冠心病冠脈微循環(huán)障礙檢查手段的研究進(jìn)展(2020完整版)

冠心病冠脈微循環(huán)障礙檢查手段的研究進(jìn)展（2020完整版）近年來，隨著對(duì)冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化性心臟?。–HD）發(fā)病機(jī)制及診療手段認(rèn)識(shí)的深化，人們發(fā)現(xiàn)僅解決心外膜冠脈血管的病變并不能完全解決所有CHD患者的癥狀及預(yù)后。隨之冠脈微循環(huán)障礙(CMD)便逐漸引起了人們的高度關(guān)注［1］，但CMD目前尚缺乏完全可靠的檢查手段以有效指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后，因而對(duì)其檢查方法的重視與完善便顯得尤為緊迫。下面筆者便就CMD現(xiàn)有的檢查手段作一綜述。

1CMD的定義、分類及評(píng)價(jià)指標(biāo)CMD是指冠狀前小動(dòng)脈、微小動(dòng)脈等共同組成的冠脈微循環(huán)系統(tǒng)受到一種或多種致病因素影響后，結(jié)構(gòu)和(或)功能異常而導(dǎo)致心肌血液供需失衡，最終出現(xiàn)心肌缺血、心力衰竭及心律失常等表現(xiàn)的一種臨床綜合征［2］。前小動(dòng)脈直徑為100～500μm，微小動(dòng)脈直徑＜100μm，其在冠脈造影時(shí)均不能顯示。按其發(fā)生的臨床基礎(chǔ)可分為四種類型：無心肌疾病和阻塞性冠脈疾病的CMD；阻塞性冠脈疾病的CMD；心肌疾病的CMD；醫(yī)源性CMD，包括PCI術(shù)后、冠脈旁路移植術(shù)后及心臟移植術(shù)后等［1］。2017年我國學(xué)者在CMD專家共識(shí)中將之分為三種類型：不合并阻塞性冠脈疾病的CMD、合并阻塞性冠脈疾病的CMD及其他類型CMD[3]。

目前，雖然心內(nèi)膜心肌活檢可觀察小冠脈，但因其有高度侵入性，且對(duì)微循環(huán)不能進(jìn)行功能評(píng)估而難以在臨床應(yīng)用，所以現(xiàn)多以測(cè)量冠脈血流量(CBF)和冠脈血流儲(chǔ)備(CFR)來評(píng)估冠脈微循環(huán)。

對(duì)于CHD患者，心外膜動(dòng)脈阻塞性疾病常常與CMD共存[4]。而CFR降低在沒有心外膜阻塞性狹窄的情況下，作為CMD的標(biāo)志才比較可靠。這是因?yàn)镃FR是通過靜脈注射半衰期短的腺苷、雙嘧達(dá)莫、乙酰膽堿等內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑[5]，對(duì)心外膜大動(dòng)脈和冠脈微循環(huán)實(shí)現(xiàn)最大血管舒張時(shí)，對(duì)其流量進(jìn)行綜合測(cè)量而獲得的CBF或心肌血流量(MBF)與基線時(shí)相應(yīng)指標(biāo)的比值。但臨床中，很難區(qū)別這兩種情況對(duì)心肌灌注的影響。對(duì)CFR的臨界值，有學(xué)者建議為2.0，<2.0即為CMD[6]。另有學(xué)者認(rèn)為CFR>2.6即可排除CMD，臨界CMD為1.5-2.6，<1.5可診斷為CMD[7]。

2冠脈微循環(huán)功能評(píng)估方法因尚不能對(duì)微血管成像的影像學(xué)技術(shù)的局限性，目前臨床開展的CMD檢查方法主要聚焦于評(píng)估冠脈微循環(huán)系統(tǒng)的功能狀態(tài)，其包括CMD的有創(chuàng)檢查與無創(chuàng)檢查。

2.1CMD的有創(chuàng)檢查

2.1.1選擇性冠脈造影(CAG)

CAG是將冠脈造影導(dǎo)管選擇性地送至左、右冠脈內(nèi)，注射對(duì)比劑后，從心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）心肌灌注分級(jí)(TMPG)、心肌呈色分級(jí)(MBG)及TIMI心肌灌注幀數(shù)(TMPFC)獲得心肌顯影速度，從TIMI計(jì)幀法(TFC)及校正的TIMI計(jì)幀法(CTFC)測(cè)得心外膜冠脈顯影速度，以評(píng)估CMD。

其中TMPG和MBG均僅能對(duì)冠脈微循環(huán)功能進(jìn)行半定量評(píng)估，主觀性較強(qiáng)。通過測(cè)量對(duì)比劑進(jìn)入心肌至排空所需的幀數(shù)而獲得的TMPFC，是將造影圖像以數(shù)字方式客觀呈現(xiàn)，對(duì)評(píng)價(jià)心肌微循環(huán)功能較TMPG更為精確。有研究顯示，對(duì)急診行經(jīng)皮冠脈介入（PCI）治療的急性心肌梗死(AMI)患者，TMPG可以反映心肌的存活率，并與患者預(yù)后密切相關(guān)［8］。MBG與AMI后左心室射血分?jǐn)?shù)、室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)［9］。

TFC能反映微血管的功能狀態(tài)，它是在CAG時(shí)觀察造影劑前向的血流情況，但缺點(diǎn)是存在較強(qiáng)的主觀性。CTFC通過對(duì)造影圖像時(shí)間軸的量化，經(jīng)血管長度校正后將TFC以數(shù)字化的方式客觀呈現(xiàn)，幀數(shù)越多表示冠脈微循環(huán)功能越差。該指標(biāo)既能評(píng)估冠脈血流，也可對(duì)CMD患者的預(yù)后具有一定的評(píng)估作用[10]。因而CTFC作為一個(gè)客觀的連續(xù)性變量指標(biāo)，可為CAG無明顯狹窄的慢血流患者提供診斷依據(jù)，其價(jià)值日益受到關(guān)注[11]。

CAG后可即時(shí)評(píng)價(jià)以上各冠脈微循環(huán)指標(biāo)，是CAG的優(yōu)勢(shì)，但其易受到主觀性的影響并因冠脈灌注壓及心率的影響，而難以準(zhǔn)確反映冠脈血流儲(chǔ)備。

2.1.2冠脈內(nèi)熱稀釋法冠脈內(nèi)熱稀釋是使用在桿部及頭端均帶有溫度傳感器的冠脈內(nèi)壓力導(dǎo)絲，在冠脈目標(biāo)血管靜息及最大充血期間，分別測(cè)量所推注的室溫下生理鹽水從近端至遠(yuǎn)端溫度傳感器觸發(fā)的平均時(shí)間差值(T值)，所獲得的靜息T值與最大充血T值之比即為CBF。有研究表明，該方法所獲得的CBF與多普勒超聲檢查結(jié)果密切相關(guān)[12]。

在心外膜狹窄不明顯時(shí)，還可通過測(cè)量最大充血時(shí)的遠(yuǎn)端冠脈壓(Pd)和使用熱稀釋法同時(shí)所測(cè)的平均時(shí)間(Tm)的積來計(jì)算微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR);當(dāng)心外膜明顯狹窄時(shí)，測(cè)量冠脈楔壓(Pw)(即冠脈完全狹窄或以球囊完全堵塞前向血流時(shí)，病變遠(yuǎn)端的平均壓力)以抵消側(cè)支循環(huán)對(duì)其的影響，并結(jié)合主動(dòng)脈內(nèi)壓力Pa計(jì)算校正的IMR=Pd×Tm

(Pd-PW)/(Pa-Pw)[13]。中國有學(xué)者認(rèn)為中國正常人群IMR為13.2～22.4［14］，國外有研究將IMR＞25界定為心肌灌注異常[15］。目前IMR的參考區(qū)間仍未達(dá)成共識(shí)。擇期PCI時(shí)，PCI相關(guān)的微血管損傷可用IMR預(yù)測(cè)[16]，IMR與急性冠脈閉塞后微血管阻塞的再住院率及死亡率等不良預(yù)后亦密切相關(guān)[17]。

IMR較CFR有低可變性及高重復(fù)性優(yōu)勢(shì)，且不受心外膜冠脈血管狹窄程度影響，受心率及血壓等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響亦較小，因而反映微血管功能優(yōu)于CFR。與其他有創(chuàng)檢測(cè)方法相比，目前IMR被認(rèn)為是評(píng)估CMD最準(zhǔn)確的指標(biāo)［18］。但I(xiàn)MR檢測(cè)價(jià)格昂貴，臨床難以常規(guī)開展。

2.1.3冠脈內(nèi)多普勒(ICD)速度及壓力測(cè)定

ICD是將頂端具有探頭的超聲多普勒血流導(dǎo)絲經(jīng)引導(dǎo)導(dǎo)管插入目標(biāo)冠脈并送至其遠(yuǎn)端，然后經(jīng)該冠脈注入腺苷，分別記錄穩(wěn)定基礎(chǔ)狀態(tài)及血管最大充血反應(yīng)狀態(tài)下的多普勒血流速度頻譜，然后算出平均峰值冠脈血流速度（CFV）與平均基線CFV的比值，即可測(cè)得CFR。所獲得的CFR可評(píng)估疑似心肌缺血患者的微血管功能。

隨后出現(xiàn)的ICD雙傳感器導(dǎo)管，可同時(shí)測(cè)取冠脈內(nèi)壓力和流速，通過計(jì)算冠脈最大充血狀態(tài)下的壓力測(cè)定值與平均峰值血流速度的比值，即可獲得另一衡量微血管功能的有力指標(biāo)-充血微循環(huán)阻力（HMR），其不依賴于心外膜狹窄。有研究顯示，包括HMR、IMR等的冠脈微血管阻力升高是CMD的標(biāo)志，且在預(yù)測(cè)CMD的準(zhǔn)確性及敏感性方面，HMR均優(yōu)于IMR[19]，但HMR的臨床研究證據(jù)目前尚不充足。

以上均屬于有創(chuàng)檢查的檢測(cè)手段，技術(shù)要求高、手術(shù)時(shí)間長且費(fèi)用昂貴，難以在臨床中普及。但對(duì)需要行冠脈檢查的CHD患者，可極方便地通過導(dǎo)管技術(shù)評(píng)估冠脈微循環(huán)功能，以期為進(jìn)一步的治療選擇及其預(yù)后判斷提供幫助。

2.2CMD的無創(chuàng)檢查

2.2.1經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖(TTDE)和三維超聲成像

TTDE可測(cè)量心外膜冠脈的冠脈血流速度(CBFV)，以替代CBF。在靜脈給予腺苷或雙嘧達(dá)莫等藥物后，測(cè)量心外膜冠脈充血狀態(tài)下平均舒張期峰值流速與靜息狀態(tài)下的基線流速的比值以評(píng)估冠脈微循環(huán)功能。因雙相的CBFV舒張壓大于收縮壓，故而通常僅需測(cè)量靠近胸壁且比其他冠脈分支更易可視的左前降支遠(yuǎn)端的舒張期CBFV即可，其適用于超過90%的患者。有學(xué)者對(duì)9例CMD患者行腺苷負(fù)荷TTDE檢查，所有患者均出現(xiàn)了區(qū)域性舒張功能障礙，表明CMD患者可能存在左心舒張末壓增高所致的舒張功能異常[20]。同時(shí)TTDE測(cè)量的CBFV與用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）或ICD測(cè)得的CFV一致性極高[21]。

TTDE評(píng)估CHD患者CMD簡便、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)，在90%以上左前降支可獲得滿意聲窗，但該技術(shù)對(duì)其他冠脈血管效果不理想，且超聲醫(yī)生需具備較高的技術(shù)水平。

冠脈三維超聲成像技術(shù)能觀察冠脈內(nèi)血流的實(shí)時(shí)變化，是一種評(píng)價(jià)CMD的新的無創(chuàng)技術(shù)。其使用實(shí)時(shí)三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)，可觀察到CMD區(qū)與冠脈血流的TIMI幀數(shù)高度相關(guān)，對(duì)評(píng)估早期CMD引起的心肌損傷極為有益[22]。

2.2.2心肌聲學(xué)造影(MCE)

MCE是一種新型的評(píng)估心肌微循環(huán)灌注的技術(shù)。其使用的聲學(xué)造影劑六氟化硫微泡（聲諾維）溶解度低，穩(wěn)定性好，外膜被脂質(zhì)、白蛋白或半乳糖等包裹，直徑約1～8μｍ，體積小于紅細(xì)胞，因而具有紅細(xì)胞的血流動(dòng)力學(xué)特性，易進(jìn)入微血管，并能較長時(shí)間保留于其內(nèi)而不被溢出或吸收［23］。對(duì)心肌灌注進(jìn)行評(píng)估時(shí)，是通過向周圍靜脈注射該微泡造影劑，使用高機(jī)械指數(shù)超聲發(fā)射擊破心肌中微泡等超聲技術(shù)采集微氣泡背向散射信號(hào)，通過繪制微氣泡時(shí)間與所獲得的信號(hào)強(qiáng)度的變化曲線，可計(jì)算出MBF。有學(xué)者采用MCE對(duì)CMD患者和對(duì)照組進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示CMD患者的MBF顯著降低[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CMD患者的心肌血流儲(chǔ)備均受損[25]。MCE評(píng)價(jià)CMD與PET相比，有研究表明其相關(guān)性良好[26]。而且負(fù)荷MCE可準(zhǔn)確檢測(cè)出SPECT顯示的灌注異常區(qū)；通過對(duì)PCI患者術(shù)前和術(shù)后的MCE進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)其可安全評(píng)估PCI術(shù)后患者的心肌微循環(huán)功能。采用MCE對(duì)疑似心肌梗死患者心臟的589個(gè)節(jié)段進(jìn)行觀察，可發(fā)現(xiàn)心肌灌注缺損越重的階段，MCE的定量值指標(biāo)越低。

MCE評(píng)估CMD時(shí)，因其有更佳的空間分辨率，亦無電離輻射，故而優(yōu)于PET和SPECT。同時(shí)其可于床邊進(jìn)行心肌評(píng)估，耗時(shí)短、費(fèi)用低廉，因而臨床較CMR更普及。但因其易受所配備的相關(guān)儀器及參數(shù)調(diào)節(jié)的影響干擾，有一定主觀性，因而需要超聲醫(yī)生具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。

2.2.3正電子發(fā)射斷層掃描（PET）該核醫(yī)學(xué)技術(shù)是運(yùn)用心肌放射性同位素示蹤劑攝取來實(shí)現(xiàn)MBF評(píng)估，所測(cè)得的充血及靜息狀態(tài)下的MBF比值即為CFR，目前認(rèn)為該技術(shù)是無創(chuàng)性量化評(píng)價(jià)CFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”[27]。大量研究證實(shí)，心臟PET測(cè)量靜息/應(yīng)激心肌灌注有助于CMD檢測(cè)[28]，PET測(cè)量的CFR也可用于預(yù)測(cè)預(yù)后[29]。其優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)、準(zhǔn)確，可進(jìn)行靜息和充血狀態(tài)下的MBF量化，但其弊端是空間分辨率低、耗時(shí)、昂貴、技術(shù)要求高，并有放射性損傷。

2.2.4造影增強(qiáng)的心臟核磁共振成像（CMR）該技術(shù)是通過注射釓造影劑，觀察心肌不同時(shí)期攝取釓后產(chǎn)生的信號(hào)強(qiáng)度的變化，來評(píng)估CHD或疑診患者的心肌缺血及其心肌微循環(huán)功能。正常心肌隨著軋?jiān)煊皠┦走^信號(hào)強(qiáng)度均勻上升，從而獲得首過心肌灌注顯像。若某一區(qū)域持續(xù)低信號(hào)表明此區(qū)域微循環(huán)障礙，表現(xiàn)為延遲信號(hào)增加。在靜息和血管擴(kuò)張后，可分別測(cè)取其心肌灌注攝取率，并計(jì)算出其比值，即獲得心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)(MPRI)，而MPRI對(duì)診斷CMD具有良好的敏感性和特異性。冠脈血運(yùn)重建后的CMD以及缺血性心臟病患者的預(yù)后已在臨床中應(yīng)用CMR評(píng)估。經(jīng)CMR檢測(cè)明確有CMD的X綜合征患者，有研究顯示與有創(chuàng)檢查測(cè)得的CFR明顯相關(guān)[30]。ESC亦在STEMI管理指南中將CMR推薦為診斷冠脈非阻塞性心肌梗死的重要方法，其診斷率高達(dá)87%[31]。

CMR無創(chuàng)、無電離輻射、空間分辨率高，且具有多參數(shù)及多方位成像的優(yōu)點(diǎn)，而且以CMR獲得的MPRI能對(duì)心內(nèi)膜及心外膜下的心肌灌注進(jìn)行精準(zhǔn)評(píng)估。但CMR在腎功能不全患者中，使用釓造影劑極易