獲得性凝血功能障礙診療規(guī)范2023版

獲得性凝血功能障礙診療規(guī)范2023版一、獲WFn.FVn.FK.FX^S癥Fn.FW.FIX.FX在肝臟合成后，需進(jìn)一步在肝細(xì)胞竣化酶的作用下對(duì)其谷氨酸殘基進(jìn)行竣化，方具有凝血功能。維生素K是肝細(xì)胞竣化酶的輔因子，故FH、FVI、F1X、FX又稱維生素K依賴因子。【病因】獲得性Fn.FVn.FK.FX缺乏癥的主要病因有：合成減少嚴(yán)重肝病引起多種凝血因子合成障礙，其中以FD.FW.FIX.FX缺乏最常見。缺乏的程度與肝病的嚴(yán)重程度相一致。維生素K缺乏吸收不良長期口服抗生素,腸道細(xì)菌群受抑制，以致細(xì)菌合成的維生素K不足;嚴(yán)格限制脂肪類食物攝入導(dǎo)致維生素K缺乏癥，導(dǎo)致依賴維生素K凝血因子活性降低，影響凝血功能。維生素K拮抗劑的應(yīng)用口服抗凝劑如雙香豆素通過阻斷維生素K還原來抑制維生素K依賴凝血因子的合成。此外抗凝血?dú)⑹笏?抗凝血作用通過干擾肝臟對(duì)維生素K的利用實(shí)現(xiàn)。彌散性血管內(nèi)凝血因多種凝血因子大量消耗而嚴(yán)重缺乏。新生兒出血癥即新生兒因維生素K缺乏所致的出血。單一的依賴維生素K凝血因子缺乏①獲得性FIX缺乏癥:腎病綜合征患者可從尿中丟失維生素K依賴凝血因子，尤以FIX丟失最多;戈謝病患者FIX半衰期縮短,使其血漿濃度降低。②FX缺乏癥:全身性淀粉樣變及急性白血病患者可出現(xiàn)單獨(dú)的FX缺乏，可能與淀粉樣物質(zhì)吸附或滅活FX有關(guān)。應(yīng)用廣譜抗生素除影響維生素K依賴因子的合成外，也可引起單一的因子H、VH、1X、X缺乏?！九R床表現(xiàn)】出血癥狀輕重不一，與原發(fā)病的性質(zhì)及凝血因子缺乏的程度有關(guān)。一般表現(xiàn)為皮膚、黏膜自發(fā)性出血，也可有血尿、胃腸道出血、月經(jīng)過多或手術(shù)、外傷后出血增多，但未見到深部血腫和關(guān)節(jié)腔出血。除出血表現(xiàn)外尚有原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。新生兒出血大多發(fā)生于出生后2~3天,表現(xiàn)為臍帶殘端及胃腸道出血，輕癥患者4~5天自愈，重者也可發(fā)生顱內(nèi)岀血而死亡?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】PT及APIT延長，而TT正常。FU、FVI、F1X、FX含量及活性測定最具有價(jià)值。注射維生素K,5~10mg后24-48小時(shí)測定PT,有助于鑒別肝病及維生素K缺乏癥。后者凝血酶原時(shí)間有明顯改善，而前者改善不明顯或無改善。【治療】原則上治療原發(fā)病因或原發(fā)疾病。對(duì)于維生素K缺乏癥，靜脈或肌內(nèi)注射維生素叫即可糾正。長期吸收不良應(yīng)每周肌內(nèi)注射維生素K,10mgo必要時(shí)可輸凝血酶原復(fù)合物濃縮劑，以補(bǔ)充凝血因子的不足。新生兒出血癥有出血表現(xiàn)時(shí)，可肌內(nèi)或靜脈注射維生素Kt0.5~10mg,每天1次，連續(xù)3~4天。出血嚴(yán)重者,應(yīng)輸新鮮血漿或凝血酶原復(fù)合物10U/kg,每4~6小時(shí)輸注1次。雙香豆素類藥物過量引起出血時(shí),應(yīng)立即停用抗凝劑，靜脈或肌內(nèi)注射維生素K,10~15mg/d,至出血控制為止。嚴(yán)重出血者應(yīng)輸新鮮血漿和凝血酶原復(fù)合物，以迅速止血。對(duì)嚴(yán)重肝病引起的出血,治療參照肝臟疾病凝血障礙的有關(guān)內(nèi)容。二、肝臟疾病凝血障礙異常出血是嚴(yán)重肝臟疾病的常見癥狀之一，岀血的原因往往是多因素的，如血小板減少或功能障礙、凝血因子合成減少、纖溶活性增強(qiáng)、異常纖維蛋白原血癥、維生素K缺乏、DIC、感染等，出血的嚴(yán)重程度與肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能損傷的程度呈正相關(guān)?！痉诸悺磕蜃雍铣蓽p少或同時(shí)合成異常凝血因子除Fin、FVm、FIV(Ca2t)、FXOa鏈以外，其余所有凝血因子均由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，肝細(xì)胞功能嚴(yán)重受損可導(dǎo)致凝血因子合成缺少，部分患者合并維生素K缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子功能障礙。纖維蛋白原通常在肝功能嚴(yán)重?fù)p害或合并DIC時(shí)才明顯減少。重癥肝病時(shí)肝臟可能合成異常纖維蛋白原，影響正常的凝血功能?？鼓蜃雍铣蓽p少抗凝血酶(AT),蛋白C(PC)系統(tǒng)是人體抗凝系統(tǒng)最重要的組成部分,AT主要由肝細(xì)胞合成；PC、蛋白S(PS)在肝臟合成且依賴維生素K,故嚴(yán)重肝病時(shí)AT、PC、PS含量減少且可同時(shí)伴有后二者結(jié)構(gòu)及功能異常。另外纖溶酶原、a2-纖溶酶抑制劑(a2-PI)在嚴(yán)重肝病時(shí)也會(huì)合成減少。纖溶活性增強(qiáng)肝硬化患者組織型纖溶酶原活化劑(t-PA)含量5倍于正常對(duì)照，其原因?yàn)榘榘l(fā)的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，內(nèi)皮細(xì)胞來源的t-PA和尿激酶型纖溶酶原活化劑(u-PA)活性增強(qiáng)，肝臟清除和滅活t-PA、u-PA的能力減低，導(dǎo)致纖溶活性增強(qiáng)，其結(jié)果使凝血因子的進(jìn)一步消耗性減少，產(chǎn)生的FDP具有抗凝血作用，加重了出血的危險(xiǎn)或程度。引起凝血異常的其他原因肝病時(shí)肥大細(xì)胞產(chǎn)生的肝素增多，肝臟對(duì)肝素的滅活減少,結(jié)果血漿中肝素和類肝素物質(zhì)濃度增高，加重出血;岀現(xiàn)內(nèi)毒素血癥時(shí)，內(nèi)毒素通過損傷肝細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、激活血小板、趨化白細(xì)胞等多種途徑加重止血功能紊亂。并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血機(jī)制在致病因素如病毒、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素等作用下,內(nèi)皮細(xì)胞受損、內(nèi)皮下膠原暴露啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑并激活血小板,肝細(xì)胞受損釋放大量組織凝血活酶樣物質(zhì)啟動(dòng)外源性凝血途徑，肝功能障礙時(shí)抗凝血因子合成減少，肝臟滅活活化凝血因子的能力下降,上述種種原因都可導(dǎo)致DIC的發(fā)生；內(nèi)毒素血癥及假性神經(jīng)介質(zhì)的存在在DIC的發(fā)生中起到參與及推動(dòng)的作用。血小板減少是肝病出血的主要原因之一，多數(shù)患者因合并脾功能亢進(jìn)所致，部分患者有免疫因素參與,亦可伴有血小板功能異常。綜上所述,肝臟不僅在凝血因子、生理性抗凝物質(zhì)及纖溶成分的合成中有著重要作用，也通過滅活激活的凝血因子、t-PA等調(diào)節(jié)凝血及纖溶，雖然因抗凝血因子生成減少、激活的凝血因子滅活減少及a2-PI合成減少使理論上有血栓形成的可能,但最終凝血因子減少、纖溶活性增強(qiáng)占主導(dǎo)地位，臨床上表現(xiàn)為出血。【實(shí)驗(yàn)室檢查】血小板計(jì)數(shù)肝臟疾病時(shí)因?yàn)檠“逡蛩匾鸪鲅臋C(jī)會(huì)不多，除非為嚴(yán)重的血小板減少，而在這種情況下往往伴有其他原因或并發(fā)癥。凝血時(shí)間檢查PT.APTT為常規(guī)檢查項(xiàng)目；肝臟疾病時(shí)除Fin.IV.Vin以外,所有凝血因子的合成均減少，故PT、AP1T均可延長，但PT延長的程度往往大于APTTOFDP和D二聚體在肝臟疾病時(shí)FDP和D二聚體常常是升高的,反映的是機(jī)體處于纖維蛋白溶解增強(qiáng)狀態(tài)，因此肝臟合并DIC時(shí),FDP>60mg/L方有意義?？鼓蜃訖z查AT、PC、PS、纖溶酶原、a2-PI因肝臟合成減少，血液中含量下降;t-PA、纖溶酶血漿水平升高，纖溶酶原活化劑抑制劑(PAI)含量下降,上述檢查結(jié)果改變?cè)矫黠@提示肝損越重。循環(huán)抗凝物質(zhì)檢查IT延長且能被甲苯胺藍(lán)糾正或血漿肝素濃度增高,提示體內(nèi)存在肝素樣抗凝物質(zhì)。肝臟疾病合并DIC的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)肝臟在多環(huán)節(jié)參與凝血與抗凝過程，因此合并DIC時(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)不同于其他疾病,標(biāo)準(zhǔn)如下:①血小板少于50x109/L，或有2項(xiàng)以上血小板活化產(chǎn)物增高;②血漿纖維蛋白原小于l.Og/L；③血漿FVI：C水平小于50%；④PT延長大于5秒；⑤3P試驗(yàn)陽性或FDP>60mg/L或D二聚體水平明顯增高?！局委煛垦a(bǔ)充凝血因子輸注新鮮冰凍血漿，可補(bǔ)充所有凝血因子及生理性抗凝血成分。輸注PCC可有效地提高凝血因子濃度、改善出血，但不能糾正FV減少,PCC中含有微量激活的凝血因子，尤其是因子IXa和Xa,同時(shí)肝病時(shí)抗凝能力差，因此PCC輸注有血栓形成可能，多用于有嚴(yán)重出血的肝病患者。輸注纖維蛋白原或冷沉淀，維持纖維蛋白原含量在1.5g/L以上。輸注單采血小板使其計(jì)數(shù)大于50x109/Lo其他治療補(bǔ)充維生素K1可使部分患者的凝血異常得到改善;硫酸魚精蛋白用于治療肝素或類肝素過多效果好,通常lmg魚精蛋白中和lmg肝素;原發(fā)性纖溶患者可予以抗纖溶治療;肝病時(shí)應(yīng)慎用影響血小板功能的藥物;慎用可能損傷胃黏膜的藥物。三、獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多【病因與發(fā)病機(jī)制】廣義的獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)包括醫(yī)源性抗凝物質(zhì)、凝血因子抑制物及存在肝素樣抗凝物質(zhì)三種情況。醫(yī)源性抗凝物質(zhì)主要為肝素及雙香豆素類抗凝藥兩種。肝素能加速抗凝血酶對(duì)凝血酶、FXa、FXIa等的滅活作用。若循環(huán)中肝素增多，則凝血時(shí)間及部分凝血活酶時(shí)間延長。雙香豆素類抗凝藥對(duì)肝內(nèi)竣基化酶有抑制作用，導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子功能低下，凝血時(shí)間延長。以上兩類藥物若劑量過大可引起出血。凝血因子抑制物指體內(nèi)存在凝血因子抑制物，中和相應(yīng)的凝血因子、導(dǎo)致凝血時(shí)間延長。凝血因子抑制物通常為IgG,少數(shù)為IgG和IgM混合存在。產(chǎn)生機(jī)制有兩種:一是遺傳性凝血因子缺乏癥患者多次輸注血制品后產(chǎn)生針對(duì)“外來抗原”的免疫反應(yīng);二是免疫異常產(chǎn)生針對(duì)凝血因子的自身抗體。有關(guān)FVm.FK抑制物相關(guān)內(nèi)容見血友病章節(jié)。FV抑制物多見于老年人，多繼發(fā)于結(jié)核感染、輸血、手術(shù)、某些藥物的應(yīng)用,發(fā)生于遺傳性FV缺乏者很少，多數(shù)患者的抗體為多克隆IgG。其他凝血因子及纖維蛋白原抑制物均少見。vWF抑制物的發(fā)生率不低,可導(dǎo)致vWF減少并引起出血表現(xiàn)。血液中的肝素樣抗凝物質(zhì)見于嚴(yán)重肝病時(shí)肝素降解減少、惡性腫瘤細(xì)胞分泌、流行性出血熱，以及SLE等疾病時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞過量釋放類肝素樣物質(zhì)?！九R床表現(xiàn)】通常表現(xiàn)為遺傳性凝血因子缺乏患者出血加重，替代治療不易奏效,非出血性疾病患者除原發(fā)病的表現(xiàn)外出現(xiàn)出血癥狀，出血的輕重因抗凝物質(zhì)對(duì)凝血因子的滅活程度而定，抗FVm抗體嚴(yán)重者可使FVI活性下降至1%以下，出現(xiàn)典型的血友病出血癥狀，可因嚴(yán)重的出血死亡。出現(xiàn)FV及FIX抑制物者的臨床出血癥狀多數(shù)較輕，但外傷或手術(shù)后可能出血較重?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】PT.APTT延長及糾正試驗(yàn)測定有助于判斷抗凝物質(zhì)存在，抑或凝血因子缺乏，能糾正提示凝血因子缺乏，不能糾正提示有抗凝物質(zhì)。檢測抗凝物質(zhì)滴度及做抗體中和試驗(yàn)有確診價(jià)值。肝素樣抗凝物可作TT及甲苯胺藍(lán)糾正試驗(yàn)證實(shí)?！局委煛糠e極治療原發(fā)病，部分患者可自發(fā)緩解。對(duì)F呱、FIX抑制物的治療，參閱血友病治療章節(jié)。其他凝血因子抑制物引起出血時(shí)可輸新鮮血漿中和抗體止血,糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑對(duì)自身抗體可能有效。魚精蛋白治療肝素樣抗凝物質(zhì)常有明顯療效。肝素過量也可用魚精蛋白治療，靜脈注射lmg可以中和lmg肝素。雙香豆素類藥物過量的治療見“獲得性FU、皿、區(qū)、X缺乏癥”。四、獲得性因子XDI缺乏癥獲得性FXK缺乏較先天性常見，發(fā)生機(jī)制可由于合成障礙、消耗過多或血漿中有抑制物存在。約30%的肝病患者FXO活性降低,淋巴瘤、白血病、尿毒癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及骨髓瘤等也可引起FXK減少。遺傳性FVBI缺乏癥輸注血漿后、結(jié)核病患者應(yīng)用異煙腓治療，以及以往健康者均可產(chǎn)生FXffl抑制物。臨床可表現(xiàn)為輕度自發(fā)性出血，但在外傷或手術(shù)后出血傾向可能較為顯著。實(shí)驗(yàn)室檢查與先天性FXII缺乏癥相同。治療主要針對(duì)原發(fā)病，對(duì)急性出血者宜靜脈輸新鮮血漿，也可用近期庫存血治療,抗體滴度高者予以血漿置換聯(lián)合免疫抑制治療。五、獲得性纖維蛋白原缺乏癥獲得性纖維蛋白原缺乏癥較遺傳性纖維蛋白原缺乏癥明顯多見。按發(fā)病原理可分為三類:①纖維蛋白原合成不足，如嚴(yán)重肝病、晚期癌腫患者;②纖維蛋白原消耗過多，如彌散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫瘢、巨大海綿狀血管瘤等；③纖維蛋白原溶解,導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)過度活化或抑制物減少的任何原因，都會(huì)產(chǎn)生纖維蛋白原過度溶解,稱為原發(fā)性纖維蛋白原溶解癥。心、肺、前列腺、子宮及胰腺等器官含有豐富的組織型纖溶酶原激活劑，上述部位的手術(shù)、外傷或晚期癌腫可產(chǎn)生局部或全身纖溶反應(yīng)，白血病、淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性癌等患者血液中可出現(xiàn)非纖溶酶性蛋白質(zhì)分解酶，降解纖維蛋白原。除原發(fā)病的臨床表現(xiàn)外，可有嚴(yán)重的出血癥狀。如手術(shù)中大量出血或滲血不止，可同時(shí)伴有皮膚、黏膜的大片瘀斑或體腔出血。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原含量降低,PT、APTT、TT均可延長甚至不凝，正常血漿或正常纖維蛋白原均可以糾正凝血時(shí)間延長。若存在纖維蛋白原消耗過多或纖維蛋白溶解亢進(jìn)可行纖維蛋白肽Bp1-42,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物等檢測。治療:積極