抗苗勒管激素和抑制素b在卵巢儲備中的預(yù)測價值

抗苗勒管激素和抑制素b在卵巢儲備中的預(yù)測價值

女性的生育能力是人類繁殖的稀有資源。卵巢儲備是生育能力的決定和反映。卵備生是指卵皮內(nèi)原橢圓形的生長發(fā)育能力，可以作為領(lǐng)養(yǎng)母細(xì)胞的手段加以實現(xiàn)。隨著年齡增加,卵巢儲備降低,卵巢內(nèi)卵子的數(shù)量和質(zhì)量均呈下降趨勢,是影響輔助生殖技術(shù)(ART)助孕成功率的主要因素。自1978年世界第1例試管嬰兒LouisBrown出生后,ART在全世界范圍內(nèi)迅速發(fā)展,為不孕癥患者的治療提供了新契機(jī)。卵巢能否對外源性促性腺激素產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)是決定ART成功與否的關(guān)鍵因素。有研究表明,12%~30%的卵巢刺激周期由于卵巢低反應(yīng)(POR)而取消;約有20%的IVF周期伴有輕度到中度的卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。因此,如果在超促排卵前能夠準(zhǔn)確預(yù)測卵巢反應(yīng)性將有助于制定個體化治療方案,降低周期取消率及OHSS等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。目前,女性年齡作為影響ART結(jié)局最主要的獨立因素已經(jīng)成為大多數(shù)研究者的共識。但是,卵巢年齡與生物學(xué)年齡并不總是一致,生理年齡并不能準(zhǔn)確預(yù)測卵巢反應(yīng)性。自從基礎(chǔ)卵泡刺激素(bFSH)水平最早被用來預(yù)測卵巢反應(yīng)性及ART結(jié)局以來,涌現(xiàn)出卵巢儲備實驗(ovarianreservetests,ORTs)以及各類生物預(yù)測指標(biāo),如雌二醇(E2)、竇卵泡數(shù)(antralfolliclecount,AFC)、抗苗勒管激素(anti-müllerianhormone,AMH)、抑制素B(inhibinB,INHB)、卵巢體積及卵巢血流的測定、卵巢刺激試驗等。其中AMH和INHB由于其在預(yù)測卵巢反應(yīng)性上的獨特優(yōu)勢備受矚目。現(xiàn)綜述AMH和INHB在預(yù)測卵巢功能和ART結(jié)局方面的最新研究進(jìn)展,探討兩者的臨床應(yīng)用價值。AMH由生長發(fā)育中的竇前、小竇卵泡中有功能的顆粒細(xì)胞分泌,可以直接反映始基卵泡池的大小,被認(rèn)為是預(yù)測卵巢反應(yīng)性的良好指標(biāo)。最近,Arce等嚴(yán)格按照2011年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(ESHER)所制定的卵巢低反應(yīng)Bologna共識納入749例患者進(jìn)行分析,提示AMH預(yù)測卵巢低反應(yīng)的界值為12~13pmol/L。山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院納入1255個IVF/ICSI周期,定義獲卵數(shù)≤3個為卵巢低反應(yīng),認(rèn)為AMH預(yù)測卵巢低反應(yīng)的界值是0.893μg/L,敏感度為89%,特異度為58%,AUCAMH:0.814(結(jié)果尚未發(fā)表)。目前關(guān)于血清AMH水平與卵巢高反應(yīng)及OHSS相關(guān)性的報道不多,但均認(rèn)為卵巢高反應(yīng)及OHSS的發(fā)生與AMH過高有明顯相關(guān)性。Nardo等研究者認(rèn)為血清AMH水平高于3.5μg/L是卵巢高反應(yīng)和OHSS發(fā)生的高危因素;Lee等發(fā)現(xiàn)在預(yù)測卵巢高反應(yīng)和OHSS時,AMH的AUC積大于年齡和體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex,BMI)的AUC,其效度與hCG日大卵泡數(shù)及E2水平相當(dāng),準(zhǔn)確度可達(dá)90.5%,特異度為81.3%;并給出預(yù)測卵巢高反應(yīng)和OHSS的AMH臨界值為3.36μg/L,與正常人群血清AMH的最高四分位數(shù)值相同,提示外源性促性腺激素作用于“儲備過度(enhancedovarianreserve)”的卵巢是高反應(yīng)和OHSS的可能原因。這一觀點得到了LaMarca等的認(rèn)可。最近一項納入9個相關(guān)研究的Meta分析的作者認(rèn)為AMH預(yù)測卵巢高反應(yīng)的敏感度為82%(95%CI為52%~95%)、特異度為76%(95%CI為43%~93%)。1.3amh與質(zhì)、妊娠和妊娠的相關(guān)性研究近年來,“與ART后妊娠情況直接相關(guān)的是IVF的質(zhì)量而非獲卵數(shù)等數(shù)量因素”這一觀點得到學(xué)者們的廣泛認(rèn)可。考慮到卵巢儲備也是卵巢內(nèi)卵子數(shù)量和質(zhì)量的綜合反應(yīng),有部分學(xué)者認(rèn)為AMH也可以反映卵巢內(nèi)卵子的質(zhì)量。Silberstein等、Fanchin等、Ebner等研究提出AMH水平與卵子質(zhì)量、胚胎形態(tài)等呈正相關(guān)。但也有其他研究者持相反的意見,并提出卵泡液中的AMH水平或許與ART結(jié)局關(guān)系更加密切。Fanchin等將取卵日獲得的卵子分為小卵泡組(卵泡直徑在8~12mm之間)和大卵泡組(卵泡直徑在16~20mm之間),分別檢測2組卵泡液中AMH水平,發(fā)現(xiàn)小卵泡組AMH水平較大卵泡組升高2倍左右,提示隨著卵泡成熟AMH水平有下降趨勢;同時,2組的AMH水平與基礎(chǔ)AFC、人絨毛膜促性腺激素(hCG)日大卵泡數(shù)和獲卵數(shù)呈正相關(guān)。由此看出外周血AMH水平不僅與卵泡數(shù)目有關(guān),同時與單個卵泡產(chǎn)生AMH的能力不同有關(guān)。Fanchin等選擇了118個單優(yōu)勢卵泡發(fā)育的促排卵周期進(jìn)行前瞻性研究,發(fā)現(xiàn)隨著卵泡液中的AMH水平的升高,胚胎種植率、臨床妊娠率均有顯著升高,但胚胎形態(tài)學(xué)在各組之間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。Wunder等的后續(xù)研究也得出了類似的結(jié)論。因此,檢測卵泡液中AMH水平為探討AMH與妊娠結(jié)局的關(guān)系提供了新的思路。2inhb影響卵巢低反應(yīng)的效度標(biāo)準(zhǔn)INHB主要由生長發(fā)育期卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生,在早卵泡期對FSH的分泌起負(fù)反饋作用。早期文獻(xiàn)報道INHB≤(40~56)ng/L可作為卵巢低反應(yīng)的預(yù)測閾值,其敏感度為32%~89%,特異度為29%~95%;但是Broekmans等綜合9項關(guān)于INHB與卵巢低反應(yīng)及ART結(jié)局的報道,發(fā)現(xiàn)各研究間存在較大的異質(zhì)性,且部分研究樣本量偏小(n=32),故認(rèn)為INHB預(yù)測卵巢低反應(yīng)的效度低,且INHB水平與ART結(jié)局無相關(guān)性。最近,Al-Azemi等納入356個IVF周期進(jìn)行前瞻性研究,認(rèn)為INHB在預(yù)測卵巢低反應(yīng)方面效度不及AMH和FSH。AUC分別為:AUCINHB0.686、AUCAMH0.827、AUCbFSH0.721。這一結(jié)論得到了Jayaprakasan等同期研究的認(rèn)可。山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院納入416個體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射(IVF/ICSI)周期,定義獲卵數(shù)≤3個為卵巢低反應(yīng),分析發(fā)現(xiàn)INHB對卵巢反應(yīng)性的預(yù)測作用尚不顯著(結(jié)果未發(fā)表)。因此,INHB對卵巢儲備、卵巢反應(yīng)性的預(yù)測價值尚存爭議。3妊娠合并心臟病預(yù)后的預(yù)測價值各種大樣本、多模型研究的深入開展,使我們對卵巢儲備及ART結(jié)局的預(yù)測指標(biāo)及預(yù)測手段有了更全面的認(rèn)識。鑒于AMH與卵巢儲備功能之間的密切關(guān)系,聯(lián)合應(yīng)用年齡、AFC可以獲得最佳預(yù)測效度;而INHB的預(yù)測價值并不優(yōu)于其他指標(biāo),現(xiàn)已不作為臨床一線預(yù)測指標(biāo)。由于妊娠過程可能受到各種復(fù)雜因素的影響,目前尚無預(yù)測ART結(jié)局的可靠生物學(xué)指標(biāo)。與其亡羊補(bǔ)牢,不如未雨綢繆,期待更大樣本、更多因素納入預(yù)測模型的建立,包括臨床表型(年齡、體質(zhì)量、卵巢形態(tài)、卵巢手術(shù)史、免疫因素等)、生物學(xué)指標(biāo)(bFSH、AMH、睪酮水平及其他血清指標(biāo))和遺傳學(xué)指標(biāo)(易感基因多態(tài)位點基因型),實現(xiàn)超促排卵的個體化用藥,減少并發(fā)癥的發(fā)生,幫助患者抓住妊娠的黃金時機(jī)。1阿姆施翰1.1amh在iiif中的表達(dá)卵巢低反應(yīng)是卵巢功能下降、儲備減少、卵巢衰老的早期征象。根據(jù)既往關(guān)于AMH與卵巢低反應(yīng)相關(guān)性的文獻(xiàn)報道,AMH預(yù)測卵巢低反應(yīng)的敏感度為44%~97%,特異度為41%~100%。上述數(shù)據(jù)表明,并非所有的研究數(shù)據(jù)均支持AMH在預(yù)測卵巢低反應(yīng)方面可獲得最佳敏感度(>75%)和最佳特異度(<85%)。但是,半數(shù)以上的研究都認(rèn)可血清AMH水平預(yù)測IVF后不良結(jié)局的特異度在85%以上。2013年一項Meta分析納入28項研究共5707個IVF周期進(jìn)行單個病例數(shù)據(jù)(individualpatientdata,IPD)分析,認(rèn)為AMH獨立預(yù)測卵巢低反應(yīng)的準(zhǔn)確性高于基礎(chǔ)AFC及bFSH值,受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)分別是:AUCAMH0.78、AUCAFC0.76、AUCbFSH0.68;聯(lián)合年齡(Age)和AFC,AUCAge+AMH+AFC可達(dá)0.80。值得注意的是,AMH在預(yù)測卵巢儲備方面相比其他激素指標(biāo)的一個重要優(yōu)勢是其不依賴于月經(jīng)周期,即整個月經(jīng)周期AMH水平保持穩(wěn)定。有文獻(xiàn)報道,根據(jù)單獨隨機(jī)測量的血清AMH預(yù)測卵巢低反應(yīng)的敏感度為80%,特異度為93%。1.2度ohss卵巢高反應(yīng)(ovarianhyper-response)是卵巢儲備異常的另一種表現(xiàn)形式,嚴(yán)重時可能會導(dǎo)致OHSS的發(fā)生。OHSS是卵巢對于外源性促性腺激素的一種過度反應(yīng),輕度OHSS僅表現(xiàn)為身體不適,可見于15%~20%的促排卵周期;而重度OHSS雖然發(fā)病率僅為1%~3%,但可能危及患者生命,是一種嚴(yán)重并發(fā)癥。Nelson等對3