新型高選擇性2腎上腺素能受體激動(dòng)劑右美托咪啶的藥理分析與臨床應(yīng)用

新型高選擇性2腎上腺素能受體激動(dòng)劑右美托咪啶的藥理分析與臨床應(yīng)用

2-aar激動(dòng)劑可作為抗高血壓藥物，用于幾十年的臨床應(yīng)用。之后,人們發(fā)現(xiàn),以其為代表的這類(lèi)藥物,還具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮等作用。右美托咪啶(dexmedetomidine)是這類(lèi)藥物中發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用較晚的一種,它選擇性地與α2、α1腎上腺素能受體結(jié)合的比例為1600∶1;與α2AR的親和力為可樂(lè)定的8倍。其半衰期也較可樂(lè)定短,分布半衰期大約為6min,消除半衰期大約為2h,藥代動(dòng)力學(xué)方面的可預(yù)測(cè)性更強(qiáng)。美國(guó)藥品與食品管理局(FDA)于1999年批準(zhǔn),將其應(yīng)用于成人重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)短時(shí)間(<24h)的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛。然而,由于其獨(dú)特的藥理學(xué)特性,在許多歐洲與美國(guó)的研究中,將右美托咪啶應(yīng)用于FDA規(guī)定及產(chǎn)品說(shuō)明以外的范圍,被稱(chēng)為“規(guī)定之外(off-lable)”的應(yīng)用。右美托咪啶尚未在國(guó)內(nèi)上市,國(guó)內(nèi)也缺乏對(duì)此藥的臨床或基礎(chǔ)方面的研究。北京大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科剛剛完成了其在中國(guó)的首批III期臨床試驗(yàn)。相信在不久的將來(lái),我國(guó)麻醉醫(yī)師有可能使用該藥,并在實(shí)踐中獲得更多經(jīng)驗(yàn)。1aar激動(dòng)劑α2AR激動(dòng)劑與α2AR結(jié)合后,發(fā)揮其生理功能。α2AR廣泛分布于中樞與周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)及其他器官組織,包括血管、肝臟、腎臟、胰腺、血小板等。腦內(nèi)的α2AR主要集中在腦橋和延髓,參與交感神經(jīng)信號(hào)從中樞向外周的傳遞。刺激突觸前α2AR,可通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制,調(diào)節(jié)腎上腺素的釋放;而刺激突觸后α2AR,可引起神經(jīng)細(xì)胞膜的超極化。脊髓內(nèi)的α2AR,主要位于脊髓后角的突觸后膜。α2AR有α2A、α2B及α2C3個(gè)亞型,不同亞型的分布不同;激動(dòng)后,所產(chǎn)生的效應(yīng)也不同。但目前發(fā)現(xiàn)的α2AR激動(dòng)劑,均不具備亞型選擇性。3種亞型的α2AR均與G蛋白偶聯(lián),通過(guò)細(xì)胞內(nèi)不同信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制,產(chǎn)生不同的效應(yīng)。這些機(jī)制包括抑制腺苷酸環(huán)化酶活性,降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。抑制蛋白激酶A及其所調(diào)控的蛋白質(zhì)磷酸化;激活鉀離子通道,使細(xì)胞膜超極化,減少神經(jīng)元放電;抑制電壓門(mén)控鈣離子通道等。2執(zhí)行機(jī)制右美托咪啶作用于腦和脊髓的α2AR,抑制神經(jīng)元放電,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活動(dòng)的效應(yīng),其他作用還包括止涎、抗寒顫和利尿等。2.1激動(dòng)劑的應(yīng)用腦內(nèi)α2AR最密集的區(qū)域在腦干的藍(lán)斑。藍(lán)斑是大腦內(nèi)負(fù)責(zé)調(diào)解覺(jué)醒與睡眠的關(guān)鍵部位;并且是下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路的起源,后者在傷害性神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控中,起重要作用。對(duì)轉(zhuǎn)基因大鼠的研究表明,右美托咪啶是通過(guò)作用于腦干藍(lán)斑核內(nèi)的α2AAR,而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜-催眠、抗焦慮作用的。近期研究表明,α2AR激動(dòng)劑能夠模擬腦內(nèi)、對(duì)引發(fā)并維持自然非動(dòng)眼睡眠(NREM)起重要作用的特殊區(qū)域的活性。用功能性磁共振成像方法,對(duì)人類(lèi)志愿者進(jìn)行的交叉研究證實(shí),右美托咪啶引起的血流信號(hào)與自然睡眠狀態(tài)下的血流信號(hào)相似。α2AR激動(dòng)劑具有鎮(zhèn)痛作用。有證據(jù)表明,脊髓及脊髓上、甚至外周的α2AAR及α2CAR均參與鎮(zhèn)痛作用。許多研究表明,右美托咪啶具有神經(jīng)保護(hù)的功能,能夠減輕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物短暫性整體或局部腦缺血后的神經(jīng)損傷;但其確切機(jī)制,尚在探索中。推測(cè)可能與降低腦細(xì)胞外兒茶酚胺水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞調(diào)亡、減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽等有關(guān)。2.2不同給藥時(shí)間和持續(xù)時(shí)間對(duì)患者血壓與心率的影響右美托咪啶對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響,受劑量和給藥速度的影響?？焖俳o予負(fù)荷劑量的1μg·kg-1右美托咪啶,可引起短暫的高血壓,反射性地降低心率,這種反應(yīng)在年輕、健康的人群中更明顯。這是直接激活血管平滑肌內(nèi)的α2BAR,產(chǎn)生血管收縮作用的結(jié)果。緩慢給予負(fù)荷量,給藥時(shí)間超過(guò)10min,可以減弱這種高血壓反應(yīng)。在其后的持續(xù)輸注階段,由于中樞性抗交感和增加迷走活性的作用,血壓和心率可發(fā)生中度下降。對(duì)持續(xù)輸注階段,血壓與心率降低的另外一個(gè)解釋為,右美托咪啶發(fā)揮類(lèi)似外周神經(jīng)節(jié)阻滯劑的作用,進(jìn)一步增強(qiáng)抗交感的效果。右美托咪啶引起的低血壓和心動(dòng)過(guò)緩,可以通過(guò)補(bǔ)液、使用麻黃素、阿托品等藥物得到糾正;但對(duì)于存在低血容量或心臟傳導(dǎo)阻滯的患者,給予右美托咪啶,可能造成嚴(yán)重后果。2.3托咪啶8ngml-1右美托咪啶對(duì)呼吸的抑制作用很弱。對(duì)于健康志愿者的一項(xiàng)研究中,靶控輸注右美托咪啶8ng·mL-1(為靜脈劑量的5～10倍),仍能夠維持呼吸驅(qū)動(dòng)力。另外的個(gè)案報(bào)道3例,右美托咪啶的使用劑量達(dá)到了推薦劑量的10～15倍,在吸入空氣的條件下,脈搏氧飽和度及動(dòng)脈血二氧化碳分壓,仍能夠維持在正常范圍內(nèi)。2.4右美托咪啶對(duì)腎上腺素激素的抑制作用α2AR激動(dòng)劑通過(guò)抑制交感活性,削弱應(yīng)激反應(yīng),減少應(yīng)激激素的分泌。右美托咪啶與依托醚酯,在化學(xué)結(jié)構(gòu)上有相似之處;但右美托咪啶對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)抑制作用,僅為依托醚酯的1/100。ICU中呼吸支持的患者,應(yīng)用右美托咪啶鎮(zhèn)靜8h,對(duì)皮質(zhì)醇、ACTH的分泌無(wú)明顯影響。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用中均觀察到,右美托咪啶有利尿作用,這可能與減少交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腎臟的影響、抑制抗利尿激素、增加心房利鈉多肽、降低尿的滲透壓及血漿精氨酸加壓素水平等有關(guān)。3手術(shù)效果術(shù)前與術(shù)中應(yīng)用右美托咪啶,可以起到鎮(zhèn)靜、抗焦慮、減少麻醉與手術(shù)引起的交感反射等作用,且可減少麻醉劑的用量等。3.1右美托咪啶的臨床應(yīng)用對(duì)婦科和腹部外科手術(shù)的患者,術(shù)前經(jīng)靜脈或肌注給予1.2～2.4μg·kg-1右美托咪啶,能夠降低氣管插管及手術(shù)引起的血漿腎上腺素、去甲腎上腺素、皮質(zhì)醇和β內(nèi)啡肽升高反應(yīng)。Talke等對(duì)行血管手術(shù)的患者,自麻醉誘導(dǎo)后開(kāi)始,給予右美托咪啶至手術(shù)結(jié)束后48h,發(fā)現(xiàn)右美托咪啶可有效抑制麻醉蘇醒期間心率增快及血漿去甲腎上腺素分泌的增多。另一項(xiàng)研究表明,麻醉誘導(dǎo)前,肌肉注射2.5μg·kg-1右美托咪啶,可以穩(wěn)定圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué),并降低氧耗、二氧化碳的產(chǎn)生和能量的消耗。對(duì)伴有肺動(dòng)脈高壓行二尖瓣置換手術(shù)的患者,給予右美托咪啶可降低因劈胸骨導(dǎo)致的外周及肺血管阻力的升高,并有效降低平均肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓。開(kāi)顱手術(shù)為疼痛刺激很強(qiáng)的手術(shù),交感系統(tǒng)的激活,可能引起血壓和顱內(nèi)壓的明顯升高,這對(duì)于腦血流調(diào)節(jié)能力和腦順應(yīng)性下降的患者,尤為不利。有研究顯示,對(duì)全麻下、行顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)的患者,給予右美托咪啶,可減少在進(jìn)行剝離頭皮、鋸開(kāi)顱骨等操作,及麻醉蘇醒階段的血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng),減少抗高血壓藥物的用量。3.2右美托咪啶在麻醉中的應(yīng)用兒童在進(jìn)行時(shí)間較長(zhǎng)的無(wú)創(chuàng)操作時(shí),經(jīng)常需要鎮(zhèn)靜,常用藥物包括水合氯醛、苯二氮艸卓類(lèi)藥物或苯巴比妥類(lèi)藥物。除鎮(zhèn)靜失敗外;這些藥物的副作用主要有呼吸抑制及蘇醒期間躁動(dòng)。有研究顯示,對(duì)水合氯醛與咪唑安定鎮(zhèn)靜失敗的兒童,給予右美托咪啶均達(dá)到了需要的鎮(zhèn)靜深度,完成了全部操作。雖然術(shù)中心率、血壓和呼吸頻率有所下降;但都維持在與患兒年齡相應(yīng)的正常范圍內(nèi);且蘇醒期間,無(wú)躁動(dòng)。另一項(xiàng)研究也表明,右美托咪啶可有效地用于行放射學(xué)檢查的兒童,其呼吸頻率和呼氣末二氧化碳的濃度無(wú)明顯改變;血壓和心率的降低程度,在臨床可接受的范圍內(nèi)。Arain等對(duì)區(qū)域阻滯復(fù)合監(jiān)護(hù)麻醉的患者,分別給于右美托咪啶或丙泊酚,右美托咪啶組需要更長(zhǎng)時(shí)間,達(dá)到需要的鎮(zhèn)靜深度。另一研究中,雖然右美托咪啶組的患者滿意率略高;但術(shù)后需要比咪唑安定組更長(zhǎng)的時(shí)間,才能達(dá)到可離開(kāi)恢復(fù)室的指標(biāo)。在需要實(shí)施監(jiān)護(hù)麻醉的神經(jīng)外科手術(shù)中,應(yīng)用右美托咪啶,顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。一些神經(jīng)外科手術(shù),因病變涉及特殊的功能區(qū)域,需要在術(shù)中進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)檢查以確定手術(shù)部位或評(píng)估手術(shù)可能引起的神經(jīng)功能改變。在這類(lèi)手術(shù)中,經(jīng)常采用局麻并復(fù)合應(yīng)用丙泊酚、咪唑安定及短效阿片類(lèi)藥物;但應(yīng)用這些藥物,可能出現(xiàn)患者不能合作、鎮(zhèn)靜過(guò)度、鎮(zhèn)痛不足、呼吸抑制及氣道梗阻等問(wèn)題。在這類(lèi)手術(shù)中,應(yīng)用右美托咪啶,可發(fā)揮其同時(shí)具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用、沒(méi)有呼吸抑制并容易被喚醒的特點(diǎn)。有研究在開(kāi)顱術(shù)中,進(jìn)行皮層成像立體定位、放置大腦深部刺激器以及頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中,給予右美托咪啶,進(jìn)行監(jiān)護(hù)麻醉,均能達(dá)到適度鎮(zhèn)靜、輕度鎮(zhèn)痛、避免不適當(dāng)體動(dòng)的目的;術(shù)中不需要或僅需補(bǔ)充少量鎮(zhèn)痛藥,患者可保持配合檢查的能力。且右美托咪啶不影響單細(xì)胞微電極的記錄,沒(méi)有呼吸抑制作用。3.3右美托咪啶的應(yīng)用應(yīng)用右美托咪啶可以減少吸入及靜脈麻醉劑的用量。Khan等發(fā)現(xiàn),靶血藥濃度為0.3,0.6ng·mL-1的右美托咪啶,可使異氟烷的MAC分別降低35%和50%。另一項(xiàng)對(duì)行擇期手術(shù)的老年患者的研究表明,右美托咪啶可減少七氟烷的用量達(dá)17%。右美托咪啶也可以降低靜脈麻醉劑,包括硫賁妥鈉、氯胺酮、丙泊酚等的用量。有報(bào)道,對(duì)氣道管理困難的患者,甚至將右美托咪啶,作為術(shù)中唯一的靜脈麻醉劑來(lái)使用。大量研究表明,將可樂(lè)定作為局部麻醉劑的輔助藥物,用于椎管內(nèi)麻醉,可有效減少局部麻醉劑的用量。最近一項(xiàng)研究表明,在重體積質(zhì)量的布比卡因12mg中,加入右美托咪啶3μg或可樂(lè)定30μg,都能明顯縮短運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯的起效時(shí)間,并產(chǎn)生相似的延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間的作用。右美托咪啶可以減少?lài)g(shù)期阿片類(lèi)藥物的用量,這可能是藥物具有鎮(zhèn)痛作用的證據(jù)。對(duì)志愿者的研究提示,右美托咪啶有中度的鎮(zhèn)痛作用;但其鎮(zhèn)痛作用,不是劑量依賴(lài)性的,在0.5μg·kg–1時(shí),可達(dá)到明顯的封頂效應(yīng)。對(duì)一項(xiàng)用熱或電刺激痛的試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷难芯堪l(fā)現(xiàn),即使達(dá)到深度鎮(zhèn)靜程度,右美托咪啶也不會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。有人認(rèn)為,雖然右美托咪啶不能減輕疼痛強(qiáng)度;但能夠減輕疼痛引起的不愉快情感。此外,有鎮(zhèn)靜、減少應(yīng)激反應(yīng)、與阿片類(lèi)藥物的協(xié)同作用等,在臨床疼痛的治療中,都起到一定作用。這可解釋,為什么在眾多臨床研究中發(fā)現(xiàn),圍術(shù)期使用右美托咪啶,能夠減少阿片類(lèi)藥物的用量。4術(shù)后效果4.1右美托咪啶bis右美托咪啶用于ICU鎮(zhèn)靜的常用給藥方案:在超過(guò)10min內(nèi),給予負(fù)荷量1.0μg·kg-1,之后輸注速度設(shè)定為0.2～0.7μg·kg-1·h-1;必要時(shí),追加咪唑安定或丙泊酚,以達(dá)適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜深度(Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分≥3or2);并根據(jù)臨床需要,給予嗎啡。一項(xiàng)對(duì)401例ICU患者的多中心研究發(fā)現(xiàn),右美托咪啶可減少嗎啡需要量,對(duì)呼吸頻率、氧飽和度、撤機(jī)準(zhǔn)備時(shí)間及拔管時(shí)間,均無(wú)影響,大多數(shù)患者維持血壓在正常范圍,且停藥后,無(wú)血壓反跳。這與另一以BIS作為客觀鎮(zhèn)靜指標(biāo)的研究結(jié)果相符。有試驗(yàn)觀察到,5例曾經(jīng)因減少鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物用量、而導(dǎo)致焦躁不安和高動(dòng)力性心血管反應(yīng)、以致撤機(jī)失敗的患者,給予右美托咪啶,約120min后,所有患者都被拔管,在撤機(jī)期間和拔管后,均無(wú)躁動(dòng)和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的表現(xiàn)。右美托咪啶的另一優(yōu)良藥理特點(diǎn),在于輸注右美托咪啶產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜,具有可喚醒性。對(duì)頸椎前后路、融合手術(shù)后,機(jī)械通氣的患者,分別給予丙泊酚和右美托咪啶,結(jié)果采用右美托咪啶鎮(zhèn)靜的患者,更容易被喚醒,以配合進(jìn)行各種操作及神經(jīng)學(xué)評(píng)估。4.2增加氧耗的治療寒戰(zhàn)是術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥,除造成患者不適外,還可能增加眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓、加重傷口的疼痛,增加氧耗,對(duì)冠心病患者可能引起不良心血管事件。對(duì)志愿者的研究表明,靶血漿濃度為0.4ng·mL-1的右美托咪啶,能夠使寒戰(zhàn)閾值降低2℃。另一研究也發(fā)現(xiàn),在術(shù)中靜脈給予1μg·kg-1右美托咪啶,可明顯降低術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率(15%vs55%)。4.3圍手術(shù)期心血管疾病的預(yù)防α2AR激動(dòng)劑可提高圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的作用,能否改善患者的預(yù)后呢?一個(gè)涉及23個(gè)臨床試驗(yàn)、共3429例病人的薈萃分析,對(duì)3種α2AR激動(dòng)劑(米伐西醇、可樂(lè)定、右美托咪啶)是否能夠預(yù)防圍術(shù)期心血管不良事件進(jìn)行了研究,結(jié)果表明,α2AR激動(dòng)劑能夠降低圍術(shù)期心肌缺血和心肌梗塞的發(fā)生,降低圍術(shù)期死亡率,且這3種藥物比較無(wú)明顯差別。Dasta等研究收集了美國(guó)250所醫(yī)院共10352名擇期心血管手術(shù)患者的資料,分析右美托咪啶的鎮(zhèn)靜作用能否對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸和住院費(fèi)用產(chǎn)生影響。發(fā)現(xiàn)應(yīng)用右美托咪啶,使死亡率降低2%。雖然藥費(fèi)增加,但由于在重癥監(jiān)護(hù)病房、食宿及呼吸支持裝置等方面