fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、頑固性腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征等并發(fā)癥經(jīng)內(nèi)科處理效果不佳，終末期肝病模型（MeLＤ）評(píng)分＞15分或ＣHILｄ－ＰｕｇH評(píng)分＞10分，或符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌（HＣＣ）。選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行肝移植術(shù)十分關(guān)鍵，應(yīng)盡早做好肝移植術(shù)準(zhǔn)備。AIH肝移植預(yù)后通常較好，影響肝移植患者生存的主要因素是AIH復(fù)發(fā)和移植排斥。復(fù)發(fā)性AIH（ｒAIH）的發(fā)生率約為23％，確診的中位時(shí)間為肝移植術(shù)后26個(gè)月。HLA－ＤＲ位點(diǎn)不匹配是ｒAIH的主要危險(xiǎn)因素。術(shù)前較高的血清IgG水平、移植肝的中重度炎癥與AIH復(fù)發(fā)有關(guān)，提示術(shù)前未能完全抑制疾病活動(dòng)是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一。四、自免肝（AIH）的治療▲因此，AIH患者在肝移植術(shù)后的免疫抑制方案應(yīng)兼顧抗排異反應(yīng)和防止AIH復(fù)發(fā)。由于長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素預(yù)防移植后排斥反應(yīng)、移植物功能喪失或復(fù)發(fā)來(lái)改善AIH成人患者和移植物存活率的證據(jù)有限，2019年AASLＤ建議肝移植術(shù)后應(yīng)考慮逐漸停用糖皮質(zhì)激素。少數(shù)（6％～10％）非AIH患者在肝移植后出現(xiàn)類似AIH的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，稱為新發(fā)AIH（AIH）。建議復(fù)查肝活檢、血清IgG水平和自身抗體來(lái)區(qū)分免疫介導(dǎo)性疾病和其他導(dǎo)致同種異體移植功能障礙的原因。AIH復(fù)發(fā)或移植術(shù)后新發(fā)AIH的肝移植患者建議在鈣調(diào)蛋白抑制劑的方案上加用潑尼松（龍）和AZA來(lái)聯(lián)合治療。四、自免肝（AIH）的治療▲4.3藥物相關(guān)不良反應(yīng)4.3.1糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素可出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，其中除了常見的“ＣｕSHINｇ體征”以外，糖皮質(zhì)激素還可加重骨質(zhì)疏松導(dǎo)致相關(guān)骨病，并與2型糖尿病、白內(nèi)障、高血壓病、感染（包括已有的結(jié)核發(fā)生惡化）、精神疾病的發(fā)生有關(guān)。應(yīng)盡量采用聯(lián)合治療方案來(lái)減少糖皮質(zhì)激素劑量，并最終過(guò)渡至AZA單藥維持治療方案。需長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者，建議治療前做基線骨密度檢測(cè)并每年監(jiān)測(cè)隨訪。對(duì)于有骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)在基線時(shí)采用雙能Ｘ線骨密度儀（ＤＥＸA）對(duì)腰椎和髖部進(jìn)行骨密度評(píng)估。此后每年復(fù)查1次。最常見危險(xiǎn)因素為長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、絕經(jīng)后狀態(tài)、低創(chuàng)傷骨折史和老齡（女性＞65歲，男性＞70歲）。應(yīng)在基線時(shí)測(cè)定患者血清25－羥基維生素Ｄ水平，此后每年復(fù)查1次。糖皮質(zhì)激素治療期間，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑（1000～1200mg／ｄ）和維生素Ｄ（＞400～800IＵ／ｄ），并根據(jù)臨床實(shí)際情況對(duì)維生素Ｄ不足的患者給予劑量補(bǔ)充。已有的臨床經(jīng)驗(yàn)支持在出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥時(shí)，使用雙膦酸鹽治療。四、自免肝（AIH）的治療▲4.3.2AZA的不良反應(yīng)AZA最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制導(dǎo)致的血細(xì)胞減少，可能與服用者的紅細(xì)胞內(nèi)巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TＰＭT）遺傳多態(tài)性和活性低有關(guān)。另外，NｕｄIｘ水解酶15（NＵＤT15）基因變異也會(huì)導(dǎo)致活性物質(zhì)6－硫代鳥嘌呤核苷酸（6－TＧN）水平顯著升高而引起骨髓抑制。在有條件的情況下，治療前檢測(cè)TＰＭT和NＵＤT15基因型和活性可有助于預(yù)測(cè)接受AZA或6－巰基嘌呤（6－MP）治療時(shí)出現(xiàn)的嚴(yán)重骨髓抑制毒性。此外，加用AZA者需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血常規(guī)變化，特別是用藥后的前3個(gè)月。如出現(xiàn)血細(xì)胞進(jìn)行性下降，特別是外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5×109／L或者中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1.5×109／L時(shí)，應(yīng)緊急停用AZA。AZA其他不良反應(yīng)包括肝內(nèi)膽汁淤積、靜脈閉塞性疾病、胰腺炎、惡心和嘔吐、皮疹等。少于10％的患者在接受AZA（50mg／ｄ）時(shí)會(huì)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，一般均可在減量或停用后改善四、自免肝（AIH）的治療▲4.4應(yīng)答不完全的處理應(yīng)答不完全是指患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血清AST及ALT、總膽紅素、IgG）和肝組織學(xué)等改善但未達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)。治療失敗是指經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后，患者生化指標(biāo)或組織學(xué)檢查仍在惡化。免疫抑制治療應(yīng)答不完全或無(wú)應(yīng)答者應(yīng)首先考慮AIH診斷是否有誤和患者服藥依從性如何。IAIHＧ在AIH二線與三線治療立場(chǎng)聲明中指出，應(yīng)答不完全是指在免疫抑制治療的前6個(gè)月內(nèi)患者未能實(shí)現(xiàn)完全的生化緩解。若臨床上對(duì)生化應(yīng)答的解釋存在不確定性，則需根據(jù)肝組織學(xué)表現(xiàn)來(lái)評(píng)估應(yīng)答情況。組織學(xué)緩解比生化緩解需要更長(zhǎng)的時(shí)間，因此對(duì)應(yīng)答程度的組織學(xué)評(píng)估可能需要延遲1年。四、自免肝（AIH）的治療▲對(duì)于一線治療藥物應(yīng)答不完全的患者，建議檢測(cè)AZA代謝物6－TＧN的水平。因?yàn)锳ZA本身無(wú)內(nèi)在活性，需要經(jīng)過(guò)體內(nèi)一系列轉(zhuǎn)化后才能發(fā)揮藥理作用。對(duì)于那些6－TＧN水平過(guò)低（6－TＧN水平＜220ｐｍｏL(fēng)／8×108ＲBＣ）而6－甲基巰基嘌呤（6－ＭMP）水平過(guò)高的患者，可能是由于患者依從性良好的情況下藥物代謝發(fā)生改變導(dǎo)致療效欠佳。在這些患者中，AZA聯(lián)合別嘌呤醇可能有效，因?yàn)閯e嘌呤醇可阻斷6－ＭMP途徑。在不完全應(yīng)答患者中，排除了其他肝病后，應(yīng)考慮疾病活動(dòng)度、并發(fā)癥和藥物副作用，加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。若加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)治療后患者仍未緩解，可考慮三線治療。建議在開始三線治療前進(jìn)行肝臟活檢，以評(píng)估三線治療的必要性，排除其他診斷，并在開始這些試驗(yàn)性治療前獲得疾病活動(dòng)度（分級(jí)）和纖維化（分期）的詳細(xì)信息。四、自免肝（AIH）的治療▲4.5療程和停藥與復(fù)發(fā)的處理免疫抑制治療一般持續(xù)3年以上，停藥前患者需維持血清AST、ALT和IgG水平降至正常范圍內(nèi)（即獲得生化緩解）2年以上。停藥前進(jìn)行肝活檢復(fù)查是首選策略，組織學(xué)緩解（HAI≤3分）可將復(fù)發(fā)率降低到28％。肝臟瞬時(shí)彈性成像能用于AIH患者纖維化進(jìn)展的隨訪，但啟動(dòng)免疫抑制治療后的最初6個(gè)月內(nèi)肝臟硬度值的變化可能由于炎癥好轉(zhuǎn)導(dǎo)致?；颊咴谕Ｖ怪委熀蟮淖畛?2個(gè)月應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，之后至少每年進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)室檢查。最近，我國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)期規(guī)律隨訪的705例AIH患者隊(duì)列顯示，經(jīng)免疫抑制治療后569例（80.7％）患者達(dá)到完全生化緩解。較低的血清IgG水平、診斷時(shí)肝組織纖維化程度輕以及對(duì)免疫抑制治療的快速反應(yīng)是生化和組織學(xué)緩解的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)，經(jīng)3年免疫抑制治療并前后肝活檢患者（160例）中，約70％患者達(dá)到肝組織學(xué)緩解四、自免肝（AIH）的治療▲復(fù)發(fā)是指經(jīng)藥物誘導(dǎo)緩解和停藥（包括不遵醫(yī)囑自行停藥）后出現(xiàn)疾病活動(dòng)加劇，可定義為血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平＞3×ＵLN，伴血清IgG水平不同程度的升高。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括先前需使用聯(lián)合治療方案才能獲得生化緩解者、并發(fā)自身免疫性疾病和年齡較輕者。停藥后復(fù)發(fā)患者，建議再次以予潑尼松（龍）和AZA聯(lián)合治療，逐漸過(guò)渡至維持治療；而AZA不能耐者可給予小劑量潑尼松（龍）（≤10mg／ｄ）或與MMF聯(lián)合長(zhǎng)期維持治療。多次復(fù)發(fā)的患者更易出現(xiàn)肝硬化，預(yù)后不佳四、自免肝（AIH）的治療▲4.6疫苗接種AIH患者感染新型冠狀病毒的風(fēng)險(xiǎn)普遍增加，且感染新型冠狀病毒后病情重癥化及死亡的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。盡快接種新型冠狀病毒疫苗是一項(xiàng)重要的保護(hù)措施。如果病情穩(wěn)定、肝生化指標(biāo)正?；蚧菊＃覠o(wú)疫苗接種的其他禁忌證，可接種新型冠狀病毒疫苗。非急性活動(dòng)性AIH患者，包括代償期肝硬化階段及病情穩(wěn)定的失代償期肝硬化階段（無(wú)急性食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥）者可以接種新型冠狀病毒疫苗，且在接種期間不應(yīng)該停藥。不建議高劑量免疫抑制劑治療者接種減毒活疫苗，滅活疫苗和重組疫苗相對(duì)而言比較安全。免疫抑制患者對(duì)疫苗的應(yīng)答率較低，但仍可起到保護(hù)效果。四、自免肝（AIH）的治療▲推薦意見5：血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平升高和／或肝組織學(xué)炎癥活動(dòng)的AIH患者應(yīng)啟動(dòng)潑尼松（龍）聯(lián)合AZA治療方案或潑尼松（龍）單藥治療方案。（A1）推薦意見6：潑尼松（龍）初始劑量為0.5～1.0mg·kg－1·ｄ－1（通常30～40mg／ｄ），并逐漸減量以誘導(dǎo)生化緩解。聯(lián)合治療時(shí)可在潑尼松（龍）基礎(chǔ)上再加用AZA1mg·kg－1·ｄ－1（通常50mg／ｄ）。建議有條件時(shí)在加用AZA前監(jiān)測(cè)TＰＭT和NＵＤT15基因型。（B1）推薦意見7：在脆性糖尿病、高血壓病、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松等不能耐受潑尼松龍的非肝硬化患者可考慮使用布地奈德。對(duì)AZA不耐受或無(wú)應(yīng)答的AIH患者，建議換用二線免疫抑制劑如MMF（常用劑量為500～1000mg／ｄ）或他克莫司等。（B1）推薦意見8：AIH治療目標(biāo)是獲得并維持生化緩解（血清氨基轉(zhuǎn)移酶和IgG水平復(fù)常）和肝組織學(xué)緩解（ISHAｋ系統(tǒng)HAI評(píng)分＜4分或SｃHｅｕｅｒ分級(jí)系統(tǒng)Ｇ≤1），以防止疾病進(jìn)展。推薦維持免疫抑制治療療程在3年或獲得生化緩解后2年以上。（B1）四、自免肝（AIH）的治療▲推薦意見9：建議在停藥前再次進(jìn)行肝組織學(xué)檢查，獲得肝組織學(xué)緩解者方可考慮停藥。對(duì)于治療過(guò)程中反跳或停藥后復(fù)發(fā)者，可采用聯(lián)合治療方案進(jìn)行治療。（Ｃ1）推薦意見10：AIH相關(guān)肝硬化早期失代償期患者（無(wú)肝性腦病、頑固性腹水或細(xì)菌性腹膜炎等）可謹(jǐn)慎使用小劑量糖皮質(zhì)激素（起始劑量為15～20mg／ｄ）口服，疾病好轉(zhuǎn)后應(yīng)快速減量至維持量（一般劑量為5.0～7.5mg／ｄ），須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)感染的發(fā)生。（B1）推薦意見11：肝硬化失代償期AIH患者如出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥無(wú)法改善或出現(xiàn)慢加急性肝功能衰竭時(shí)建議進(jìn)行肝移植術(shù)。肝移植術(shù)后仍需注意AIH復(fù)發(fā)問(wèn)題。（B1）推薦意見12：建議所有接受糖皮質(zhì)激素治療的AIH患者在基線時(shí)和每年進(jìn)行骨密度檢測(cè)，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素Ｄ和鈣劑，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重者可使用雙膦酸鹽類藥物治療。（B1）四、自免肝（AIH）的治療▲5.1急性重癥AIH和急性肝衰竭急性重癥AIH是指起病30ｄ內(nèi)，出現(xiàn)黃疸及INＲ延長(zhǎng)（＞1.5，且＜2.0），無(wú)肝性腦病表現(xiàn)且無(wú)既往慢性肝病基礎(chǔ)的AIH患者。目前對(duì)急性重癥AIH的黃疸水平定義尚有爭(zhēng)論，文獻(xiàn)報(bào)道的總膽紅素水平界定在45μｍｏL(fēng)／L到升高5×ＵLN。AIH相關(guān)急性肝衰竭是指在黃疸、出凝血異常（INＲ≥1.5）的基礎(chǔ)上，于起病26周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病且否認(rèn)既往慢性肝病基礎(chǔ)。上述診斷需排除合并肝炎病毒感染、毒物，或者藥物誘導(dǎo)的肝損傷等誘發(fā)因素。急重癥AIH患者有29％～39％為ANA陰性或弱滴度陽(yáng)性，而25％～39％的患者血清IgG在正常范圍。急性重癥AIH患者可在排除感染或敗血癥的基礎(chǔ)上進(jìn)行糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍40～80mg／ｄ）治療，并同期進(jìn)行肝移植術(shù)前評(píng)估，注意監(jiān)測(cè)和預(yù)防感染特別是肺部感染的發(fā)生。急性重癥AIH患者在糖皮質(zhì)激素治療1～2周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)改善或臨床癥狀惡化者，應(yīng)考慮停用糖皮質(zhì)激素治療，并進(jìn)行肝移植術(shù)。AIH相關(guān)急性肝功能衰竭患者應(yīng)直接進(jìn)行肝移植評(píng)估五、AIH特殊類型的處理▲推薦意見13：急性重癥AIH患者盡早使用甲潑尼松（龍）（40～60mg／ｄ）試驗(yàn)性治療，糖皮質(zhì)激素治療1～2周內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)改善或臨床癥狀惡化者，建議進(jìn)行肝移植評(píng)估。AIH相關(guān)急性肝衰竭患者建議直接進(jìn)行肝移植評(píng)估。（Ｃ1）五、AIH特殊類型的處理▲5.2藥物性自身免疫性肝損傷米諾環(huán)素、呋喃妥因、英夫利昔單抗是目前最常報(bào)道的引起AIH樣肝損傷的藥物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤患者中的應(yīng)用也可引起免疫相關(guān)肝損傷，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后通常得以緩解，但這類患者往往缺乏AIH實(shí)驗(yàn)室及組織學(xué)特征，在診斷上需避免與AIH混淆。對(duì)藥物誘導(dǎo)的AIH樣肝損傷患者，必須停用可能致病的藥物并持續(xù)隨訪。當(dāng)癥狀或疾病活動(dòng)嚴(yán)重或癥狀和肝生化指標(biāo)在停藥后未能改善甚至惡化時(shí)，應(yīng)啟動(dòng)糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素撤藥過(guò)程肝生化指標(biāo)持續(xù)好轉(zhuǎn)支持藥物誘導(dǎo)肝損傷的診斷。反之，若肝生化指標(biāo)再次升高則提示AIH，并且需長(zhǎng)期免疫抑制治療。推薦意見14：肝組織學(xué)檢查對(duì)鑒別藥物性肝損傷和AIH具有重要作用。應(yīng)立即停用可疑藥物，病情較重者可短期（3～6個(gè)月）使用潑尼松（龍）治療。若停用糖皮質(zhì)激素后患者肝生化指標(biāo)再次升高則支持AIH診斷，需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療。（Ｃ1）五、AIH特殊類型的處理▲5.3AIH合并病毒性肝病目前常規(guī)推薦在進(jìn)行免疫抑制治療前篩查患者的血清HBSAｇ及抗－HBｃ抗體和HBＶＤNA。HBＶＤNA陽(yáng)性者直接抗病毒治療，如HBＶＤNA轉(zhuǎn)陰后肝功能仍然異常并伴有血清免疫學(xué)異常者可考慮行肝組織學(xué)檢查，若明確AIH診斷可考慮在抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑。對(duì)于HBＶＤNA陰性而HBSAｇ陽(yáng)性的AIH患者在應(yīng)用免疫抑制劑治療期間及治療后半年內(nèi)，推薦服用恩替卡韋或替諾福韋預(yù)防性抗病毒治療。對(duì)于HBＶＤNA陰性、HBSAｇ陰性但抗－HBｃ陽(yáng)性的低風(fēng)險(xiǎn)患者，建議密切監(jiān)測(cè)血清學(xué)指標(biāo)（血清HBSAｇ、HBＶＤNA），必要時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。隨著糖皮質(zhì)激素使用的劑量及維持時(shí)間增加，HBSAｇ陰性但抗－HBｃ陽(yáng)性患者發(fā)生反向血清學(xué)轉(zhuǎn)化（血清HBSAｇ、HBＶＤNA出現(xiàn)陽(yáng)性）的風(fēng)險(xiǎn)增加，潑尼松（龍）中等劑量（10～20mg／ｄ）到高劑量（＞20mg／ｄ）使用超過(guò)4周將提高反向血清學(xué)轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)1％～10％。五、AIH特殊類型的處理▲。推薦每1～3個(gè)月對(duì)HBSAｇ陰性但抗－HBｃ陽(yáng)性的AIH患者進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)（HBSAｇ、HBＶＤNA）。而高劑量糖皮質(zhì)激素治療或應(yīng)用B細(xì)胞敲除劑、細(xì)胞因子拮抗劑、鈣調(diào)蛋白抑制劑以及其他免疫抑制劑治療，可能提高反向血清學(xué)轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，最好避免在HBSAｇ陽(yáng)性或者HBSAｇ陰性但抗－HBｃ陽(yáng)性患者中使用，如無(wú)法避免上述治療，則應(yīng)啟動(dòng)預(yù)防性抗病毒治療。我國(guó)學(xué)者也報(bào)道了一組慢性乙型肝炎合并AIH的病例，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行免疫抑制治療取得了較好療效。因此，慢性病毒性肝?。℉BＶ或HＣＶ感染）在病毒成功治療后肝生化或肝組織學(xué)仍有炎癥活動(dòng)需考慮排除AIH可能。推薦意見15：在進(jìn)行免疫抑制治療前篩查患者的HBSAｇ和抗－HBｃ抗體以及血清HBＶＤNA，以評(píng)估HBＶ再激活風(fēng)險(xiǎn)以及啟動(dòng)抗病毒治療的必要性。慢性乙型肝炎患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活動(dòng)者需注意排除AIH可能。（Ｃ1）五、AIH特殊類型的處理▲5.4妊娠期AIHAIH患者妊娠期及產(chǎn)后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生各種妊娠并發(fā)癥的概率為38％。建議AIH患者在妊娠期或備孕期堅(jiān)持治療，以降低發(fā)生復(fù)燃及肝臟失代償發(fā)生率。AIH復(fù)燃的風(fēng)險(xiǎn)在產(chǎn)后提高3倍左右，妊娠期復(fù)燃風(fēng)險(xiǎn)較低可能與胎盤植入物等因素有關(guān)。肝硬化孕婦隨著妊娠繼續(xù)，其血容量增加可能導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)加劇。考慮到β受體阻滯劑及特利加壓素對(duì)孕婦的不良反應(yīng)，建議此類人群在孕前進(jìn)行預(yù)防性曲張靜脈套扎術(shù)。目前沒(méi)有關(guān)于因使用AZA治療AIH而引起孕婦及胎兒不良事件的報(bào)道，早先對(duì)AZA致畸的依據(jù)來(lái)自于使用超過(guò)治療量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。禁止有妊娠意愿的AIH患者服用MMF，因其可能與妊娠早期流產(chǎn)、出生缺陷（主要是耳、心臟、唇腭裂等）有關(guān)。推薦意見16：在AIH患者妊娠過(guò)程中，可予小劑量潑尼松（龍）（5～10mg／ｄ）和（或）AZA（25～50mg／ｄ）維持治療，而在妊娠期間應(yīng)避免使用MMF。分娩后6個(gè)月內(nèi)需注意預(yù)防AIH