中藥抗血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制研究

中藥抗血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制研究

結(jié)果表明，高血壓、高血糖、缺氧、衰老、吸煙和其他危險(xiǎn)因素可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞（vec）損傷。VEC的大量損傷可使血管抗血栓能力減退或喪失,造成血栓形成。因此,如何保護(hù)VEC功能,延緩心腦血管疾病發(fā)展,是亟待解決的課題。而多種中藥及有效成分具有抗VEC損傷,調(diào)節(jié)VEC功能,從而發(fā)揮抗血栓作用,在臨床應(yīng)用中也取得良好效果?，F(xiàn)將近年的研究進(jìn)展綜述如下。1中藥及有效成分抗永和c損傷機(jī)制1.1對(duì)vec活性的調(diào)節(jié)川芎有效成分為四甲基吡嗪,具有抗血小板聚集、降低血黏度、改善微循環(huán)作用。張國(guó)平等在川芎嗪對(duì)缺氧人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞抗凝和纖溶功能的影響研究中發(fā)現(xiàn),VEC受損后川芎嗪具有顯著提高6keto-PGF1α(6-酮-前列腺素F1α)水平,調(diào)節(jié)纖溶酶原活化素抑制物(PAI)、組織型纖溶酶原活化素(t-PA)活性和降低內(nèi)皮素(ET)、升高NO水平的作用,從而調(diào)節(jié)VEC分泌功能和血管舒縮功能。高雪等發(fā)現(xiàn)鹽酸川芎嗪能提高血管緊張Ⅱ(AngⅡ損傷的內(nèi)皮細(xì)胞活力,以濃度依賴(lài)性地提高內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)表達(dá),降低誘生型一氧化氮合成酶(iNOS)表達(dá),從而調(diào)節(jié)NO合成,達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。蔣德菊觀察到川芎嗪能促進(jìn)PGI2(前列環(huán)素)和NO的合成和分泌,減少ET的合成和分泌,對(duì)內(nèi)源性血管活性物質(zhì)有整體調(diào)節(jié)作用。1.2節(jié)內(nèi)皮舒縮功能葛根素是從野葛干燥根中提取的異黃酮化合物。研究表明,葛根素能抑制血管內(nèi)皮損傷后的血小板活化及血管平滑肌細(xì)胞移行,改善凝血纖溶系統(tǒng)活性,調(diào)節(jié)內(nèi)皮舒縮功能。丁紅香等發(fā)現(xiàn)葛根素通過(guò)抗氧自由基等作用改善大鼠失血性休克過(guò)程中失血和缺血/再灌注損傷所致的高凝狀態(tài),從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。葛根素對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞功能的保護(hù)機(jī)制為:抑制VEC產(chǎn)生AD-MA,使NO合成增加、細(xì)胞內(nèi)鈣下降、ET減少,并抑制ACE活性,保護(hù)血管內(nèi)皮功能。葛根素還能通過(guò)增加二甲基精氨酸-二甲基賴(lài)氨酸水解酶(DDAH)的活性,減少ADMA蓄積,發(fā)揮抗氧化作用,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。1.3對(duì)凝血酶的crc水蛭素是特異性凝血酶抑制劑,可與凝血酶形成高親和力非共價(jià)相結(jié)合的可逆性復(fù)合物。研究提示凝血酶可通過(guò)抑制腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMVEC)生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡的方式參與血腦屏障的損害,而水蛭素對(duì)凝血酶所致的BMVEC損傷有明確的阻斷作用。水蛭素可以通過(guò)抑制黏附分子表達(dá)來(lái)降低凝血酶誘導(dǎo)的白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附瀑布反應(yīng),高效的阻止凝血酶誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化后對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,從而保護(hù)血管。1.4i-最佳藥物選擇張建初等觀察到在體外模擬缺氧復(fù)氧過(guò)程中給予紅花含藥血清干預(yù)后,ICAM-1及P-選擇素表達(dá)水平顯著下降,提示紅花注射液可通過(guò)抑制缺氧復(fù)氧條件下I-CAM-1及P-選擇素的過(guò)表達(dá)。西紅花苷可濃度依賴(lài)性地提高內(nèi)皮細(xì)胞tNOS及cNOS的活性,使細(xì)胞合成及分泌NO升高,從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞不受損傷。1.5ang基因表達(dá)缺失李永勝等發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA通過(guò)抑制AngⅡ激活細(xì)胞膜上的NADH/NADPH氧化酶,清除O2-、提高SOD的活性來(lái)發(fā)揮作用,并通過(guò)其Ca2+阻滯的特點(diǎn),削弱AngⅡ誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流、防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載,部分阻斷AngⅡ引起的原癌基因c-fos、蛋白激酶C(PKC)的激活等對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),從而阻止內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,上調(diào)eNOS的基因表達(dá),起到對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其功能的保護(hù)作用。1.6單核細(xì)胞與vec黏附增強(qiáng)氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)作為心血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素可直接損傷血管內(nèi)皮,促使單核細(xì)胞與VEC黏附增強(qiáng),導(dǎo)致內(nèi)皮功能發(fā)生障礙。三七皂苷(PNS)為三七的主要有效活性成分,能提高細(xì)胞培養(yǎng)液中NO含量,并同時(shí)降低ET含量,從而擴(kuò)張血管,抗血小板聚集、黏附等作用,改善因Ox-LDL損傷的內(nèi)皮細(xì)胞功能異常。1.7抗血栓活性物質(zhì)彭延古等研究全蝎對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈血栓的影響發(fā)現(xiàn),全蝎提取液不僅能降低血栓烷素B2,且能增加血漿中6-keto-PGF1α含量,使血管內(nèi)皮釋放抗凝促纖溶活性物質(zhì)的作用增強(qiáng),從而增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓能力。1.8心肌缺血再灌注ICAM-1和VCAM-1是黏附分子中免疫球蛋白超家族的重要成員。朱海燕等在體外缺氧再?gòu)?fù)氧模擬缺血再灌注損傷模型中觀察到黃芪多糖可通過(guò)降低人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表達(dá),從而發(fā)揮抗缺血再灌注損傷的作用。1.9清除自由基和抑制鈣超載近年來(lái)的研究結(jié)果顯示,燈盞花素具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)的作用,主要在于其能清除自由基和抑制鈣超載。潘雪刁采用熒光探針Fluo-3/AM標(biāo)記培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,激光共聚焦顯微鏡檢測(cè)細(xì)胞胞內(nèi)鈣熒光信號(hào),觀察到燈盞花素既能促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞胞內(nèi)的Ca2+釋放而提高Ca2+,又能抑制經(jīng)電壓依賴(lài)性Ca2+通道的Ca2+內(nèi)流,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)及保護(hù)具有雙向調(diào)控作用。1.10tnf-誘導(dǎo)的vec損傷林蓉等發(fā)現(xiàn)槲皮素能顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的VEC內(nèi)NO、MDA釋放和核轉(zhuǎn)錄因子-KappaB(NF-KB)表達(dá),并能提高TNF-α誘導(dǎo)的VEC內(nèi)SOD活性,槲皮素對(duì)TNF-α誘導(dǎo)VEC損傷有保護(hù)作用。槲皮素為黃酮類(lèi)化合物,可劑量依賴(lài)性地抑制體外中性粒細(xì)胞與TNF-α激活的內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。提示槲皮素可能通過(guò)抑制白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞黏附減輕組織缺氧性損傷。此外,研究較多的單味藥還有絞股藍(lán)、茶色素、大黃、麥冬、生地黃等,通過(guò)調(diào)節(jié)凝血-纖溶及NO與ET的平衡等作用,來(lái)達(dá)到對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。2中藥復(fù)方抗vec損傷機(jī)制2.1血漿no的治療張麗等發(fā)現(xiàn)活血開(kāi)竅方能糾正TXA2/PGI2的失衡,選擇性升高血漿NO,抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET,調(diào)節(jié)ET/NO失衡,從而減輕病變血管的收縮和痙攣,改善腦缺血。該方還能減輕自由基損傷,抑制炎性介質(zhì)釋放,增加保護(hù)性NO合成,對(duì)缺血性腦細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。2.2氧化作用的影響缺氧-復(fù)氧可促使血管缺氧-復(fù)氧損傷內(nèi)皮細(xì)胞(ECV)產(chǎn)生大量氧自由基,通過(guò)對(duì)生物膜中多價(jià)不飽和脂肪酸的氧化作用而引起細(xì)胞損傷。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是由黃芪、當(dāng)歸、紅花、桃仁、赤芍、地龍、川芎等組成,它能降低缺氧-復(fù)氧環(huán)境中的LDH從細(xì)胞中的泄漏,還可抑制缺氧-復(fù)氧誘導(dǎo)的ECV釋放ET-1,通過(guò)抗氧化途徑使ECV免受氧自由基的傷害。2.3gxbt對(duì)gxbt血漿內(nèi)皮素和耐藥基因的保護(hù)作用張炳填等探討栝蔞薤白半夏湯(GXBT)對(duì)心肌缺血大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血清一氧化氮(NO)和血漿內(nèi)皮素(ET)的影響,以闡明GXBT保護(hù)內(nèi)皮和抗心肌缺血的作用機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,栝蔞薤白半夏湯組可對(duì)抗ET、CK和CK-MB的升高,提高NO的水平,調(diào)節(jié)NO和ET失衡,恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能,從而發(fā)揮對(duì)缺血心肌及損傷心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。2.4電解化瘀湯對(duì)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用解毒化瘀湯由蒲公英、連翹、川芎、郁金、女貞子、莪術(shù)、桃仁、紅花、黃芪組成。李健等探討解毒化瘀湯對(duì)多器官障礙綜合征(MODS)大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。應(yīng)用解毒化瘀湯后,血清血管性血友病因子(vWF)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)和中性粒細(xì)胞活化計(jì)數(shù)水平比模型組明顯降低,表明其對(duì)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用,可改善微循環(huán)。2.5不同有效成分對(duì)細(xì)胞損傷模型的干預(yù)袁拯忠等用培養(yǎng)的大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞,以氧糖剝奪再?gòu)?fù)氧復(fù)糖復(fù)制體外缺血再灌注損傷模型,用梯度濃度的梔子苷、黃芩苷和小檗堿等黃連解毒湯中的有效成分對(duì)細(xì)胞損傷模型進(jìn)行干預(yù),結(jié)果表明,黃連解毒湯主要成分可以比較理想的保護(hù)缺氧4h復(fù)氧12h損傷的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞。2.6內(nèi)皮細(xì)胞的功能左歸降糖方對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用,而這一作用可能是通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的纖溶功能、抑制與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞黏附過(guò)程等途徑,從而改善內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。葛金文觀察到左歸降糖靈可不同程度改善細(xì)胞形態(tài)變化,提高細(xì)胞活力,降低PAI和ET含量,升高NO含量,并可明顯的抑制高糖誘導(dǎo)人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管性假血友病因子(vWF)。2.7化瘀方治家兔內(nèi)毒素血栓清熱化瘀方由石膏、知母、赤芍等6味中藥組成。有報(bào)道采用大腸桿菌內(nèi)毒素從家兔耳緣靜脈注射造成家兔內(nèi)毒素血癥模型,從血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能探討清熱化瘀方治療家兔內(nèi)毒素血癥的機(jī)制。結(jié)果是該方能明顯抑制血漿內(nèi)PAI的活性,并能明顯提高血漿t-PA的活性,從而調(diào)節(jié)并改善模型家兔的纖溶狀態(tài)。該方還能顯著降低血漿ET、TXB2水平,調(diào)節(jié)TXB2/6keto-PGF1α、ETNO的比值,阻斷微血栓的形成。此外,其他復(fù)方如血府逐瘀湯、六味地黃丸、心脈神口服液、復(fù)圣散、膚泰寶、通脈化栓膠囊、降脂通脈方等中藥復(fù)方被證實(shí)具有不同程度改善血管內(nèi)皮功能作用。3抗vec損傷的藥代動(dòng)力學(xué)綜上所述,通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞培養(yǎng)的研究表明,多種中藥及有效成分可通過(guò)降血脂、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞活性物質(zhì)分泌、平衡凝血與抗凝系統(tǒng)活性、抗細(xì)胞凋亡等,