我國抑郁障礙的生物學(xué)機(jī)制研究

我國抑郁障礙的生物學(xué)機(jī)制研究

抑郁障礙是核電站科學(xué)中常見的心理障礙。顯著而持久的心理狀態(tài)是主要的臨床特征，情感低下并不總是與環(huán)境有關(guān)。臨床上主要包括:抑郁癥(重癥抑郁)、惡劣心境、腦或軀體疾病伴發(fā)抑郁、精神活性物質(zhì)或非成癮物質(zhì)所致精神障礙伴發(fā)的抑郁和精神分裂癥后抑郁等。至少10%的抑郁癥患者可在以后不同時(shí)期出現(xiàn)躁狂發(fā)作,此時(shí)應(yīng)診斷為雙相障礙。1抑郁癥障礙的病房負(fù)擔(dān)抑郁癥的流行病學(xué)研究已有大量報(bào)道,由于抑郁癥診斷概念及分類上的意見分歧,特別是早期的研究未將單相抑郁和雙相障礙分開,故所報(bào)道的患病率和發(fā)病率數(shù)字相差甚遠(yuǎn)。世界衛(wèi)生組織(WHO,1993)的多中心全球合作研究中,上海地區(qū)的調(diào)查結(jié)果表明,在綜合性醫(yī)院內(nèi)科門診的抑郁癥患病率為4.0%,惡劣心境為0.6%。同時(shí)期,臺灣人群終身患病率為1.5%(Myra,1996),香港等地區(qū)華人的患病率也較低,遠(yuǎn)低于西方國家的患病率,例如美國國立衛(wèi)生研究所在流行病學(xué)責(zé)任區(qū)的調(diào)查顯示,抑郁癥終身患病率為6.0%,美國新澤西洲則為5.8%(Chen,1999)。2003年,北京安定醫(yī)院馬辛等對北京市15歲以上的人群進(jìn)行抑郁障礙流行病學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)抑郁障礙的終生患病率為6.87%,其中男性終生患病率為5.01%,女性終生患病率為8.46%。抑郁障礙患者的時(shí)點(diǎn)患病率為3.31%,其中男性時(shí)點(diǎn)患病率為2.45%,女性為4.04%。從抑郁障礙所致疾病負(fù)擔(dān)來看,WHO(1993)傷殘調(diào)整生命年(disabilityadjustedlifeyears,DALY)減少最多的前10位疾病中精神疾病占5項(xiàng),其中抑郁障礙列第1位。中國的預(yù)測數(shù)據(jù)顯示,抑郁癥占DALY減少的4.2%,抑郁癥和自殺占5.9%,提示抑郁癥、自殺/自傷是精神障礙中導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)損失最大的問題。資料顯示,抑郁障礙的診治現(xiàn)況極為嚴(yán)峻,其中臨床就診率:50%~80%的抑郁癥患者不尋求治療;識別率:地市級以上非專科醫(yī)院對抑郁癥識別率不到20%,抑郁癥的誤診率高達(dá)50%;治療率:50%的患者接受治療,僅20%的患者得到充分治療。鑒于此臨床現(xiàn)狀,20世紀(jì)90年代,WHO發(fā)起在全球綜合性醫(yī)院及基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中普及精神衛(wèi)生知識,其中一個(gè)工作重點(diǎn)就是心境障礙識別與診治規(guī)范知識的普及。1990年代后期,我國也開始在精神科?？漆t(yī)院及綜合性醫(yī)院開展旨在提高心境障礙診斷水平和推動(dòng)規(guī)范化治療的工作,診斷和治療水平有了一定的改善,但與國際水準(zhǔn)和現(xiàn)實(shí)需要比較還存在相當(dāng)大的距離。2抑郁障礙的病因2.1抑郁癥患者的遺傳因素和社會環(huán)境因素目前,抑郁障礙的發(fā)病原因尚不清楚。從危險(xiǎn)因素來看,陽性家族史、生活事件、人格缺陷等因素的聯(lián)合作用可使個(gè)體發(fā)生抑郁癥的危險(xiǎn)性顯著增高。較為認(rèn)同的危險(xiǎn)因素包括以下幾點(diǎn):①遺傳因素:抑郁癥患者的親屬,特別是一級親屬發(fā)生抑郁癥的危險(xiǎn)性明顯高于一般人群,約40%~70%的患者有遺傳傾向,目前多數(shù)認(rèn)為抑郁癥為多基因遺傳;②性別因素:成年女性患抑郁癥的比例高于男性,其比例約為2∶1;③兒童期的不良經(jīng)歷;④人格特征:具有較為明顯的焦慮、強(qiáng)迫、沖動(dòng)等特質(zhì)的個(gè)體易發(fā)生抑郁;⑤心理社會環(huán)境:不利的社會環(huán)境對于抑郁癥的發(fā)生有重要影響;⑥軀體因素:軀體疾病,特別是慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或其他慢性軀體疾病可成為抑郁癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。2.2重癥抑郁先證者一級親屬間的雙相型障礙抑郁障礙的遺傳方式尚無定論,學(xué)界傾向于認(rèn)為雙相障礙是一種復(fù)雜、多基因的遺傳病。群體遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)心境障礙先證者親屬的患病率較一般人群高10~30倍,血緣關(guān)系越近患病率越高,并且有早發(fā)遺傳現(xiàn)象。重癥抑郁先證者的一級親屬患雙相Ⅰ型障礙的可能性較一般人群高1.5~2.5倍。分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)很多遺傳標(biāo)記均與心境障礙相關(guān)聯(lián),X染色體、6號染色體、11號染色體、5號染色體、12號染色體、16號染色體、18號染色體、21號染色體以及4號染色體上的易感位點(diǎn)與雙相障礙存在連鎖關(guān)系。特異性候選基因的研究結(jié)果提示生物胺相關(guān)基因值得深入探討,如G蛋白耦聯(lián)受體激酶3型、硫轉(zhuǎn)移酶1A1、酪氨酸羥化酶、多巴胺β-羥化酶、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶、單胺氧化酶A及色氨酸羥化酶等。除此之外,全基因組掃描篩選候選基因、候選基因表觀遺傳學(xué)調(diào)控的研究逐漸成為現(xiàn)在的研究重點(diǎn)與熱點(diǎn)。2.3神經(jīng)肽與抑郁癥神經(jīng)生物化學(xué)以及神經(jīng)內(nèi)分泌功能是研究抑郁障礙神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制的經(jīng)典思路與途徑。其中,神經(jīng)生物化學(xué)主要包括5羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)等,神經(jīng)內(nèi)分泌功能主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamus-pituitary-thyroidaxis,HPT)、下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadalaxis,HPG)等。目前,受關(guān)注的神經(jīng)肽有神經(jīng)肽Y、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、P物質(zhì)等,研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。甲狀腺激素水平的變化、雌激素的變化、炎性標(biāo)志物白介素(IL)的水平與抑郁障礙患者的相關(guān)性研究也較為充分,同時(shí)關(guān)于膽固醇的研究也引起了研究者的重視。2.4結(jié)構(gòu)性腦影像的主要內(nèi)容近年來,神經(jīng)影像學(xué)的研究逐漸增多。隨著結(jié)構(gòu)影像學(xué)技術(shù)計(jì)算機(jī)斷層掃描(computertomography,CT)、核磁共振(magneticresonanceimaging,MRI)以及功能性影像學(xué)技術(shù)正電子發(fā)射斷層掃描(positronemissiontomography,PET)、單光子發(fā)射斷層掃描(singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT)、磁共振波譜(magneticresonancespectrum,MRS)和功能磁共振(functionalMRI,fMRI)在精神科領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,中樞結(jié)構(gòu)與功能的病因?qū)W機(jī)制研究進(jìn)入了新階段。結(jié)構(gòu)性腦影像研究集中于調(diào)控情緒的神經(jīng)環(huán)路相關(guān)結(jié)構(gòu)的異常,主要涉及額葉—丘腦—邊緣系統(tǒng)環(huán)路;功能影像學(xué)研究提示,最顯著的腦區(qū)變化涉及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、扣帶回前部、杏仁核、海馬、丘腦與下丘腦等腦區(qū),而新近學(xué)界感興趣的是前額葉皮質(zhì)與邊緣系統(tǒng)各區(qū)域的連接以及這些連接的功能異常。2.5抑郁程度加重神經(jīng)電生理研究包括睡眠腦電圖、腦電圖、腦誘發(fā)電位(brianevokedpotential,BEP)等途徑。初步研究結(jié)果顯示,睡眠腦電圖表現(xiàn)為總睡眠時(shí)間減少、覺醒次數(shù)增多;快眼動(dòng)睡眠(rapideyemoving,REM)潛伏期縮短,抑郁程度加重,而抑郁程度越重REM潛伏期越短。大約30%的患者存在腦電圖異常,抑郁發(fā)作時(shí)多傾向于低α頻率,而躁狂發(fā)作時(shí)多為高α頻率或出現(xiàn)高幅慢波;抑郁發(fā)作患者左、右腦半球平均整合振幅與抑郁嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),且EEG異常有側(cè)化現(xiàn)象(70%在右側(cè))。抑郁發(fā)作時(shí)BEP波幅較小,并與抑郁的嚴(yán)重程度相關(guān);視覺誘發(fā)電位(visualevokedpotential,VEP)潛伏期較短,多見于單相抑郁;在藥物治療前,右側(cè)VEP大于左側(cè);體感誘發(fā)電位波幅恢復(fù)較慢,潛伏期恢復(fù)較快;伴隨負(fù)變化波幅較低,負(fù)性電位延長。腦電地形圖及腦電影像技術(shù)的發(fā)展,使目前神經(jīng)電生理機(jī)制的研究方法有所創(chuàng)新,研究結(jié)果與結(jié)論趨向于穩(wěn)定。2.6抑郁癥狀的發(fā)生機(jī)制應(yīng)激性生活事件與抑郁障礙、尤其與抑郁癥的關(guān)系更為密切。負(fù)性生活事件,如喪偶、離婚、婚姻不和諧、失業(yè)、嚴(yán)重軀體疾病、家庭成員患重病或突然病故均可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生,并認(rèn)為喪偶是與抑郁癥關(guān)系最密切的應(yīng)激源。經(jīng)濟(jì)狀況差、社會階層低下者也易患本病。長期的不良處境,如家庭關(guān)系破裂、失業(yè)、貧困、慢性軀體疾病持續(xù)2年以上,也與抑郁障礙發(fā)生有關(guān),如同時(shí)存在其他的嚴(yán)重不良生活事件,這些不良因素可以引起疊加的致病作用。3關(guān)于抑郁障礙的機(jī)制研究3.1環(huán)腺苷酸和磷酸肌醇系統(tǒng)不平衡引起抑郁國內(nèi)也探討了其他新的病因與機(jī)制假說,包括第二信使失衡假說。第二信使失衡假說認(rèn)為,心境障礙發(fā)病的關(guān)鍵是環(huán)腺苷酸和磷酸肌醇系統(tǒng)不平衡,兩者均是與G蛋白耦聯(lián)的第二信使,環(huán)腺苷酸系統(tǒng)功能減退導(dǎo)致抑郁,反之則導(dǎo)致躁狂。血小板蛋白激酶C的變化也是第二信使失衡假說中的重要研究點(diǎn),腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)功能減退、磷脂酶C系統(tǒng)功能相對亢進(jìn)導(dǎo)致抑郁。蛋白激酶C作為磷脂酶C系統(tǒng)的重要組成部分,可促進(jìn)多種蛋白分子磷酸化,調(diào)節(jié)細(xì)胞功能,目前已成為研究的重點(diǎn)。3.2trkb分次激活神經(jīng)營養(yǎng)失衡假說與神經(jīng)可塑性密切相關(guān)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)屬神經(jīng)營養(yǎng)素家族,BDNF與酪氨酸激酶B(tyrosinekinaseB,TrkB)結(jié)合,激活參與神經(jīng)營養(yǎng)因子作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,對發(fā)育過程中神經(jīng)元的存活、分化、成年神經(jīng)元的存活與正常功能的發(fā)揮均起重要作用。雙相發(fā)作與突觸受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控及下游靶基因表達(dá)改變有關(guān),通常以cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponsiveelement-bindingprotein,CREB)-BDNF-TrkB通路為研究核心,擴(kuò)展為研究與調(diào)控神經(jīng)元的生長、發(fā)育、軸突生長、新神經(jīng)連接的形成及增強(qiáng)中樞可塑性相關(guān)的所有神經(jīng)信號通路。3.3mt1和mt2受體的抗劑-5-ht抑郁癥患者發(fā)作期間MT分泌下降,緩解后MT分泌再度上升。抑郁癥患者M(jìn)T分泌減少和HPA軸活動(dòng)增加,兩者反映去甲腎上腺素能活動(dòng)下降。5-HT是MT的前體,抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT含量降低可致MT合成減少。新型治療藥物阿戈美拉汀(agomelatine)既是MT1和MT2受體的激動(dòng)劑,也是5-HT2C受體的拮抗劑。目前已經(jīng)證實(shí),MT1受體介導(dǎo)對下丘腦視交叉上核(suprachiasmaticnucleus,SCN)層神經(jīng)元放電的快速抑制,而MT2受體介導(dǎo)晝夜節(jié)律的時(shí)相轉(zhuǎn)換,不同的5-HT受體亞型與SCN中5-HT作用有關(guān),包括5-HT2C受體、5-HT1B受體和5-HT7受體。4研究方法的選擇抑郁障礙的研究還應(yīng)加強(qiáng)多方合作,建立充足的患者樣本庫,詳細(xì)地收集患者的臨床資料,包括社會人口學(xué)資料、疾病的臨床類型、應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)心理學(xué)檢測工具測評患者的個(gè)性特征與人格特質(zhì)等,對抑郁障礙患者進(jìn)行更為準(zhǔn)確的分類,同時(shí)應(yīng)選用更