冠心病冠脈微循環(huán)障礙檢查手段的研究進展(2020完整版)

冠心病冠脈微循環(huán)障礙檢查手段的研究進展（2020完整版）近年來，隨著對冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化性心臟病（CHD）發(fā)病機制及診療手段認識的深化，人們發(fā)現(xiàn)僅解決心外膜冠脈血管的病變并不能完全解決所有CHD患者的癥狀及預(yù)后。隨之冠脈微循環(huán)障礙(CMD)便逐漸引起了人們的高度關(guān)注［1］，但CMD目前尚缺乏完全可靠的檢查手段以有效指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后，因而對其檢查方法的重視與完善便顯得尤為緊迫。下面筆者便就CMD現(xiàn)有的檢查手段作一綜述。

1CMD的定義、分類及評價指標CMD是指冠狀前小動脈、微小動脈等共同組成的冠脈微循環(huán)系統(tǒng)受到一種或多種致病因素影響后，結(jié)構(gòu)和(或)功能異常而導(dǎo)致心肌血液供需失衡，最終出現(xiàn)心肌缺血、心力衰竭及心律失常等表現(xiàn)的一種臨床綜合征［2］。前小動脈直徑為100～500μm，微小動脈直徑＜100μm，其在冠脈造影時均不能顯示。按其發(fā)生的臨床基礎(chǔ)可分為四種類型：無心肌疾病和阻塞性冠脈疾病的CMD；阻塞性冠脈疾病的CMD；心肌疾病的CMD；醫(yī)源性CMD，包括PCI術(shù)后、冠脈旁路移植術(shù)后及心臟移植術(shù)后等［1］。2017年我國學(xué)者在CMD專家共識中將之分為三種類型：不合并阻塞性冠脈疾病的CMD、合并阻塞性冠脈疾病的CMD及其他類型CMD[3]。

目前，雖然心內(nèi)膜心肌活檢可觀察小冠脈，但因其有高度侵入性，且對微循環(huán)不能進行功能評估而難以在臨床應(yīng)用，所以現(xiàn)多以測量冠脈血流量(CBF)和冠脈血流儲備(CFR)來評估冠脈微循環(huán)。

對于CHD患者，心外膜動脈阻塞性疾病常常與CMD共存[4]。而CFR降低在沒有心外膜阻塞性狹窄的情況下，作為CMD的標志才比較可靠。這是因為CFR是通過靜脈注射半衰期短的腺苷、雙嘧達莫、乙酰膽堿等內(nèi)皮依賴性血管擴張劑[5]，對心外膜大動脈和冠脈微循環(huán)實現(xiàn)最大血管舒張時，對其流量進行綜合測量而獲得的CBF或心肌血流量(MBF)與基線時相應(yīng)指標的比值。但臨床中，很難區(qū)別這兩種情況對心肌灌注的影響。對CFR的臨界值，有學(xué)者建議為2.0，<2.0即為CMD[6]。另有學(xué)者認為CFR>2.6即可排除CMD，臨界CMD為1.5-2.6，<1.5可診斷為CMD[7]。

2冠脈微循環(huán)功能評估方法因尚不能對微血管成像的影像學(xué)技術(shù)的局限性，目前臨床開展的CMD檢查方法主要聚焦于評估冠脈微循環(huán)系統(tǒng)的功能狀態(tài)，其包括CMD的有創(chuàng)檢查與無創(chuàng)檢查。

2.1CMD的有創(chuàng)檢查

2.1.1選擇性冠脈造影(CAG)

CAG是將冠脈造影導(dǎo)管選擇性地送至左、右冠脈內(nèi)，注射對比劑后，從心肌梗死溶栓試驗（TIMI）心肌灌注分級(TMPG)、心肌呈色分級(MBG)及TIMI心肌灌注幀數(shù)(TMPFC)獲得心肌顯影速度，從TIMI計幀法(TFC)及校正的TIMI計幀法(CTFC)測得心外膜冠脈顯影速度，以評估CMD。

其中TMPG和MBG均僅能對冠脈微循環(huán)功能進行半定量評估，主觀性較強。通過測量對比劑進入心肌至排空所需的幀數(shù)而獲得的TMPFC，是將造影圖像以數(shù)字方式客觀呈現(xiàn)，對評價心肌微循環(huán)功能較TMPG更為精確。有研究顯示，對急診行經(jīng)皮冠脈介入（PCI）治療的急性心肌梗死(AMI)患者，TMPG可以反映心肌的存活率，并與患者預(yù)后密切相關(guān)［8］。MBG與AMI后左心室射血分數(shù)、室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)［9］。

TFC能反映微血管的功能狀態(tài)，它是在CAG時觀察造影劑前向的血流情況，但缺點是存在較強的主觀性。CTFC通過對造影圖像時間軸的量化，經(jīng)血管長度校正后將TFC以數(shù)字化的方式客觀呈現(xiàn)，幀數(shù)越多表示冠脈微循環(huán)功能越差。該指標既能評估冠脈血流，也可對CMD患者的預(yù)后具有一定的評估作用[10]。因而CTFC作為一個客觀的連續(xù)性變量指標，可為CAG無明顯狹窄的慢血流患者提供診斷依據(jù)，其價值日益受到關(guān)注[11]。

CAG后可即時評價以上各冠脈微循環(huán)指標，是CAG的優(yōu)勢，但其易受到主觀性的影響并因冠脈灌注壓及心率的影響，而難以準確反映冠脈血流儲備。

2.1.2冠脈內(nèi)熱稀釋法冠脈內(nèi)熱稀釋是使用在桿部及頭端均帶有溫度傳感器的冠脈內(nèi)壓力導(dǎo)絲，在冠脈目標血管靜息及最大充血期間，分別測量所推注的室溫下生理鹽水從近端至遠端溫度傳感器觸發(fā)的平均時間差值(T值)，所獲得的靜息T值與最大充血T值之比即為CBF。有研究表明，該方法所獲得的CBF與多普勒超聲檢查結(jié)果密切相關(guān)[12]。

在心外膜狹窄不明顯時，還可通過測量最大充血時的遠端冠脈壓(Pd)和使用熱稀釋法同時所測的平均時間(Tm)的積來計算微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR);當心外膜明顯狹窄時，測量冠脈楔壓(Pw)(即冠脈完全狹窄或以球囊完全堵塞前向血流時，病變遠端的平均壓力)以抵消側(cè)支循環(huán)對其的影響，并結(jié)合主動脈內(nèi)壓力Pa計算校正的IMR=Pd×Tm

(Pd-PW)/(Pa-Pw)[13]。中國有學(xué)者認為中國正常人群IMR為13.2～22.4［14］，國外有研究將IMR＞25界定為心肌灌注異常[15］。目前IMR的參考區(qū)間仍未達成共識。擇期PCI時，PCI相關(guān)的微血管損傷可用IMR預(yù)測[16]，IMR與急性冠脈閉塞后微血管阻塞的再住院率及死亡率等不良預(yù)后亦密切相關(guān)[17]。

IMR較CFR有低可變性及高重復(fù)性優(yōu)勢，且不受心外膜冠脈血管狹窄程度影響，受心率及血壓等血流動力學(xué)參數(shù)的影響亦較小，因而反映微血管功能優(yōu)于CFR。與其他有創(chuàng)檢測方法相比，目前IMR被認為是評估CMD最準確的指標［18］。但IMR檢測價格昂貴，臨床難以常規(guī)開展。

2.1.3冠脈內(nèi)多普勒(ICD)速度及壓力測定

ICD是將頂端具有探頭的超聲多普勒血流導(dǎo)絲經(jīng)引導(dǎo)導(dǎo)管插入目標冠脈并送至其遠端，然后經(jīng)該冠脈注入腺苷，分別記錄穩(wěn)定基礎(chǔ)狀態(tài)及血管最大充血反應(yīng)狀態(tài)下的多普勒血流速度頻譜，然后算出平均峰值冠脈血流速度（CFV）與平均基線CFV的比值，即可測得CFR。所獲得的CFR可評估疑似心肌缺血患者的微血管功能。

隨后出現(xiàn)的ICD雙傳感器導(dǎo)管，可同時測取冠脈內(nèi)壓力和流速，通過計算冠脈最大充血狀態(tài)下的壓力測定值與平均峰值血流速度的比值，即可獲得另一衡量微血管功能的有力指標-充血微循環(huán)阻力（HMR），其不依賴于心外膜狹窄。有研究顯示，包括HMR、IMR等的冠脈微血管阻力升高是CMD的標志，且在預(yù)測CMD的準確性及敏感性方面，HMR均優(yōu)于IMR[19]，但HMR的臨床研究證據(jù)目前尚不充足。

以上均屬于有創(chuàng)檢查的檢測手段，技術(shù)要求高、手術(shù)時間長且費用昂貴，難以在臨床中普及。但對需要行冠脈檢查的CHD患者，可極方便地通過導(dǎo)管技術(shù)評估冠脈微循環(huán)功能，以期為進一步的治療選擇及其預(yù)后判斷提供幫助。

2.2CMD的無創(chuàng)檢查

2.2.1經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(TTDE)和三維超聲成像

TTDE可測量心外膜冠脈的冠脈血流速度(CBFV)，以替代CBF。在靜脈給予腺苷或雙嘧達莫等藥物后，測量心外膜冠脈充血狀態(tài)下平均舒張期峰值流速與靜息狀態(tài)下的基線流速的比值以評估冠脈微循環(huán)功能。因雙相的CBFV舒張壓大于收縮壓，故而通常僅需測量靠近胸壁且比其他冠脈分支更易可視的左前降支遠端的舒張期CBFV即可，其適用于超過90%的患者。有學(xué)者對9例CMD患者行腺苷負荷TTDE檢查，所有患者均出現(xiàn)了區(qū)域性舒張功能障礙，表明CMD患者可能存在左心舒張末壓增高所致的舒張功能異常[20]。同時TTDE測量的CBFV與用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）或ICD測得的CFV一致性極高[21]。

TTDE評估CHD患者CMD簡便、經(jīng)濟、可重復(fù)，在90%以上左前降支可獲得滿意聲窗，但該技術(shù)對其他冠脈血管效果不理想，且超聲醫(yī)生需具備較高的技術(shù)水平。

冠脈三維超聲成像技術(shù)能觀察冠脈內(nèi)血流的實時變化，是一種評價CMD的新的無創(chuàng)技術(shù)。其使用實時三維斑點追蹤成像技術(shù)，可觀察到CMD區(qū)與冠脈血流的TIMI幀數(shù)高度相關(guān)，對評估早期CMD引起的心肌損傷極為有益[22]。

2.2.2心肌聲學(xué)造影(MCE)

MCE是一種新型的評估心肌微循環(huán)灌注的技術(shù)。其使用的聲學(xué)造影劑六氟化硫微泡（聲諾維）溶解度低，穩(wěn)定性好，外膜被脂質(zhì)、白蛋白或半乳糖等包裹，直徑約1～8μｍ，體積小于紅細胞，因而具有紅細胞的血流動力學(xué)特性，易進入微血管，并能較長時間保留于其內(nèi)而不被溢出或吸收［23］。對心肌灌注進行評估時，是通過向周圍靜脈注射該微泡造影劑，使用高機械指數(shù)超聲發(fā)射擊破心肌中微泡等超聲技術(shù)采集微氣泡背向散射信號，通過繪制微氣泡時間與所獲得的信號強度的變化曲線，可計算出MBF。有學(xué)者采用MCE對CMD患者和對照組進行檢測，結(jié)果顯示CMD患者的MBF顯著降低[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，CMD患者的心肌血流儲備均受損[25]。MCE評價CMD與PET相比，有研究表明其相關(guān)性良好[26]。而且負荷MCE可準確檢測出SPECT顯示的灌注異常區(qū)；通過對PCI患者術(shù)前和術(shù)后的MCE進行比較，發(fā)現(xiàn)其可安全評估PCI術(shù)后患者的心肌微循環(huán)功能。采用MCE對疑似心肌梗死患者心臟的589個節(jié)段進行觀察，可發(fā)現(xiàn)心肌灌注缺損越重的階段，MCE的定量值指標越低。

MCE評估CMD時，因其有更佳的空間分辨率，亦無電離輻射，故而優(yōu)于PET和SPECT。同時其可于床邊進行心肌評估，耗時短、費用低廉，因而臨床較CMR更普及。但因其易受所配備的相關(guān)儀器及參數(shù)調(diào)節(jié)的影響干擾，有一定主觀性，因而需要超聲醫(yī)生具有豐富的經(jīng)驗。

2.2.3正電子發(fā)射斷層掃描（PET）該核醫(yī)學(xué)技術(shù)是運用心肌放射性同位素示蹤劑攝取來實現(xiàn)MBF評估，所測得的充血及靜息狀態(tài)下的MBF比值即為CFR，目前認為該技術(shù)是無創(chuàng)性量化評價CFR的“金標準”[27]。大量研究證實，心臟PET測量靜息/應(yīng)激心肌灌注有助于CMD檢測[28]，PET測量的CFR也可用于預(yù)測預(yù)后[29]。其優(yōu)點是無創(chuàng)、準確，可進行靜息和充血狀態(tài)下的MBF量化，但其弊端是空間分辨率低、耗時、昂貴、技術(shù)要求高，并有放射性損傷。

2.2.4造影增強的心臟核磁共振成像（CMR）該技術(shù)是通過注射釓造影劑，觀察心肌不同時期攝取釓后產(chǎn)生的信號強度的變化，來評估CHD或疑診患者的心肌缺血及其心肌微循環(huán)功能。正常心肌隨著軋造影劑首過信號強度均勻上升，從而獲得首過心肌灌注顯像。若某一區(qū)域持續(xù)低信號表明此區(qū)域微循環(huán)障礙，表現(xiàn)為延遲信號增加。在靜息和血管擴張后，可分別測取其心肌灌注攝取率，并計算出其比值，即獲得心肌灌注儲備指數(shù)(MPRI)，而MPRI對診斷CMD具有良好的敏感性和特異性。冠脈血運重建后的CMD以及缺血性心臟病患者的預(yù)后已在臨床中應(yīng)用CMR評估。經(jīng)CMR檢測明確有CMD的X綜合征患者，有研究顯示與有創(chuàng)檢查測得的CFR明顯相關(guān)[30]。ESC亦在STEMI管理指南中將CMR推薦為診斷冠脈非阻塞性心肌梗死的重要方法，其診斷率高達87%[31]。

CMR無創(chuàng)、無電離輻射、空間分辨率高，且具有多參數(shù)及多方位成像的優(yōu)點，而且以CMR獲得的MPRI能對心內(nèi)膜及心外膜下的心肌灌注進行精準評估。但CMR在腎功能不全患者中，使用釓造影劑極易