受體阻滯劑在冠心病治療中的應用

受體阻滯劑在冠心病治療中的應用

冠狀動脈硬化是指冠狀動脈硬化導致血管腔狹窄或堵塞，以及由冠狀動脈功能改變（痙攣）引起的心臟缺氧或壞死引起的心臟病。冠狀動脈粥樣硬化，簡稱冠狀動脈粥樣硬化，是一種嚴重危及人類健康的常見疾病。β受體阻滯劑作為治療心血管疾病的基石類藥物,被廣泛用于冠心病治療中。本文就β受體阻滯劑在冠心病中的應用進行討論。1冠狀動脈粥樣硬化的主要病理機制1.1不穩(wěn)定斑塊的生理作用冠心病的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化,以及因此產生的心肌缺血、缺氧和壞死的病理改變。斑塊可分為以平滑肌和細胞外基質為主要成分的穩(wěn)定斑塊和由膠原纖維及脂肪壞死組織形成的不穩(wěn)定斑塊。不穩(wěn)定斑塊多為偏心性,含大量炎癥細胞浸潤,平滑肌成分較少,多見于冠狀動脈左前支。不穩(wěn)定斑塊中的單核巨噬細胞、T淋巴細胞和肥大細胞等炎癥細胞可直接或間接作用于斑塊中的其他成分,致使斑塊結構和成分發(fā)生改變。冠狀動脈粥樣硬化中斑塊一旦形成,并日趨成熟,就可受到炎癥細胞的影響,致使體積增大或斑塊破裂而導致冠狀動脈狹窄甚至管腔堵塞,也可由于斑塊表面破裂而形成血栓,從而發(fā)生管腔的急性堵塞。當冠狀動脈管腔由于斑塊或血栓的作用出現狹窄或部分分支閉塞時,管腔擴張性減弱,血流量因動脈的阻塞而明顯減少,致使心肌出現供氧障礙。1.2心絞痛的發(fā)生機制當冠狀動脈的供血與心肌的需血之間發(fā)生矛盾,冠狀動脈血流量不能滿足心肌代謝的需要,引起心肌急劇的、暫時的缺血缺氧時,即可發(fā)生心絞痛。心絞痛發(fā)作時交感神經活性增強,心肌局部和血液中兒茶酚胺的含量增高,激動了β受體,致使心肌張力增大、心肌收縮力增強,心率加快和血管收縮,使心臟做功增加,心肌耗氧量增加,對血液的需求也同時增大,從而影響了機體自身的血氧平衡。2受體阻滯劑的保護作用冠心病的治療大多包含3個方面的內容:(1)血管的重建治療,能夠迅速解決冠狀動脈狹窄問題,明顯改善心肌缺血缺氧;(2)改善生活方式是基礎,冠心病是多重危險因素的疾病,生活方式的治療及基本危險因素的控制是預防與控制疾病發(fā)生發(fā)展的基礎;(3)全面合理的藥物治療是核心,多項研究證明β受體阻滯劑可以改善心肌供血,降低心肌耗氧量,進一步穩(wěn)定粥樣斑塊,減少斑塊進展,從而減輕冠心病相應的癥狀,改善預后、預防心肌梗死和降低病死率。β受體阻滯劑對于冠心病的治療機制主要可以歸納為:(1)對冠狀動脈粥樣斑塊形成的阻礙作用。近年來越來越多的研究發(fā)現,β受體阻滯劑可以抑制β腎上腺素能通路介導的心肌細胞的凋亡,抑制血小板聚集,減少對粥樣硬化斑塊的機械應激,防止斑塊破裂進一步阻塞血管。同時可以明顯延緩粥樣斑塊的形成,降低斑塊破裂的危險,減少再梗死的發(fā)生率,同時對于梗死面積也可以起到一定的限制作用。因此,對于急性心肌梗死患者來說,β受體阻滯劑的保護作用可能與抑制粥樣斑塊破裂后繼發(fā)的血栓形成有關。物理或精神的壓力可使血壓急劇升高,加上交感神經和兒茶酚胺等的刺激,均可以引起血液動力學變化,從而加劇粥樣斑塊破裂。β受體阻滯劑可減少以上原因對斑塊的機械應激化刺激,降低粥樣斑塊破裂危險。(2)對交感神經的抑制作用。在心血管系統(tǒng)中,其阻滯心臟β受體時可表現為負性變時、負性變力、負性傳導作用而使心率減慢,心臟舒張期延長,心排血量下降,抑制心肌收縮力,降低心肌氧耗量,抑制心肌細胞的自律性,延緩竇房結和房室結的傳導起到有效的抗心肌缺血作用。對于穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作時的心肌缺血而言,可導致交感神經興奮性增高,內源性兒茶酚胺釋放增多,而β受體阻滯劑則可以通過對抗交感神經系統(tǒng)的過度激活、降低交感神經張力、降低心率、抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量、使缺血的心肌細胞得到改善,起到抗心肌缺血的作用,從而緩解患者的癥狀。同時可以降低血中兒茶酚胺的濃度,改善心肌代謝,從而減少兒茶酚胺對心肌的毒性和對血管內皮的損傷作用。3受體阻滯劑治療冠心病的臨床效果具有調節(jié)交感活性的β受體阻滯劑對于有冠心病病史的心臟高?；颊呔哂懈玫男呐K保護作用。選擇性β1受體阻滯劑可以對心臟提供長效的保護作用,并可加強易損期心臟的保護。對冠心病患者而言,暫時性的心肌缺血發(fā)作較為常見,β受體阻滯劑和鈣拮抗劑是治療暫時性心肌缺血的首選用藥,其對于心臟負荷的狀況或心臟的氧供應均有很好的改善作用?？傮w缺血負荷比索洛爾研究(totalischemicburdenbisoprololstudy,TIBBS)顯示,比索洛爾對于降低缺血事件的發(fā)作次數和持續(xù)時間以及總缺血負荷方面顯著優(yōu)于硝苯地平,特別對于清晨和下午的易損期心臟有較好的保護作用,在治療心絞痛和心肌缺血方面效果優(yōu)于硝苯地平。其后對TIBBS研究患者進行為期1年的隨訪發(fā)現,對于暫時性心肌缺血患者而言,長期服用比索洛爾治療不僅能夠提供即時性的臨床益處,而且對于患者的長期生存質量也提供了更大的保障。荷蘭大學硝苯地平/美托洛爾研究(Hollandinteruniversitynifedipine/metoprololtrail,HINT)表明,不穩(wěn)定型心絞痛患者首選β受體阻滯劑治療,可減少再發(fā)生缺血及心肌梗死的風險。充血性心力衰竭美托洛爾隨機干預試驗(metoprololCR/XLrandomizedinterventiontrialincongestiveheartfailure,MERIT-HF)顯示,β受體阻滯劑能夠顯著降低心肌梗死后患者由于各種原因導致的死亡率和住院率,顯著提高患者的生存率和生存質量。急性期反應物C反應蛋白與冠心病有著密切的關系,是其強有力的預測因子和危險因子。β受體阻滯劑相比于鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)能夠更明顯降低冠心病患者C反應蛋白濃度,因此長期應用β受體阻滯劑對心肌梗死的二級預防更有益處。有研究報道β受體阻滯劑能夠有效預防急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)、無癥狀性心肌缺血和心力衰竭患者的并發(fā)癥,但未對嚴重心臟事件(如死亡或非致死性心肌梗死等)進行相關統(tǒng)計學分析。Poldermans等進行了一項關于比索洛爾對行血管外科手術高?；颊邍中g期的死亡率和心肌梗死的影響的研究,該研究納入年齡>70歲的心絞痛、陳舊性心肌梗死患者。研究顯示比索洛爾能夠顯著降低行大血管手術的高?；颊咴趪中g期間的心源性死亡率及心肌梗死的發(fā)生率,且越早使用益處越大。對于成功進行大血管手術后患者而言,心臟事件對其健康及生活質量的影響極為重要,術后滯后心臟事件的頻率可以反映患者冠狀動脈疾病的高發(fā)病率,因此對滯后心臟事件也應引起關注。一項針對行大血管手術的高危患者滯后心臟事件的觀察顯示,長期服用β受體阻滯劑,可以顯著降低心源性死亡和心肌梗死的發(fā)生率,其手術全程(圍手術期+長期隨訪)的危險降低84%,可以為心臟提供更卓越的保護,具有顯著的臨床應用價值。4指南推薦4.1口服受體阻滯劑1993年進行的28項和1999年進行的52項關于AMIβ受體阻滯劑早期治療的臨床試驗薈萃分析顯示,β受體阻滯劑可以顯著降低AMI急性期死亡率。AMI溶栓第二項試驗表明,AMI早期接受β受體阻滯劑治療可以降低再梗死和缺血復發(fā)的發(fā)生率。為此,美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會(AmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociation,ACC/AHA)制定的關于《ST段抬高型心肌梗死指南》中明確指出,對于所有ST段抬高型患者應在發(fā)病后最初24h內口服β受體阻滯劑,但出現但以下癥狀中一項或一項以上者禁用:心力衰竭表現,低輸出量狀態(tài),心源性休克危險增加,或者其他口服β受體阻滯劑的禁忌證(PR間期超過0.24s,二度或三度心臟傳導阻滯,急性哮喘和反應性氣道疾病等)。對于無禁忌證的ST段抬高型心肌梗死患者,β受體阻滯劑應在住院期間和出院后持續(xù)使用。對于具有初步β受體阻滯劑禁忌證的患者,應在發(fā)病后最初的24h內重新接受評定,以確定是否隨后具有使用β受體阻滯劑的資格。2002年ACC/AHA和歐洲心臟病協(xié)會(EuropeanSocietyofCardiology,ESC)制訂的《慢性穩(wěn)定型心絞痛治療指南》指出,β受體阻滯劑應作為首選治療用于無禁忌證的穩(wěn)定型心絞痛患者,對于心肌梗死和猝死的預防以及生活質量的改善均有效。特別是一些研究通過對無癥狀心肌缺血患者運動試驗和動態(tài)監(jiān)測發(fā)現,β受體阻滯劑可以有效控制運動誘導的心肌缺血。2012年ESC《急慢性心力衰竭診治指南》推薦:急性冠狀動脈綜合征導致的心力衰竭患者病情穩(wěn)定后,射血分數≤40%,推薦使用β受體阻滯劑以降低死亡和復發(fā)心肌梗死的危險。同時當試圖降低心率時,β受體阻滯劑的使用劑量應在加用其他降心率藥物前達到最大化,如比索洛爾可達到最大劑量為10mg,卡維地洛為25~50mg,美托洛爾200mg等。4.2控制劑量及禁忌證2001年中華醫(yī)學會心血管病學分會等制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》中提到,在藥物治療中,β受體阻滯劑可以通過減慢心率,降低體循環(huán)血壓和減弱心肌收縮力來減少心肌耗氧量,對改善缺血區(qū)的氧供需失衡,縮小心肌梗死面積,降低急性期病死率有肯定的療效。在無禁忌證的情況下應及早規(guī)范使用,用藥時應密切觀察患者情況,使用劑量應個體化。對于心肌梗死存活患者的長期治療則建議:(1)除低危患者外,所有無β受體阻滯劑禁忌證患者,應在發(fā)病后數天內開始治療,并長期服用;(2)非ST段抬高的心肌梗死存活者及中重度左心室衰竭或其他β受體阻滯劑相對禁忌證者,可在密切監(jiān)測下使用。而作為一般的二級預防措施應優(yōu)選β受體阻滯劑,以達到降低死亡率的作用。2007年中國《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》明確指出:慢性穩(wěn)定型心絞痛治療的目的在于預防心肌梗死和猝死,改善生存;減輕癥狀和缺血發(fā)作,改善生活質量。只要無禁忌證,β受體阻滯劑應作為穩(wěn)定型心絞痛的初始治療藥物;同時β受體阻滯劑能降低心肌梗死后穩(wěn)定型心絞痛患者死亡和再梗死的風險。β受體阻滯劑與鈣拮抗劑對比試驗的薈萃分析顯示,在緩解心絞痛癥狀方面,β受體阻滯劑更有效。同時指南推薦使用無內在擬交感活性,具有選擇性的β1受體阻滯劑,如美托洛爾、比索洛爾及阿替洛爾。β受體阻滯劑的使用劑量也應個體化,從較小劑量開始,逐級增加劑量,以達到緩解患者癥狀的目的,心率≥50次/min為宜。5受體阻滯劑的使用和用藥要點動脈粥樣硬化是長期逐漸形成的全身性疾病,必須運用正確的治療方法,