內(nèi)分泌科高催乳素血癥和催乳素瘤診療規(guī)范2023版

高催乳素血癥和催乳素瘤診療規(guī)范2023版一、高催乳素血癥高催乳素血癥(hyperprolactinemia，HPL)是指各種原因引起血清催乳素（prolactin，PRL）水平持續(xù)高于正常值，并出現(xiàn)以性腺功能減退、泌乳與不育為主要表現(xiàn)的病癥，為最常見的下丘腦-垂體軸異常的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，女性多見，育齡婦女HPL的發(fā)生率高達(dá)5%~17%0【病因】PRL分泌受下丘腦PRL釋放因子（PRF）和PRL釋放抑制因子（PIF）調(diào)節(jié)，張力性抑制調(diào)節(jié)占優(yōu)勢。下丘腦弓狀核芋節(jié)漏斗部肽能神經(jīng)元釋放的多巴胺（DA）是一種PIF。任何干擾下丘腦DA合成及DA由垂體門靜脈系統(tǒng)向垂體輸送，以及DA與PRL細(xì)胞DA受體（D2）結(jié)合的因素均可減弱抑制性調(diào)節(jié)引起的HPL，其原因可歸為生理性、病理性、藥理性和特發(fā)性四類。（一）生理性多種生理因素可以引起PRL短暫升高：排卵期和妊娠時升高的雌激素水平抑制DA對PRL細(xì)胞的效應(yīng)，妊娠后期再度增高的雌激素水平促使PRL細(xì)胞分泌大量PRL，從而催乳；乳頭刺激直接促使垂體分泌PRL；此外，強(qiáng)體力運(yùn)動、低血糖、睡眠后期、嬰兒出生后2~3個月等均可使PRL生理性輕度升高（＜100p，^L）o（一）藥理性增強(qiáng)PRF或拮抗PIF的藥物，抑制DA合成或阻斷其作用的藥物均可引起HPL，包括：雌激素、TRH與血管活性腸肽；吩廛嗪類（氯丙嗪、奮乃靜）、丁酰苯類（氟哌睫醇）、舒必利等抗精神藥；三環(huán)類（丙米嗪、氯米帕明、阿米替林、氯哌氧罩）與單胺氧化酶抑制劑（苯乙腓）等抗抑郁藥；西咪替丁、雷尼替丁等比受體拮抗劑；甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利等胃腸動力藥；維拉帕米、甲基多巴、利血平等心血管藥；甘草、阿片制劑等。（三） 病理性包括下丘腦-垂體疾病及一些非內(nèi)分泌疾病，如引起傳入神經(jīng)興奮的胸壁病變與脊索疾病、慢性腎衰竭、嚴(yán)重肝病等。臨床上在作出病理性HPL診斷時必須除外引起PRL增高的其他原因。（四） 特發(fā)性與巨高催乳素血癥凡不屬于上述三類而原因未明者，經(jīng)數(shù)年隨訪并無臨床癥狀和影像學(xué)證據(jù)者，可能為"特發(fā)性HPL”?！景l(fā)病機(jī)制】藥理性機(jī)制見上述。病理性HPL發(fā)病機(jī)制可見于：①下丘腦PIF不足或下達(dá)至垂體受阻，使垂體PRL細(xì)胞所受的正常性抑制性調(diào)節(jié)解除，見于下丘腦或垂體病變。原發(fā)性甲狀腺功能減退時TRH（作為PRF）可顯著增高而消除DA對PRL的抑制。②PRL細(xì)胞單克隆株自主性高分泌，如催乳素瘤及“內(nèi)分泌伴癌綜合征”。③傳入神經(jīng)增強(qiáng)的刺激可加強(qiáng)PRF作用，見于各類胸壁炎癥性、創(chuàng)傷性及腫瘤性疾病，以及脊索病變。④PRL腎臟降解受損（見于腎衰竭），或肝性腦病時假神經(jīng)遞質(zhì)形成，PIF作用減弱?！九R床表現(xiàn)】（一）溢乳、閉經(jīng)/性腺功能減退與不育HPL可致育齡婦女溢乳、閉經(jīng)（或少經(jīng)）與不育。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約1/3閉經(jīng)病例是HPL，閉經(jīng)伴溢乳的患者中，HPL高達(dá)70%，無排卵婦女15%為HPL，伴溢乳的無排卵者43%為HPL。催乳素瘤患者90%有溢乳，雙側(cè)或單側(cè)，多為擠壓性溢乳，可為暫時或間歇性，少數(shù)量多自發(fā)溢出，乳汁呈白色或黃色。溢乳與閉經(jīng)常是本癥的主要表現(xiàn)和女性患者就診的原因。溢乳需與乳腺管內(nèi)乳頭狀瘤或癌所產(chǎn)生的乳頭溢液鑒別。血PRL升高伴閉經(jīng)但無溢乳者，則需考慮全腺垂體功能減退或長期缺乏E2O垂體催乳素瘤引起的HPL本身即可引起血清E2低下，并可有相應(yīng)癥狀。男性患者常有血清睪酮降低，精子數(shù)減低或消失而致不育，常有性欲減退或消失，可有不同程度的勃起功能障礙。"3男性患者可有少量擠壓性溢乳。青少年起病者可表現(xiàn)為青春期延遲，如為大腺瘤則可影響生長。（二） 骨質(zhì)疏松不論男性或女性，HPL可使骨密度進(jìn)行性減少，以致骨質(zhì)疏松，可隨PRL與性激素水平正常而好轉(zhuǎn)。（三） 垂體大腺瘤引起的占位癥群參見第三章第五節(jié)“垂體瘤”。（四） 相關(guān)的原發(fā)病癥狀與體征【診斷】（一）病史和體檢注意有關(guān)癥狀，如女性出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳、不育三聯(lián)癥，男性出現(xiàn)性腺功能減退、勃起功能障礙和溢乳等，并需詳細(xì)了解患者的月經(jīng)史、生育史、哺乳史、藥物服用史，以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（有無頭痛、視力和視野改變）和疾病史；亦要注意除外生理性、藥理性因素。體檢要重點(diǎn)注意視力、視野、乳腺（是否有白色乳汁溢出，常需擠壓后才有乳汁溢出，少數(shù)患者可為單側(cè)性）及胸壁和男性性腺等變化。（~）內(nèi)分泌學(xué)檢查PRL測定及其動態(tài)試驗(yàn)PRL＞100p.g/L者催乳素瘤可能性很大。催乳素瘤越大，則PRL水平越高，＞200jjig/L者常為大腺瘤（＞10mm）o輕度PRL增高（＜60?g/L）可能為應(yīng)激或脈沖分泌峰值，可連續(xù)3天采血或同一天連續(xù)3次釆血，每次相隔1小時，多次測定可除外脈沖或應(yīng)激以利于判斷。刺激PRL分泌的藥物，如TRH、甲氧氯普胺、氯丙嗪、西咪替丁、精氨酸，或抑制PRL分泌的藥物，如左旋多巴、漠隱亭等，可選擇性地用以觀察PRL的動態(tài)變化。催乳素瘤對上述興奮劑與抑制劑無明顯反應(yīng)或反應(yīng)減弱。其他內(nèi)分泌功能檢查甲狀腺功能、促性腺激素、E2、睪酮、GH、ACTH、皮質(zhì)醇等的測定，應(yīng)選擇進(jìn)行，以助病因與病情判斷。（三）影像學(xué)檢查MRI或CT檢查用于了解下丘腦或垂體病變。【治療】根據(jù)病因制訂治療措施。異源HPL應(yīng)針對原發(fā)癌腫；藥源性者停用相關(guān)藥物；催乳素瘤治療見下文“二、催乳素瘤”；HPL且有性腺功能減退達(dá)1~2年，而影像學(xué)檢查未能肯定垂體病變者可應(yīng)用澳隱亭等治療以抑制PRL分泌與恢復(fù)性腺功能；部分HPL患者伴有PCOS，經(jīng)澳隱亭治療PRL水平下降至正常后，可恢復(fù)排卵。二、催乳素瘤催乳素瘤(prolactinoma)是最常見的功能性垂體瘤(約占半數(shù))，也是病理性HPL最主要的原因。研究表明美國人口1/4有垂體微腺瘤，其中40%為催乳素瘤。伴有臨床癥狀的垂體瘤約為14/10萬。催乳素瘤的大小與PRL分泌有關(guān)，通常腫瘤越大，PRL水平越高。PRL水平僅中等量增高(50~lOOng/ml)的垂體瘤可能為催乳素混合瘤，其癥狀不同于單克隆催乳素瘤。催乳素瘤的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，除了PRF與PIF調(diào)節(jié)紊亂外，PRL分泌細(xì)胞本身功能缺陷及其影響因素尚待明確。妊娠不僅使原有催乳素瘤增大，而且也是催乳素瘤形成的一個促發(fā)因素(據(jù)統(tǒng)計(jì)約10%催乳素瘤發(fā)生于妊娠后)。催乳素瘤根據(jù)大小可分為微腺瘤(<10mm)與大腺瘤(三10mm)，兩者的生物學(xué)行為有明顯差別。MEN-1基因突變會誘發(fā)常染色體顯性遺傳的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型(MEN-1)，這是以甲狀旁腺瘤(90%)，胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(64%)和垂體腺瘤(35%-40%)為特征的疾病，約22%的患者有催乳素瘤。催乳素瘤也可發(fā)生于家族性孤立性垂體腺瘤(FIPA)。有些催乳素瘤是嗜珞細(xì)胞瘤-副神經(jīng)節(jié)瘤-垂體腺瘤聯(lián)合癥(pheochromocytoma-paraganglioma-pituitaryadenomaassociation，3PA)的一部分。本病多見于20~40歲青壯年，女性顯著多于男性。女性患者以微腺瘤常見占2/3，大腺瘤為1/3，但絕經(jīng)后女性患者以大腺瘤為主，男性患者幾乎都是大腺瘤。催乳素瘤經(jīng)長期藥物治療可明顯鈣化。催乳素瘤絕大多數(shù)為良性，PRL細(xì)胞癌極少見。【臨床表現(xiàn)】可從無癥狀偶然發(fā)現(xiàn)到垂體功能減退，甚至垂體卒中、失明等，輕重不一。(-)溢乳與性腺功能減退育齡女性典型癥狀為閉經(jīng)、溢乳、不育三聯(lián)癥，在男性則為性欲減退、陽痿與不育三聯(lián)癥，參閱本節(jié)上述“一、高催乳素血癥”O(jiān)(-)垂體瘤占位性癥狀大腺瘤可產(chǎn)生占位性神經(jīng)癥狀與垂體功能減退癥狀(參見垂體瘤)。男性垂體PRL腺瘤患者，雖有高催乳素血癥相應(yīng)癥狀，但常常被忽視，未能及時確診，直至腫瘤體積增大，出現(xiàn)上述腫瘤壓迫癥狀始獲確診者不在少數(shù)。(三)其他癥狀急性垂體卒中0.6%-10%的垂體瘤可自發(fā)出血，一般見于大腺瘤，偶見于微腺瘤。主要表現(xiàn)為嚴(yán)重出血所致的腦膜刺激癥狀，以及周圍組織的受壓迫癥狀，以視力、視野損害及頭痛為主，癥狀多不典型，頭顱CT、MRI掃描有助于明確診斷，參見本章第五節(jié)“垂體瘤”。催乳素混合瘤的其他內(nèi)分泌癥狀催乳素瘤可與其他垂體激素腺瘤同時存在，最常見為生長激素與催乳素混合瘤。20%~40%的肢端肥大癥病例血清PRL水平升高，可有閉經(jīng)與溢乳。骨質(zhì)疏松慢性高PRL水平可促進(jìn)骨質(zhì)丟失。女性患者E2濃度極度降低者，其骨密度常低于絕經(jīng)期婦女平均水平。4-青春期前催乳素瘤多為大腺瘤，患者發(fā)育停滯，身材矮小，溢乳，原發(fā)閉經(jīng)?！驹\斷】除外生理性和藥理性高催乳素血癥。PRL測定、PRL動態(tài)試驗(yàn)與其他內(nèi)分泌功能檢查(疑混合瘤時常須做相應(yīng)內(nèi)分泌功能檢查，參見本篇第二章第一節(jié)“下丘腦-垂體功能檢查”)。對于某些垂體大腺瘤患者，PRL水平很低或正常，可能是檢測時PRL水平過高產(chǎn)生了Hook效應(yīng)(鉤狀效應(yīng))，可將標(biāo)本稀釋100倍后，再測定血清PRL。影像學(xué)檢查CT與MRI因其高分辨率與直接的腫瘤影像效果，可發(fā)現(xiàn)3~4mm的微小腺瘤，特別是對于治療后復(fù)查隨訪有其優(yōu)越性。對于垂體微腺瘤的診斷要注意與鞍內(nèi)小囊腫，以及青春期女性經(jīng)期和妊娠期間表現(xiàn)的生理性垂體輕度增大和信號不均勻等鑒別，避免誤診，可結(jié)合PRL測定作出鑒別，必要時可做動態(tài)MRI增強(qiáng)掃描。鞍內(nèi)的其他常見病變?nèi)绨皟?nèi)蛛網(wǎng)膜囊腫和Rathke囊腫、空泡蝶鞍綜合征等也需注意鑒別?！局委煛酷槍Υ呷樗亓龅母逷RL分泌、占位性神經(jīng)癥狀與腺垂體功能減退，可使用DA受體激動劑治療，并同時或擇期進(jìn)行手術(shù)切除或放射治療，以改善臨床癥狀，縮小乃至消除腫瘤，求得最佳效果。與大腺瘤不同，95%的微腺瘤不會進(jìn)行性生長，故抑制腫瘤生長不是治療指征，微腺瘤治療要點(diǎn)是消除溢乳、恢復(fù)月經(jīng)與生育。(-)藥物治療1-DA受體激動劑漠隱亭：是麥角類衍生物，為特異性DA受體激動劑。其抑制PRL分泌的作用是直接興奮垂體PRL細(xì)胞D2受體而抑制PRL分泌，并間接興奮下丘腦的D2受體而增加PIF的釋放。漠隱亭可特異地抑制PRL-mRNA，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，不損傷其他垂體細(xì)胞，并能抑制溢乳，恢復(fù)性腺功能和生育力(80%~90%經(jīng)漠隱亭治療的育齡女患者可恢復(fù)排卵)；對于男性PRL大腺瘤患者，除瘤體縮小及PRL分泌受抑外，血清睪酮水平與精子數(shù)可恢復(fù)正常。澳隱亭口服后迅速從腸中吸收，但吸收并不完全，半衰期3~4小時，每天劑量可分2~3次服用。有效劑量個體差異很大，自2.5-15mg/d不等。起始劑量可為0.625mg/d，晚餐后服，以后每周遞增1.25mg/d，分早晚兩次服用。對于耐受良好者每天劑量一次性給予，療效相同。藥物治療期間，每1~2個月測定PRL并及時調(diào)整劑量。80%大腺瘤治療后可縮小，可在治療4~6周后或數(shù)月后見瘤體縮小。治療24個月以上再停藥，25%患者可在停藥后一直維持正常。長期藥物治療后大腺瘤可明顯鈣化。澳隱亭治療催乳素瘤療效好、并發(fā)癥少、垂體功能恢復(fù)較佳，故主張對于垂體PRL微腺瘤或大腺瘤而無鞍上發(fā)展或視野缺損者首選漠隱亭治療。漠隱亭的不良反應(yīng)與其對D1和D3受體、腎上腺素受體及血清素受體的活性作用有關(guān)，常見對胃腸黏膜的刺激，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等，必要時可服用嗎丁林(多潘立酮)以消除惡心、嘔吐。較大劑量可因內(nèi)臟平滑肌松弛及交感神經(jīng)活性受抑制而出現(xiàn)眩暈、頭痛、嗜睡、便秘、直立性低血壓、鼻塞等反應(yīng)。大劑量治療者偶有嚴(yán)重不良反應(yīng)，需警惕。小劑量澳隱亭的副作用常短暫，餐后服用?？蓽p輕。所以該藥需從小劑量開始，緩慢遞增。有5%-18%的患者對DA受體激動劑治療無反應(yīng)，PRL水平無法降至正?；蚰[瘤縮小未超過50%，稱為DA抵抗或耐藥，與催乳素瘤DA受體的表達(dá)下降有關(guān)，而與PRL水平或腫瘤大小無關(guān)。耐藥分部分耐藥和完全耐藥，部分耐藥是指PRL水平下降但腫瘤體積不變，或PRL水平不變而腫瘤體積縮?。煌耆退幨侵笡]有PRL明顯下降，也無腫瘤體積縮小；對漠隱亭耐藥的患者可試用以下兩種對D2受體親和性更高的藥物。卡麥角林(cabergoline)：是長效的麥角衍生物，是PRL分泌細(xì)胞D2受體高度選擇性激動劑，比澳隱亭耐受性好。可降低PRL水平、恢復(fù)性腺功能和縮小腫瘤。其半衰期長達(dá)62-115小時，初始每周給予0.5噸，分1~2次給藥。作為催乳素瘤的一線藥物，可用于對澳隱亭不耐受或抵抗者。嚴(yán)重心血管病、雷諾病、潰瘍病、低血壓等患者須慎用。對80%-90%的大腺瘤有效，2/3大腺瘤瘤體可以縮小1/2，90%患者視野因而改善。經(jīng)過2年以上卡麥角林治療，2/3患者停藥后PRL水平可維持正常，瘤體不復(fù)增大。唾高利特(quinagolide)：這是一種新型非麥角類長效非特異性DA受體激動劑，可興奮D2受體，也作用于D1受體和其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。其結(jié)構(gòu)為八氫節(jié)唾咻，對PRL的抑制作用是漠隱亭的35倍，消化道副作用則較少。劑量為75~400jig/d(維持量為75~150|ig/d)。此藥是治療催乳素瘤的二線藥，常用于對漠隱亭有抵抗或不耐受者。治療開始可引起直立性低血壓，此外多數(shù)患者可有：惡心、嘔吐的副作用，或者頭痛、眩暈、疲乏，多數(shù)見于治療初期，可以自行消失。有精神病病史者需慎用。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-y)激動劑PPARy可在所有垂體瘤細(xì)胞表達(dá)，研究證實(shí)其配體羅格列酮能抑制垂體瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，羅格列酮有可能成為治療催乳素瘤的一種新選擇，目前尚處于研究階段。(-)手術(shù)治療對于藥物治療不敏感(瘤體的縮減和PRL下降不明顯)，或不能堅(jiān)持藥物治療者(如考慮妊娠等因素)的大腺瘤可以選擇手術(shù)治療。已有鞍上累及者可予以藥物和手術(shù)治療同時進(jìn)行。除傳統(tǒng)的經(jīng)額垂體瘤大部切除視交叉減壓術(shù)外，目前較多開展創(chuàng)傷較小的經(jīng)蝶竇選擇性垂體瘤切除術(shù)，除適合于微腺瘤外，也應(yīng)用于鞍上擴(kuò)展視交叉受壓不嚴(yán)重的病例。術(shù)后如有殘余瘤存在，需繼續(xù)藥物治療或輔以放射治療。外科手術(shù)后可有感染、腦脊液漏和短暫的尿崩癥等并發(fā)癥。手術(shù)有效率為70%-80%，大腺瘤則為30%。(三)放射治療常用在手術(shù)治療后PRL水平未能降至正常水平，瘤組織有殘余時。傳統(tǒng)放射治療因其療效出現(xiàn)遲緩，易引起繼發(fā)性垂體功能低下(特別是LH和FSH缺乏的發(fā)生率各為47%和70%)，以及視野、視力和下丘腦損害潛在傾向，故已棄用?，F(xiàn)多采用立體定向放射治療，如Y刀或X刀，優(yōu)點(diǎn)為定位準(zhǔn)確，對下丘腦與顱腦損傷少、療程短，但依然有遠(yuǎn)期并發(fā)癥出現(xiàn)。與妊娠和哺乳相關(guān)的問題需要考慮妊娠本身對母體催乳素瘤的影響，以及漠隱亭治療對胎兒的影響。PRL微腺瘤患者妊娠后瘤體較少增長，而大腺瘤患者妊娠后瘤體增長可能性達(dá)25%以上。妊娠期間PRL自然升高，PRL不是需要監(jiān)測的指標(biāo)，而應(yīng)密切監(jiān)測癥狀和視力視野的變化。澡隱亭為孕期的B級藥物，對胎兒安全性較高。垂體PRL腺瘤婦女應(yīng)用漠隱亭治療，妊娠后自發(fā)流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒畸形等發(fā)生率與正常婦女妊娠后這些異常的發(fā)生率相近?；镜脑瓌t是將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內(nèi)。對于微腺瘤患者，一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，一般應(yīng)及早停藥。由于黃體功能維持的需要，可在孕12周后停藥。孕期定期進(jìn)行視野檢查，如需要可行垂體MRI檢查。產(chǎn)后6周應(yīng)復(fù)查垂體MRI。對于有生育要求的大腺瘤婦女，首先考慮孕前手術(shù)切除腫瘤。如果選擇藥物治療，則需要在漠隱亭治療有效、腺瘤縮小后方可妊娠。妊娠期間推薦全程用藥，經(jīng)常監(jiān)測視野變化。如果孕期視力受到