分子拓?fù)渲笖?shù)介紹

許祿中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所分子拓?fù)渲笖?shù)的介紹一.圖論和化學(xué)圖

圖論為數(shù)學(xué)中的一個分支，它與拓?fù)鋵W(xué)和組合數(shù)學(xué)密切相關(guān)。圖論在化學(xué)中的應(yīng)用可粗略地歸為兩類：（1）結(jié)構(gòu)圖，即分子圖；（2）反應(yīng)圖——————————————————————————

圖論結(jié)構(gòu)圖反應(yīng)圖——————————————————————————

點原子化學(xué)試樣 線化學(xué)鍵化學(xué)反應(yīng) 路徑(path)化學(xué)子結(jié)構(gòu)反應(yīng)序列 環(huán)圖環(huán)狀化合物－ 度原子價態(tài)－ 樹非環(huán)結(jié)構(gòu)

－——————————————————————————二.拓?fù)渲笖?shù)的基本概念

1.拓?fù)渲笖?shù)的定義

拓?fù)渲笖?shù)是一種數(shù)學(xué)的量，這種數(shù)學(xué)的量是圖的不變量，它不隨圖中點的編序的改變而改變。準(zhǔn)確些，應(yīng)該稱為圖論指數(shù)，但習(xí)慣上常稱為拓?fù)渲笖?shù)。由分子圖所衍生的拓?fù)渲笖?shù)稱為分子拓?fù)渲笖?shù)。

2.對一個新拓?fù)渲笖?shù)的要求

（1）具有好的選擇性，即，由不同的結(jié)構(gòu)所衍生的拓?fù)渲笖?shù)是不一樣的；（2）具有高的相關(guān)性，即，將之用于化合物性質(zhì)的預(yù)測，應(yīng)能得到好的數(shù)學(xué)模型。3.拓?fù)渲笖?shù)的優(yōu)點和不足（1）優(yōu)點

易于獲得

如：分子中碳原子的個數(shù)，N；分子中單原子的個數(shù)，B1;分子中雙鍵的個數(shù)，B2；分子中環(huán)的個數(shù)，C；……

通常能夠得到好的數(shù)學(xué)模型如：y:正烷烴分子的沸點；x：分子中碳原子的數(shù)目（2）拓?fù)渲笖?shù)的不足

它主要表征的是“圖”，即，拓?fù)渲笖?shù)由圖所衍生，因而，有時物理意義欠明確。但是，我們的目的是對未知化合物進(jìn)行預(yù)測，而拓?fù)渲笖?shù)常能得到好的結(jié)果，所以，迄今為止，在化合物結(jié)構(gòu)－性質(zhì)/活性相關(guān)性（QSPR/QSAR)研究中，拓?fù)渲笖?shù)是應(yīng)用最為廣泛的一類參數(shù)。三.拓?fù)渲笖?shù)的計算步驟（1）分子的化學(xué)圖表示（2）從化學(xué)圖得到分子的矩陣表示（3）對矩陣實施數(shù)學(xué)運算例子：世界上第一個拓?fù)渲笖?shù)，Wiener指數(shù)，W（1947）

四.幾個拓?fù)渲笖?shù)的介紹1.Randic

分子連接性指數(shù)(Connectivityindex)（1）分子支化度指數(shù)

此化合物的C-C鍵為：(1,4),(1,4),(1,4),(4,2),(2,1)由此（2）ID指數(shù)

同時考慮通道數(shù)和支化度兩個因素，以期更好地表征分子的特點。（3）分子連接性指數(shù)由Kier和Hall將支化度指數(shù)Con進(jìn)行擴展，用希臘字母表示。在的計算中，將化合物的結(jié)構(gòu)劈裂成如下結(jié)構(gòu)：在圖論中，稱：（a）通道（路徑）（2階）；（b）簇（3階）；（c）通道/簇（4階）；（d）鏈（5階）。其分子連接性指數(shù)分別表示為：

2

p,3

c,4

pc,5

ch分子連接性指數(shù)的通式：其中，m為階；

t為p,c,pc,ch;v為分子中原子的價態(tài)不同雜化狀態(tài)的一些原子的值示于下表：例1：例2：例3：2.拓?fù)渲笖?shù)Am如2－甲基戊烷

將A,B,C矩陣分別擴展兩列：列1：原子支化度開平方；列2：原子的

vander

Waals

半徑開平方令Z1=G1xG1’;Z2=G2xG2’;Z3=G3xG3’拓?fù)渲笖?shù)定義為：其中，

max1,max2,max3分別為Z1,Z2,Z3最大本征值。對于上述化合物：max1＝10.455，

max2＝14.5953

max3＝14.8237五.應(yīng)用舉例1.化合物試樣集硝基苯類化合物

35nitrobenzenesandtheirtoxicactivities2.參數(shù)的計算

分子連接性指數(shù)mxt:0xp,1xp,2xp,3xp,4xp,5xp,6xp,3xch,6xch,3xc,4xc,5xc,6xc,4xpc,5xpc,6xpc,共計16個

Am指數(shù)：Am1,Am2,Am3,共計3個

-Ehomo,-Elumo,偶極矩μ,分子生成熱Hform及離子化能

Eip,共計5個

指示變量綜合如上4類,本工作中對于每一化合物所計算的參數(shù)共計25個.

3.變量的選擇LeapsandBounds回歸分析結(jié)果No.VariablesRF1130.8912227,130.917239,12,130.925941,9,12,130.934851,5,9,12,130.944461,5,9,10,12,130.943671,2,5,7,9,10,130.953281,2,5,6,7,9,10,130.953091,2,3,5,6,7,9,10,130.9525

4.結(jié)果及討論

(1)

回歸分析結(jié)果

樣本容量為N；變量數(shù)為M,

經(jīng)驗規(guī)則:N/M

5.因為N=35,變量最多可選7個

-logLC50=-0.3017+0.1278*2xp-0.04654*3xp+0.04619*3xc+0.04592*Am1-0.2958*Ehomo+0.1164*Elumo+0.4237*IR=0.95,F=32,S=0.25,N=35

其中,R為相關(guān)系數(shù),F為顯著性檢驗,S為標(biāo)準(zhǔn)偏差,N為該類化合物數(shù)目(樣本容量).(2)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法

算法：BFGS(Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno)贗-Newton法

網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)：7：3：1

測試集：30

預(yù)測集：5

結(jié)果：R＝0.993；S=0.092；F=2188；N=35

六.Methodsforvariableselection

Classicalmethods

a)Forwardselection

b)Backwardelimination

c)Stepwiseregression

Leaps-and-boundsregression

Orthogonaldescriptors

Geneticalgorithm

Sincethethreeclassicalmethodsareknownwellandmanypapersongeneticalgorithmhavebeenpublished,thus,nextIwouldwanttoonlyintroducethetwomethodsasabovementioned:

Leaps-and-boundsregression

Orthogonaldescriptors1.Leaps-and-boundsregression

Thismethodisbasedonthefundamentalinequality,RSS(A)

RSS(Ai)RSS:residualsumofsquares;A:anysetofindependentvariables;Ai:asubsetofA.e.g.:setA1contains3variables;RSS=596;setA2contains4variables;RSS=605.

Thus,allthesubsetsofA2willbeignored,becauseofthesesubsetswithRSSgreaterthanthatforA2,andalsoforA1.2.Orthogonalalgorithm

(cf.M.Randic,NewJ.Chem.,15(1991)517)

(Gram-Schmidt正交法)

若變量集X有N個變量按一定規(guī)則排序后為X1,X2,…XN,第一步,取X1為第一個正交基Ω1,使X2,…XN和X1正交.以X2為例,用X1作自變量,X2為因變量進(jìn)行一元回歸,得X21=X2(實際值)–X2(計算值),和X2一樣由其它變量得到Xi1.第二步,取X21為正交基Ω2,使其它變量Xi1和Ω2正交.重復(fù)如上過程直到得到N個正交變量Ω1,Ω2,…ΩN.由于變量相互間彼此正交,因而,各變量作用可以單獨測試,而不受其它變量的影響,只要對正交變量Ω1,Ω2,…ΩN和因變量Y進(jìn)行一元回歸計算出回歸系數(shù)Ri,即可以計算出它們之間相互組合后的回歸系數(shù)R,公式如下:式中Ri

為正交化的變量i與性質(zhì)間的相關(guān)系數(shù)。即，首先將原變量正交化，并按與性質(zhì)相關(guān)系數(shù)大小排序，然后，很易于進(jìn)行最優(yōu)變量子集的組合。Wehavedatax1,x2,x3andx4(therawdataarenotgivenhereindetail).Thefollowingaretheresultsofregressions.Ontheuphalf,theregressionsareperformedwithx1,x2,x3andx4.Onthedownhalf,theregressionsareperformedwiththeorthogonalvariables

1,2,,3,4.----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Coefficientsofregressionequations----------------------------------------------------------------------------------------------------x1x2x3x4

constant17.966140.43496.2334-3.47056.461528.63143.05161.8745-85.378622.02040.93471.0786-0.5609-57.1671

1

2

3

4

constant17.966140.434917.9661-3.470540.434917.9661-3.47051.874540.434917.9661-3.47051.8745-0.560940.4349----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Oncethedescriptorsareorthogonalized(as

m)variableselectionwillbeverysimple,becausewehavethefollowingform:

Therefore,itiseasytoselectvariables(

m

)basedontheordered

m.

(cf.B.Lucicetal.,J.Chem.Inf.Comput.Sci.,39(1999)610)3.比較實例（1）

化合物試樣集硝基苯類化合物

35nitrobenzenesandtheirtoxicactivities（2）

Calculationofdescriptors.

Machine:WorkstationIndigo2.

Software:MOPAC:SYBYLversion6.1Multiplestatisticalprograms

Quantum-chemicalparameters:7;

Molecularconnectivityindicesmxt:

11;

TopologicalindicesAmi:3

IndicativevariableI:1Total:22

Order(1~22):I,Hform,Ete,Eip,Er,-Ehomo,

,-Elumo,0xp,1xp,2xp,3xp,4xp,5xp,6xp,3xch,5xc,6xc,4xpc,Am1,Am2,Am3.（3）

ResultsandDiscussion

Forsavingspace,weonlygiveout3~6variableconmbinations.Resultsofvariableselections________________________________________________________No.ofvari. Method VariableRRMS

_______________________________________________

3

Forwardselection

1,2,80.90980.316

Backwardelimination

1,10,120.88950.348

Stepwiseregression

1,2,80.90980.316

Geneticalgorithm

1,6,210.91500.307

Leaps-and-bonds

1,6,210.91500.307

Orthogonaldescriptor

1,2,200.92580.288

4

Forwardselection

1,2,6,80.91260.312

Backwardelimination

1,10,11,120.91640.305

Stepwiseregression

1,2,6,210.9156 0.306

Geneticalgorithm

1,10,11,170.9175 0.303

Leaps-and-bonds

1,10,11,170.91750.303

Orthogonaldescriptor

1,2,20,130.93670.267________________________________________________(Continued)__________________________________________________5

Forwardselection

1,2,6,8,210.91560.301

Backwardelimination

1,10,11,12,160.91880.301

Stepwiseregression1)

Geneticalgorithm

1,5,12,17,190.92130.296

Leaps-and-bonds

1,5,12,17,190.92130.296

Orthogonaldescriptor

1,2,20,13,80.94220.255

6

Forwardselection

1,2,6,78,210.91720.301

Backwardelimination

1,10,11,12,16,200.92190.295

Stepwiseregression1,2,6,7,8,210.91720.301

Geneticalgorithm

1,9,10,11,16,170.92790.284

Leaps-and-bonds

1,9,10,11,16,170.92790.284

Orthogonaldescriptor

1,2,20,13,8,30.94700.245

_______________________________________________

Fromabove,wecanseethat:(1)Theresultsobtainedbyusingthreeclassicalmethodsareveryclose;(2)Geneticalgorithmachievesthesamebestcombinationsasleapsandboundsregression;(3)Thebestresultsobtainedbyusingorthogonaldescriptors.

NextIwouldwanttodiscussthesethreepointsslightlyindetail.Result1:_______________________________________________

Thebestone:

orthogonalmethodWhy?Thepossiblereason:theinformationcontainedinsomedescriptorsis“condensed”._______________________________________________

Regressionofmolarrefraction(MR)inheptanesagainstmolecularconnectivityindicesmx.(cf.M.Randic,NewJ.Chem.,15(1991)517)

1x:R=0.0241;1:R=0.0241;

2x:R=0.1635;2:R=0.9640;

1x+2x:R=0.9646;1

+2:R=0.9646.

“…‘purified’2x,2,…,isnotduplicateby1x.”—M.RandicTheinformationcontainedin2xwas“condensed”.

NumberofvariablesMethodofordering R

RMS________________________________________________________

3

BasedonRi 0.9278 0.284Forwardselection 0.9256 0.288

Backwardelimination0.8896

0.348

4 BasedonRi 0.9373 0.265 Forwardselection0.9366 0.267 Backwardelimination0.9164 0.305

5 BasedonRi 0.9456 0.248 Forwardselection 0.9420 0.256 Backwardelimination0.9301

0.280

6 BasedonRi0.9538 0.230 Forwardselection 0.9469 0.245 Backwardelimination0.9413

0.257

Butorthogonalmethodisstronglybasedonthedescriptororderingfororthogonalisation.Result2_________________________________________

Geneticalgorithmachievedthesamecombinationsastheleaps-and-boundsregression._______________________________________

Geneticalgorithmisasanoptimizationproceduretosearchalargespaceandtocopewithlocalminima.

Butthismethodistimeconsuming.

Leaps-and-boundshasbeenusedsuccessfullyforvariableselection.

Thus,geneticalgorithmisanacceptedprocedureforvariableselection.

Result3_________________________________________________

Thebestsubsetsofdescriptorsobtainedusingthreeclassicalmethodsarenotsogoodastheothermethods._____________________________________

Forwardselection(FS):onceavariablehasbeenenteredintothemodel,itmaynotberemoved.Backwardelimination:onceavariablehasbeendeleted,itcannotbeincludedagain.StepwiseprocedureisessentialtheFS,thoughtheselectedvariablemayberemovedagain.

Thesemaycausetheresultstoclosethesub-optimalsolutions.

Inaddition,itshouldbepointedoutthatorthogonalmethodalsodependsonthestructureofdataset,i.e.,thebestresultscannotbealwaysobtainedbyusingorthogonaldescriptors.七.幾個問題的討論

1.關(guān)于相關(guān)性

對一個新拓?fù)渲笖?shù)的要求有兩點：（1）和化合物具有好的相關(guān)性（2）對于化合物具有好的選擇性

好的相關(guān)性不一定具有好的選擇性，如W指數(shù)，它和化合物性質(zhì)的相關(guān)性通常較好，但選擇性較差；好的選擇性和化合物的性質(zhì)不一定好的相關(guān)性，如化合物在CAS的登錄號，其選擇性（唯一性）非常好，但和化合物的性質(zhì)不具有任何的相關(guān)性。

同時做到這兩點是比較困難的。

目前的拓?fù)渲笖?shù)，以“無以數(shù)計”來說都不過分，但是，在構(gòu)效關(guān)系研究中，應(yīng)用最廣泛仍為分子連接性指數(shù)。此指數(shù)有如下特點：（1）根據(jù)需要，可以計算出不同“階”和子圖類型的一系列參數(shù)，這為構(gòu)造預(yù)測數(shù)學(xué)模型提供了良好的基礎(chǔ)

t:

（2）它易于被“改造”。在算法中，其關(guān)鍵環(huán)節(jié)是的取值，改變的賦值方案，即可得到一套新的參數(shù)。（3）選擇性尚好

2.關(guān)于選擇性

早年的時候人們作的比較多，其目的主要是試圖證明世界上所有的化合物是否可用一個數(shù)學(xué)的量來表征。一般的做法是用飽和的鏈烷烴來進(jìn)行驗證，因為鏈烷烴的異構(gòu)體易于窮舉。后來，人們發(fā)現(xiàn)提出高選擇性拓?fù)渲笖?shù)是一非常困難的事情，于是，其注意力主要放到了相關(guān)性方面。然而，近年來，我們卻取得了突破性進(jìn)展。

目前世界上最好的拓?fù)渲笖?shù)BID(Balaban完成)可以唯一地表征到含20個碳原子的鏈烷烴，其異構(gòu)體為366319個

BID的不足:

對含環(huán)體系適應(yīng)能力較差

不能用于含雜原子體系我們的拓?fù)渲笖?shù)EAID可以唯一地表征含1-22個碳原子的全部380多萬個異構(gòu)體（含23個碳以上的鏈烷烴尚未驗）我們窮舉生成了一系列含8個原子的化合物共計40多萬個異構(gòu)體，這些結(jié)構(gòu)含環(huán)且高度相似，但EAID均能很好區(qū)分而不出現(xiàn)簡并。進(jìn)行高選擇性拓?fù)渲笖?shù)研究的基礎(chǔ)要有一個高效的“結(jié)構(gòu)生成器”；結(jié)構(gòu)產(chǎn)生器是結(jié)構(gòu)解析專家系統(tǒng)的核心。

結(jié)構(gòu)解析專家系統(tǒng)

實驗數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)片斷集結(jié)構(gòu)生成器結(jié)構(gòu)驗證結(jié)構(gòu)輸出約束關(guān)鍵環(huán)節(jié)

結(jié)構(gòu)生成器在結(jié)構(gòu)片斷集基的礎(chǔ)上進(jìn)行整體結(jié)（候選化合物）對接

對生成器的要求是：

（1）窮舉性如，含有2