精細有機合成技術(shù)：N-烷基化反應方法

精細有機合成技術(shù)鄒靜Contents目錄1用醇和醚作烷化劑的N-烷基化法2用鹵烷作烷化劑的N-烷基化法

N-烷基化反應方法3用酯作烷化劑的N-烷基化法

N-烷基化方法

（1）用醇和醚作烷化劑的N-烷基化法

用醇和醚作烷化劑時，其烷化能力較弱，反應需在較強烈的條件下才能進行。

用醇烷基化常用強酸（濃硫酸）作催化劑，其催化作用是將醇質(zhì)子化，進而脫水得到活潑的烷基正離子R+。R+與胺氮原子上的孤對電子形成中間絡合物，其脫去質(zhì)子得到產(chǎn)物。

可見胺類用醇烷化是一個親電取代反應。胺的堿性越強，反應越易進行。因烷基是供電子基，其引入會使胺的活性提高，所以N-烷基化反應是連串反應，同時又是可逆反應。對于芳胺，環(huán)上帶有供電子基時，芳胺易發(fā)生烷基化；而環(huán)上帶有吸電子基時，烷基化反應較難進行。綜上可知，N-烷基化產(chǎn)物是伯、仲、叔胺的混合物?？梢娨玫侥康漠a(chǎn)物必須采用適宜的N-烷化方法。

苯胺進行甲基化時，若目的產(chǎn)物是一烷基化的仲胺，則醇的用量僅稍大于理論量；若目的產(chǎn)物是二烷基化的叔胺，則醇用量約為理論量140%～160%。即使如此，在制備仲胺時，得到的仍是伯、仲、叔胺的混合物。用醇烷化時，每摩爾胺用強酸催化劑0.05～0.3mol，反應溫度約為200℃左右，不宜過高，否則有利于芳環(huán)上的C-烷化反應。苯胺甲基化反應完畢后,物料用氫氧化鈉中和，分出N,N-二甲基苯胺油層。再從剩余水層中蒸出過量的甲醇，然后再在170～180℃，壓力0.8～1.0MPa下使季胺鹽水解轉(zhuǎn)化為叔胺。

胺類用醇進行烷基化除了上述液相方法外，對易于氣化的醇和胺，反應還可以用氣相方法。一般是使胺和醇的蒸氣在280～500℃左右的高溫下，通過氧化物催化劑（如Al2O3、TiO2、SiO2等）。例如，工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)的甲胺就是由氨和甲醇氣相烷基化反應生成的：烷基化反應并不停留在一甲胺階段，還同時得到二甲胺、三甲胺混合物。其中二甲胺的用途最廣，一甲胺需求量次之。為減少三甲胺的生成，烷基化反應時，一般取氨與甲醇的摩爾比大于1，使氨過量，再加適量水和循環(huán)三甲胺（可與水進行逆向分解反應），使烷基化反應向一烷基化和二烷基化轉(zhuǎn)移。例如：在500℃，NH3:CH3OH=2.4:1（摩爾比），反應后的產(chǎn)物組成為一甲胺54%，二甲胺26%，三甲胺20%。工業(yè)上三種甲胺的產(chǎn)品是濃度為40%的水溶液。一甲胺和二甲胺為制造醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、炸藥、表面活性劑、橡膠硫化促進劑和溶劑等的原料。三甲胺用于制造離子交換樹脂、飼料添加劑及植物激素等。甲醚是合成甲醇時的副產(chǎn)物，也可用作烷化劑，其反應式如下：此烷基化反應可在氣相進行。使用醚類烷化劑的優(yōu)點是反應溫度可以較使用醇類的為低。（2）用鹵烷作烷化劑的N-烷基化法

鹵烷作N-烷化劑時，反應活性較醇要強。當需要引入長碳鏈的烷基時，由于醇類的反應活性隨碳鏈的增長而減弱，此時則需使用鹵烷作為烷化劑。此外，對于活潑性較低的胺類，如芳胺的磺酸或硝基衍生物，為提高反應活性，也要求采用鹵烷作為烷化劑。鹵烷活性次序為：RI＞RBr＞RCl；脂肪族＞芳香族；短鏈＞長鏈。

用鹵烷進行的N-烷基化反應是不可逆的，因反應中有鹵化氫氣體放出。此外，反應放出的鹵化氫會與胺反應生成鹽，胺鹽失去了氮原子上的孤對電子，N-烷基化反應則難以進行。工業(yè)上為使反應順利進行，常向反應系統(tǒng)中加入一定的堿（氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈣等）作為縛酸劑，以中和鹵化氫。

用鹵烷的烷基化反應可以在水介質(zhì)中進行，若鹵烷的沸點較低（如：一氯甲烷、溴乙烷），反應要在高壓釜中進行。烷基化反應生成的大多是仲胺與叔胺的混合物，為了制備仲胺，則必須使用大過量的伯胺，以抑制叔胺的生成。有時還需要用特殊的方法來抑制二烷化副反應，例如：由苯胺與氯乙酸制苯基氨基乙酸時，除了要使用不足量的氯乙酸外，在水介質(zhì)中還要加入氫氧化亞鐵，使苯基氨基乙酸以亞鐵鹽的形式析出，以避免進一步二烷化。然后將亞鐵鹽濾餅用氫氧化鈉水溶液處理，使之轉(zhuǎn)變成可溶性鈉鹽。

制備N,N-二烷基芳胺可使用定量的苯胺和氯乙烷，加入到裝有氫氧化鈉溶液的高壓釜中，升溫至120℃，當壓力為1.2MPa時，靠反應熱可自行升溫至210～230℃，壓力4.5～5.5MPa，反應3小時，即可完成烷基化反應。

長碳鏈鹵烷與胺類反應也能制取仲胺、叔胺。如用長碳鏈氯烷可使二甲胺烷基化，制得叔胺：

反應生成的氯化氫用氫氧化鈉中和。（3）用酯作烷化劑的N-烷基化法

硫酸酯、磷酸酯和芳磺酸酯都是活性很強的烷基化劑，其沸點較高，反應可在常壓下進行。因酯類價格比醇和鹵烷都高，所以其實際應用受到限制。硫酸酯與胺類烷基化反應通式如下：

硫酸中性酯易給出其所含的第一個烷基，而給出第二烷基則較困難。常用的是硫酸二甲酯，但其毒性極大，可通過呼吸道及皮膚進入人體，使用時應格外小心。用硫酸酯烷化時，常需要加堿中和生成的酸，以便提高其給出烷基正離子的能力。如對甲苯胺與硫酸二甲酯于50～60℃時，在碳酸鈉、硫酸鈉和少量水存在下，可生成N,N-二甲基對甲苯胺，收率可達95%。此外，用磷酸酯與芳胺反應也可高收率、高純度的制得N,N-二烷基芳胺，反應式如下：芳磺酸酯作為強烷基化劑也可發(fā)生如上類的反應：

（4）用環(huán)氧乙烷作烷化劑的N-烷基化法

環(huán)氧乙烷是一種活性很強的烷基化劑，其分子具有三元環(huán)結(jié)構(gòu)，環(huán)張力較大，容易開環(huán)，與胺類發(fā)生加成反應得到含羥乙基的產(chǎn)物。例如：芳胺與環(huán)氧乙烷發(fā)生加成反應，生成N-(β-羥乙基)芳胺，若再與另一分子環(huán)氧乙烷作用，可進一步得到叔胺：當環(huán)氧乙烷與苯胺的摩爾比為0.5:1，反應溫度為65～70℃，并加入少量水，主要產(chǎn)物為N-(β-羥乙基)苯胺。如果使用稍大于2摩爾的環(huán)氧乙烷，并在120～140℃和0.5～0.6MPa壓力下進行反應,則得到的主要是N,N-二(β-羥乙基)苯胺。環(huán)氧乙烷活性較高，易與含活潑氫的化合物（如水、醇、氨、胺、羧酸及酚等）發(fā)生加成反應，堿性和酸性催化劑均能加速此類反應。例如N,N-二(β-羥乙基)苯胺與過量環(huán)氧乙烷反應，將生成N,N-二(β-羥乙基)芳胺衍生物：氨或脂肪胺和環(huán)氧乙烷也能發(fā)生加成烷基化反應，例如制備乙醇胺類化合物：產(chǎn)物為三種乙醇胺的混合物。反應時先將25%的氨水送入烷基化反應器，然后緩通氣化的環(huán)氧乙烷；反應溫度為35～45℃，反應后期，升溫至110℃以蒸除過量的氨；后經(jīng)脫水，減壓蒸餾，收集不同沸程的三種乙醇胺產(chǎn)品。乙醇胺是重要的精細化工原料，它們的脂肪酸脂可制成合成洗凈劑。乙醇胺可用于凈化許多工業(yè)氣體，脫除氣體中的酸性雜質(zhì)（如SO2、CO2等）乙醇胺堿性較弱，常用來配制肥皂、油膏等化妝品。此外，乙醇胺也常用于雜環(huán)化合物的合成。環(huán)氧乙烷沸點較低（10.7℃），其蒸氣與空氣的爆炸極限很寬（空氣3～98%），所以在通環(huán)氧乙烷前，務必用惰性氣體置換反應器內(nèi)的空氣，以確保生產(chǎn)安全。

（5）用烯烴衍生物作烷化劑的N-烷基化法

烯烴衍生物與胺類也可發(fā)生N-烷基化反應，此反應是通過烯烴衍生物中的碳-碳雙鍵與氨基中的氫加成來而完成的。常用的烯烴衍生物為丙烯腈和丙烯酸酯，其分別向胺類氮原子上引入氰乙基和羧酸酯基：其產(chǎn)物均為生產(chǎn)染料、表面活性劑和醫(yī)藥的重要中間體。

丙烯腈與胺類反應時，常要加入少量酸性催化劑。由于丙烯腈易發(fā)生聚合反應，還需要加入少量阻聚劑（對苯二酚）。例如：苯胺與丙烯腈反應時，其摩爾比為1:1.6時，在少量鹽酸催化下，水介質(zhì)中回流溫度進行N-烷基化，主要生成N-(β-氰乙基)苯胺；取其摩爾比為1:2.4，反應溫度為130～150℃，則主要生成N,N-二(β-氰乙基)苯胺。丙烯腈和丙烯酸酯分子中含有較強吸電子基團—CN、—COOR，使其分子中β-碳原子上帶部分正電荷，從而有利于與胺類發(fā)生親電加成，生成N-烷基取代產(chǎn)物。與鹵烷、環(huán)氧乙烷和硫酸酯相比，烯烴衍生物的烷化能力較弱，為提高反應活性，常需加入酸性或堿性催化劑。酸性催化劑有乙酸、硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸等；堿性催化劑有三甲胺，三乙胺，吡啶等。需要指出，丙烯酸酯類的烷基化能力較丙烯腈為弱，故其反應時需要更劇烈的反應條件。胺類與烯烴衍生物的加成反應是一個連串反應。

（6）用醛或酮作烷化劑的N-烷基化法醛或酮可與胺類發(fā)生縮合-還原型N-烷基化反應，其反應通式如下：

反應最初產(chǎn)物為伯胺，若醛、酮過量，則可相繼得到仲胺、叔胺。在縮合-還原型N-烷基化中應用最多的是甲醛水溶液，如脂族十八胺用甲醛和甲酸反應可以生成N,N-二甲基十八烷胺：反應在