毒理學(xué)毒理學(xué)基本概念

主題：適應(yīng)、損傷與修復(fù)學(xué)科：毒理學(xué)1毒理學(xué)基本概念1.外源化學(xué)物2

外源化學(xué)物（xenobiotics）在外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進(jìn)入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的化學(xué)物，又稱外源生物活性物質(zhì)，是毒理學(xué)主要的研究對象

與之相對應(yīng)的是內(nèi)源性化學(xué)物，現(xiàn)代毒理學(xué)也研究有毒的內(nèi)源性化學(xué)物，如自由基、同型半胱氨酸等毒物3

毒物（poison,toxicant,toxic

agent/substance）：在條件下，以較小劑量進(jìn)入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的物質(zhì)（屬法規(guī)管理術(shù)語）

毒物與非毒物之間沒有絕對界限，取決于接觸的劑量和接觸的條件毒素4

毒素（toxin）：指生物體所產(chǎn)生的，極少量就可以引起人和動物中毒的有毒物質(zhì)，通常是一些能干擾生物體其他大分子生物學(xué)作用的蛋白或生物堿等非蛋白類物質(zhì)。1.動物毒素：黃蜂、蜘蛛、蜈蚣、蝎子、蛇、河豚等

2.植物毒素：蓖麻毒素、麥角、夾竹桃、毒箭木、曼陀羅顛茄、烏頭、水仙、百合、雷公藤等3.微生物毒素：肉毒桿菌、黃曲霉、微囊藻、毒蕈2.毒性毒性（toxicity）：外源化學(xué)物能夠造成機體損害的能力毒性是化學(xué)物固有的特性，主要取決于化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)一般指急性毒性，用半數(shù)致死量（LD50

）表示，是化學(xué)物毒性分級（clasification）和標(biāo)簽（labeling）的重要依據(jù)

WHO《全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標(biāo)簽制度》Globally

HarmonizedSystem

of

Classification

and

Labelling

of

Chemicals(GHS)5678某些化學(xué)物的LD509化學(xué)物物種接觸途徑LD50

(mg/kg)乙醇小鼠經(jīng)口10000氯化鈉小鼠腹腔4000硫酸亞鐵大鼠經(jīng)口1500硫酸嗎啡大鼠經(jīng)口900苯巴比妥鈉大鼠經(jīng)口150滴滴涕（DDT）大鼠經(jīng)口100木印防己堿大鼠皮下5鹽酸士的寧大鼠腹腔2煙堿大鼠靜脈1d-筒箭毒素大鼠靜脈0.5河豚毒素大鼠靜脈0.1蓖麻毒素小鼠靜脈0.003二惡英（TCDD）豚鼠靜脈0.001肉毒桿菌毒素大鼠靜脈0.00001蓖麻毒素（racin）的毒性小鼠靜脈注射

LD50

2~5μg/kg小鼠腹腔注射

LD50

7~10μg/kg狗靜脈注射LD501~2μg/kg人致死量約70~100

μg

（約7-8顆蓖麻子）103.毒效應(yīng)11

毒效應(yīng)/作用（toxic

effect）：外源化學(xué)物本身或其代謝物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時間，與生物大分子成分相互作用，引起機體有害的生物學(xué)改變，又叫有害作用（adverse

effect）

毒效應(yīng)是化學(xué)毒物在某些條件下引起機體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件可能影響毒效應(yīng)

中毒（poisoning）：指機體受毒作用引起功能或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)（屬臨床術(shù)語）化學(xué)物質(zhì)與生物機體的有害交互作用外源性化合物暴露吸收分布代謝排泄靶器官分子，細(xì)胞，器官毒效應(yīng)終毒物12毒效應(yīng)譜13

毒效應(yīng)譜（spectrumoftoxic

effects）：指毒效應(yīng)的性質(zhì)和強度的變化，可以從機體負(fù)荷增加、輕微生理、生化改變到出現(xiàn)中毒癥狀、體征，直至死亡：機體對外源化學(xué)物的負(fù)荷（body

burden）增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒死亡其它效應(yīng)：致癌、致突變、致畸等人群對環(huán)境有害因素的反應(yīng)的金字塔形分布144.靶器官15

靶器官（target

organ）：指外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物直接發(fā)揮毒作用的部位，往往只限于一個或少數(shù)幾個（鎘、有機汞）

與局部化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物的濃度有關(guān)，但濃度最高的不一定是靶器官（鉛、DDT）靶器官決定因素16

某個特定器官成為毒物的靶器官，可能與毒動學(xué)/生物轉(zhuǎn)化和毒效學(xué)等多種因素有關(guān)：①器官的在體內(nèi)的解剖位置和功能,毒物吸收和排泄器官②該器官的血液供應(yīng)③

具有特殊的攝入系統(tǒng)

百草枯（Paraquat）④代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡⑤存在特殊的酶或生化途徑⑥毒物與特殊的生物大分子結(jié)合⑦對損傷的修復(fù)能力⑧對特異性損傷的易感性5.生物學(xué)標(biāo)志17

生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：以前叫生物標(biāo)志物，指對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物以及它們引起的生物學(xué)后果的可測定指標(biāo)?？煞譃椋孩俦┞渡飳W(xué)標(biāo)志（biomarker

of

exposure）②效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarker

of

effect）③易感性生物學(xué)標(biāo)志（biomarker

of

susceptibility）暴露生物學(xué)標(biāo)志18

暴露生物學(xué)標(biāo)志（biomarker

of

exposure）：測定組織、體液或排泄物中的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，作為吸收劑量或靶劑量的指標(biāo)，提供有關(guān)暴露于外源化學(xué)物的信息?？煞譃椋孩俳佑|內(nèi)劑量標(biāo)志（外源化學(xué)物或代謝產(chǎn)物，如cotinine）②生物效應(yīng)劑量標(biāo)志（DNA加合物、血紅蛋白加合物）效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志（biomarker

of

effect）：指外源化學(xué)物引起的機體中可以測得的生理、生化、行為或其他方面的改變。包括：①

期生物效應(yīng)（early

biological

effect）②結(jié)構(gòu)和/或功能改變（altered

structure/function）③疾?。╠isease）19易感性生物學(xué)標(biāo)志20

易感性生物學(xué)標(biāo)志（biomarker

of

susceptibility）：反個體對外源化學(xué)物的生物易感性指標(biāo)。如代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，DNA損傷修復(fù)能力的差異等，主要由遺傳因素所致，后天因素也可以影響。芳烴羥化酶（AHH）環(huán)境基因組計劃（Environmental

Genome

Project,EGP）健康效應(yīng)模式與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志21暴露標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志6.劑量22劑量（dose）是決定外源化學(xué)物對機體損害作用的重要因素（“The

dose

makes

the

poison”，Paracelsus）。包括：

外劑量：給藥劑量（administereddose），應(yīng)用劑量（applieddose暴露劑量（exposure

dose）內(nèi)劑量：吸收劑量（absorbed

dose），送達(dá)劑量（delivered

dose）

生物有效劑量（biological

effective

dose），也叫靶劑量（targetdose）：指到達(dá)作用部位的量，或到達(dá)靶器官并與之相互作用的量內(nèi)劑量和生物有效劑量難以測定，一般用暴露劑量，以mg/kg,mg/m3

, mg/L表示7.效應(yīng)與反應(yīng)23

效應(yīng)（effect）：也叫量反應(yīng)（gradual

response），指外源化學(xué)物與機體接觸后產(chǎn)生的生物學(xué)改變，可以用計量單位來表示，如mg、mmHg、U等，屬于計量資料

反應(yīng)（response）：也叫質(zhì)反應(yīng)（quantal

response），指外源化學(xué)物與機體接觸后產(chǎn)生某種效應(yīng)的個體在群體中所占的比率，一般用百分率或比值表示，屬于計數(shù)資料劑量-反應(yīng)(效應(yīng))關(guān)系24是毒理學(xué)最重要的概念之一，有重要的毒理學(xué)意義：①有助于發(fā)現(xiàn)化學(xué)物的毒效應(yīng)性質(zhì)②可用于比較不同化學(xué)物的毒性③有助于確定機體易感性分布④是判斷外源化學(xué)物與機體損傷之間有因果關(guān)系的證據(jù)⑤是安全性評價和危險度評估的重要內(nèi)容劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系的比較25曲線應(yīng)用于基礎(chǔ)在曲線中段斜率在劑量軸上位置劑量-效應(yīng)關(guān)系量反應(yīng)（最大效應(yīng)的分?jǐn)?shù)），Log劑量游離的系統(tǒng)，個體受體理論對相似機制斜率相等（質(zhì)量作用定律）表示個體易感性或Ka劑量-反應(yīng)關(guān)系質(zhì)反應(yīng)（累積反應(yīng)者分?jǐn)?shù)），Log劑量群體經(jīng)驗（統(tǒng)計學(xué)理論）取決于易感性分布和SD表示群體的中位易感性劑量－效應(yīng)曲線在游離器官/組織的量反應(yīng)比較簡單，在一定劑量范圍內(nèi)以直線為主。受體理論在整體動物的量反應(yīng)比較復(fù)雜多樣，雙曲線，直線、S型曲線等在飼料中機磷化合物敵殺磷染毒7天的劑量-效應(yīng)關(guān)系26劑量－反應(yīng)曲線

劑量－反應(yīng)曲線反映個體對外源化學(xué)物毒作用易感性的分布，基本類型是S型分布

對外源化學(xué)物特別易感和特別不易感的占少數(shù)，中等程度易感的占多數(shù)，可以呈正態(tài)分布（對稱S型），也可以呈非正態(tài)分布（非對稱S型）

曲線中間部分，即反應(yīng)率50%附近，斜率最大，較小的劑量變化反應(yīng)率就可以有較大變化，因此最敏感27實驗動物個體對外源化學(xué)物的易感性分布和劑量-反應(yīng)關(guān)系的模式圖。個體易感性：A，完全相同；B，成正態(tài)分布；C，成偏態(tài)分布28-反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)化化概率單位轉(zhuǎn)換：反應(yīng)率（%）概率單位0.122.3315.9450.0584.1697.7799.98轉(zhuǎn)換公式：X

-

μy

=

+

5σ29劑量反應(yīng)曲線的斜率

兩種化學(xué)物（A、B）的LD50相同，但劑量反-應(yīng)曲線的斜率不同，引起中毒的危險性不一樣308.毒性參數(shù)31上限參數(shù)（致死劑量）絕對致死劑量（absolute

lethal

dose,LD100）半數(shù)致死劑量（median

lethal

dose,LD50

）最小致死劑量（minimal

lethal

dose,MLD

or

LD01）最大耐受劑量或最大非致死劑量（maximal

tolerancedose,

MTD

or

LD0）下限參數(shù)（無作用劑量、閾劑量）

最大無作用劑量（maximual

no-effect

dose,ED0）：外源化學(xué)物在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體暴露，用現(xiàn)有的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)，不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。在毒理學(xué)試驗中，相當(dāng)于未觀察到有害作用水平（no-observedadverse

effect

level,NOAEL）

觀察到有害作用的最低劑量（lowest

observed

adverse

effectlevel,LOAEL）：在規(guī)定的暴露條件下，某種物質(zhì)引起機體某種有害作用的最低劑量NOAEL和LOAEL隨著觀察指標(biāo)和檢測手段的更新而變化32

閾劑量（threshold

dose）：指外源化學(xué)物使接觸對象開始發(fā)生效應(yīng)（個別個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變）所需的最低劑量，也叫最小有作用劑量（minimal

effect

level,MEL）有害效應(yīng)的閾值是介于NOAEL與LOAEL之間的一個理論值可分急性閾劑量（acute

threshold

dose,Limac）和慢性閾劑量（chronic

threshold

dose,

Limch）也可以隨著觀察指標(biāo)和檢測手段的更新而變化33Establishing

a

Threshold

for

aToxic

EffectResponseEnzymeInductionAnaemiaRenaldamageNOEL

1NOEL

2DoseNOEL

3NOEL:

NO

OBSERVED

EFFECT

LEVEL349.安全限值35

安全限值（safetylimit）相當(dāng)于衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在也有人叫健康指導(dǎo)值是對各種環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中含有化學(xué)、物理和生物有害因素的限量以及人群接觸這些有害因素的限量要求。在低于安全限值范圍內(nèi)長期暴露，根據(jù)現(xiàn)有的認(rèn)識，不會出現(xiàn)直接或間接的損害作用（健康危害）

制定安全限值的重要依據(jù)是毒理學(xué)資料，包括動物實驗資料和人群研究資料，其中最重要的參數(shù)是NOAEL和LOAEL。一般是：安全限值=NOAEL或LOAEL/不確定系數(shù)或安全系數(shù)（現(xiàn)在傾向于用BMD代替NOAEL或LOAEL）

每日允許攝入量（acceptable/allowabledaily

intake,ADI）：指正成人每日從外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物的總量（mg/kg·bw）。在該劑量下，終身每日攝入某化學(xué)物不會引起人體健康的任何可測知的健康危害。一般用于人為加入的化學(xué)物，如食品添加劑、農(nóng)藥或獸藥殘留等。也可以是AWI

可耐受攝入量（tolerabledailyintake,TDI）：用于不可避免的污染物。也可以是TWI

臨時每周耐受攝入量（provisionaltolerable

weeklyintake，PTWI）用于有蓄積性的污染物，如重金屬36

參考劑量（referencedose，RfD）：為環(huán)境介質(zhì)（空氣、水、土壤、食品等）中化學(xué)物質(zhì)的日平均接觸量的估計值。用于有閾值的危險度評價，人群（包括敏感亞群）在終身接觸該劑量水平化學(xué)物質(zhì)的條件

下，預(yù)期發(fā)生非致癌性有害效應(yīng)的危險度可低至不能檢出水平

實際安全劑量（virtual

safetydose,VSD）：用于無閾值的效應(yīng)，如化學(xué)物的遺傳毒效應(yīng)、致癌作用。指腫瘤超額發(fā)生率低于可接受危險

度水平（10-6

，即百萬分之一）所對應(yīng)的暴露劑量37

最高允許濃度（maximum

allowableconcentration,MAC）：一般指作業(yè)場所空氣中某種有害化學(xué)物不能超過的濃度限值。在此濃度下，工人長期從事生產(chǎn)勞動，不致引起任何急性或慢性的職業(yè)危害。也可用于生活環(huán)境（大氣、水體、土壤）有害物質(zhì)的限值。食品毒理學(xué)中的有害物質(zhì)在各種食品中的最大殘留量也與此類似閾限值（threshold

limitvalue,TLV）：美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家協(xié)會（ACGIH）推薦的生產(chǎn)車間中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。絕大多數(shù)

工人反復(fù)接觸不致引起有害損害作用，但不排除個別敏感個體可能出現(xiàn)職業(yè)危害38毒性參數(shù)和安全限值與劑量軸39低──┼──┼─┼─┼───┼─┼─┼───┼─┼─┼──┼─┼─┼─┼─→安全限值

NOEL

閾LOEL

NOAEL

閾LOAEL

NOAEL

閾LOAEL

LD0

MLD

LD50LD100或VSD

└───┘

└───┘慢性└───┘

LD01急性10.毒作用帶40

毒作用帶（toxiceffect

zone）：表示外源化學(xué)物毒作用特點，是對

LD50

等表示某一個“點”的劑量參數(shù)的補充

急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）：半數(shù)致死量與急性閾量的比值。Zac小，說明從輕微損害到急性致死的劑量范圍窄，引起急性中毒死亡的危險性大Zac

=

LD50

/

Limac

慢性毒作用帶（chronictoxiceffect

zone,Zch）：急性閾劑量與慢性劑量的比值。Zch大，說明急性與慢性閾劑量之間的劑量范圍大，由極輕微毒效應(yīng)到明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)展的過程比較隱匿，易被忽視，因此發(fā)生慢性中毒的危險性大Zch

=

Limac

/

Limch毒作用范圍41用NOAEL表示閾劑量，毒作用帶相當(dāng)于毒作用范圍（margin

of

toxic

effect,

MOT）MOTac

=

LD50

/

NOAELacMOTch

=

NOAELac

/

NOAELch藥物治療指數(shù)和安全范圍42

治療指數(shù)（therapeutic

index