消化系統(tǒng)腫瘤的分子靶向藥物治療

消化系統(tǒng)腫瘤的分子靶向治療消化內(nèi)科1整理pptWHO2000年全球新診斷癌癥1000萬人開展中國家530萬人興旺國家470萬人

預(yù)計(jì)2021年全球癌癥生存者3000萬人全球年新發(fā)病率1530萬人開展中國家占930萬人〔61％〕全球年死亡患者980萬人開展中國家占670萬人〔68％〕分子靶向藥物治療概念針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)〔如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等〕，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。3整理ppt靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物比照：靶向治療細(xì)胞毒藥物1靶向性：高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用2非細(xì)胞毒性，副反響輕細(xì)胞毒性，副反響重3療效/毒性比高療效/毒性比低4個(gè)體化程度高個(gè)體化治療較難實(shí)施5對腫瘤細(xì)胞起調(diào)有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用4整理ppt分子靶向治療藥物的分類按作用機(jī)制分類：1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑；2.新生血管抑制劑；3.環(huán)氧合酶抑制劑；4.葉酸抑制劑。按藥物特點(diǎn)可分為二類：小分子化合物(smartdrugs)單克隆抗體〔Mab〕5整理pptFolkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman教授1971年，提出“腫瘤的生長依賴于新生血管生成〞這一觀點(diǎn)，開創(chuàng)了一個(gè)新的研究領(lǐng)域。腫瘤的生長有兩個(gè)明顯不同的階段，即無血管的緩慢生長階段和有血管的快速增殖階段。大局部實(shí)體瘤可長期處于無血管的休眠(dormant)狀態(tài),腫瘤細(xì)胞依靠被動(dòng)擴(kuò)散獲得營養(yǎng),最大直徑小于2mm。波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科教授AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在腫瘤開展過程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無血管)(血管新生開始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)道種植)(再次形成新生血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(腫瘤形成血管)(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(腫瘤形成血管)(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(遠(yuǎn)道種植)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(腫瘤形成血管)(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程(再次形成新生血管)(遠(yuǎn)道種植)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(腫瘤形成血管)(血管新生開始)(腫瘤無血管)新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程7整理ppt單克隆抗體單克隆抗體的作用機(jī)理是在癌細(xì)胞膜外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳遞過程，從而阻止癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。優(yōu)點(diǎn)是選擇性“殺滅〞，對正常體細(xì)胞幾乎沒有傷害，從而有效地抑制癌細(xì)胞的增長和擴(kuò)散，并大幅度降低毒副作用。單克隆抗體〔monoclonalantibodies〕4.抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單抗：貝伐單抗Bevacizumab〔Avastin〕1.抗EGFR單抗：西妥昔單抗〔Cetuximab,Erbitux愛必妥〕

2.抗HER-2單抗：曲妥珠單抗〔Trastuzumab,Herceptin赫賽汀〕3.抗CD20單抗：利妥昔單抗〔Rituximab，美羅華〕9整理ppt10整理ppt腫瘤開展及侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制

1.腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)細(xì)胞增生的特異性分子----生長因子(GF)2.腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞膜外表生長因子選擇結(jié)合的特異性蛋白----生長因子受體(GFR)的異常過度表達(dá)而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。兩種過程均觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移。11整理ppt從分子水平對疾病的重新認(rèn)識(shí)不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實(shí)踐將來的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診斷為根底的綜合性靶向治療對疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí):分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化腫瘤部位〔實(shí)體〕腫瘤組織分子生物學(xué)腫瘤的基因類型腫瘤部位〔實(shí)體〕腫瘤組織分子生物學(xué)腫瘤部位〔實(shí)體〕腫瘤組織腫瘤的基因類型分子生物學(xué)腫瘤部位〔實(shí)體〕腫瘤組織12整理ppt各種靶向治療藥物在中國的上市時(shí)間20002001200220032004200520062007美羅華

MabThera

希羅達(dá)

Xeloda

赫賽汀

Herceptin

格列衛(wèi)

Glivec

易瑞沙

Iressa

特羅凱

Tarceva

愛必妥

Erbitux

恩度EndostatinAvastin13整理ppt消化系統(tǒng)常用分子靶向藥物14整理ppt一、Bevacizumab〔貝伐單抗〕

Avastin：阿瓦斯丁Avastin是針對VEGF人工合成的一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞外表受體結(jié)合，使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用，從而阻斷血液、氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供給臨床應(yīng)用：2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,使其成為世界上第1個(gè)批準(zhǔn)上市的VEGFR抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。2005年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)〔ASCO〕將貝伐單抗提高大腸癌生存率作為當(dāng)年的十一個(gè)重要成果之一。15整理ppt二、索拉非尼〔Sorafenib，多吉美〕作用機(jī)制：靶向作用于Raf和RTKs的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型B-Raf的活性。阻斷VEGFR和PDGFR-β的活性。適應(yīng)癥：治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。2007年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)〔ASCO〕報(bào)告對肝功能較好的肝細(xì)胞肝癌患者單藥有效率到達(dá)40%以上16整理ppt第一個(gè)用于HCC治療的靶向藥物

腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞17整理ppt三、甲磺酸伊馬替尼〔Imatinib，STI571)：商品名：格列衛(wèi)，生產(chǎn)商：瑞士諾華作用機(jī)制：一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，可選擇性抑制bcr-abl、c-Kit和血小板衍生生長因子受體〔PDGFR〕等酪氨酸激酶，屬小分子化合物。臨床應(yīng)用：2002年2月，美國FDA批準(zhǔn)伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤〔GIST〕。該藥是靶向治療最早也是最成功的范例。18整理ppt胃腸間質(zhì)瘤〔GIST〕

指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)胞瘤。特點(diǎn):CD117陽性

CD34陽性19整理ppt胃腸間質(zhì)瘤2特異的表達(dá)c-kit3超過30％是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性）4對常規(guī)化療和放療抗拒5能手術(shù)切除的病人占很小一部分STI571producedresponseratesof60%PRand20%SD>6mosinmetastaticGIST.

特點(diǎn)1占胃腸道腫瘤10%20整理pptCT掃描結(jié)果：腫瘤體積縮小2000年6月27日2000年10月4日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后21整理pptCT與PET-CT掃描比較2000年7月3日2000年10月5日伊馬替尼治療前伊馬替尼治療后22整理ppt四、西妥昔單抗〔CetuximabIMC-C225)商品名：愛必妥〔德國默克〕作用機(jī)制：針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后，通過對與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶〔TK〕的抑制作用，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生臨床應(yīng)用：2004年2月26日，美國FDA批準(zhǔn)C225與CPT-11聯(lián)合應(yīng)用于EGFR陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌〔CRC〕，或單藥用于不能耐受化療的CRC，2007年C225在中國成功上市，用于治療上述兩種疾病。單用西妥昔單抗伊立替康(irinotecan)/樂沙定/CF+西妥昔單抗

23整理ppt五、卡培他濱〔Capecitabine,CAPE)

希羅達(dá)〔Xeloda)

希羅達(dá)口服后腫瘤組織內(nèi)的5-Fu的濃度明顯高于血液〔100倍以上〕和肌肉〔2倍〕水平，對多種動(dòng)物腫瘤的療效顯著高于5-Fu，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。希羅達(dá)主要用于乳腺癌和結(jié)直腸癌，還可用于其它腫瘤。根據(jù)資料顯示，用于晚期胃癌、賁門癌也有較好的效果。24整理ppt六、替吉奧：5-FU嘧啶類或其相關(guān)衍生物〔國產(chǎn)：維達(dá)康〕組成：替加氟是5-Fu的前體，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu；吉莫司特可抑制5-Fu的分解，增強(qiáng)抗腫瘤活性；氧嗪酸鉀可降低5-Fu在胃腸道的毒性反響。由這兩種生化調(diào)節(jié)劑組成的替吉奧膠囊發(fā)揮作用使患者體內(nèi)能夠得到較高的5-FU血藥濃度，提高了抗癌活性同時(shí)降低了藥物的消化道毒性。治療晚期胃癌替吉奧單藥有效率達(dá)44.6%，可以作為Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者行D2切除術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治療替吉奧在日本目前已被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌、頭頸部癌、直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胰腺癌等7類腫瘤疾病，已經(jīng)成為日本治療晚期胃癌的一線用藥。在中國首先獲批的適應(yīng)癥為不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌25整理ppt腫瘤分子靶向診療的根本程序26整理ppt〔一〕治療靶點(diǎn)確實(shí)定手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型〔Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH〕確定組織分子病理標(biāo)志27整理ppt局部消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志GIST： CD117、Ki67、CD34等、胃腸腺癌： EGFR、Her2/neu、VEGF、CEA、ER、PR等28整理ppt〔二〕治療模式確實(shí)定常用模式舉例

分子靶向+免疫治療

分子靶向+內(nèi)分泌治療

分子靶向+中醫(yī)藥治療

分子靶向+放療

分子靶向+化療29整理ppt〔三〕療效的評(píng)價(jià)

化學(xué)治療：追求腫瘤縮小和生存率的提高，以WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為核心的腫瘤療效評(píng)價(jià)體系存在著明顯的局限性。靶向治療：改善病癥，提高生活質(zhì)量，延長壽命。目標(biāo)可能是長期帶瘤存活。影像學(xué)評(píng)價(jià)：通過18FDG-PET-CT、CT、MRI等檢查方法評(píng)價(jià)療效。近幾年微觀評(píng)價(jià)療效：檢測癌變分子異常、細(xì)胞生長動(dòng)力學(xué)、血管生長因子、腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物、基因的改變。應(yīng)以延長腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn)，不斷調(diào)整和探索更合理的療效評(píng)價(jià)體系。30整理ppt靶向治療的不良反響變態(tài)反響或者其他過敏反響。過敏反響：靜脈輸注開始幾分鐘。尤其于