套細(xì)胞淋巴瘤診斷治療進(jìn)展

復(fù)雜核型，≥3型異常，其中包t（11；14）（q13；SOX-11陰性臨床主要表現(xiàn)為惰性［22-23］。治療：MCL的ORR70%~90%，CR30%~50%。CR后至進(jìn)伴有大包塊；Ⅲ~Ⅳ期。NHL（non-Hodgkin’slymphoma）3%~病理：MCL細(xì)胞起源于套區(qū)內(nèi)層生發(fā)中心前未經(jīng)抗原刺激CD5+CD23的na?ve胞。形態(tài)學(xué)：小至中等大小單>50%>30%60%~80%4%~22%［9-10］。初診病人，>80%要標(biāo)志。鑒別診斷：①M(fèi)CLBDLBCdiffuselymphomlymphoblasticleukemia/lymphoma）CyclinD1預(yù)后：MCL3~5B瘤的一半。因此，L方案尚不能治愈。兼有侵襲性淋巴瘤的生物學(xué)行為和生存MII［12］，包括年齡、PS、（lactatedehydrogenase）白細(xì)胞計(jì)4個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素，分為示例局限期MCL，放療+化療對(duì)比單純放療，5MCL斷時(shí)，>80%Ⅲ~期，進(jìn)展期治療MCL老年病人（>65；或≤65，不適合移植。下重要的臨床研究證明，含有HD-Ara-C的增強(qiáng)方案聯(lián)合MCL患者的PFSOS。R-Hyper-CVAD/R-MA增強(qiáng)方案：①M(fèi)DACCⅡ期臨床研年P(guān)FS43%，OS60%。29完6程化療治療相關(guān)死亡4例治療相關(guān)髓系白血病/MDt-AML/t-MDS）（SouthwestOncologyGroup）多中心Ⅱ期臨床研究［25（SouthwestOncologyGroup）多中心Ⅱ期臨床研究［25-26］：49例MCL70歲，R-Hyper-CVAD/R-MA方案8療程。ORR86%，CR58%。2PFS65%，OS76%4.8ORR83%，CR72%。5年P(guān)FS61%，OS73%。同樣嚴(yán)重的毒3722/6R-Hyper-CVAD/R-MA提高CRPFSOS。但由于血液學(xué)毒性，>65不能耐受。一線ASCT鞏固治療：①歐洲套細(xì)胞淋巴瘤協(xié)作組持。ASCTPFS（39vs17），以及3OS（83vs77%）。ASCT血液學(xué)毒性和感染發(fā)生率高，感染相5%TheCancerandLeukemiaGroupB（CALGBCHOP1EAR（Rituximab、Etoposide、Cytarabine）動(dòng)ORR88%，CR69%，5PFS56%，OS64%。前208僅為5.1%。結(jié)果提示應(yīng)用含有HD-Ara-C的誘導(dǎo)方案治療可R+Maxi-CHOP，序貫R+HD-Ara-C誘導(dǎo)；OS70EFS7.4OS105復(fù)發(fā)病例。5例未行ASCT，由于動(dòng)脈狹窄、胃腸道出血、感功能衰竭。1t-MDSNLGMCL-1結(jié)果（4FFS15%、OS57%）相對(duì)比［32］，明顯改善MCL的療效。其主要原因是體干細(xì)胞未應(yīng)用ituximab凈化。結(jié)果表明：①誘導(dǎo)方案含有HD-Ara-C；②ASCT前應(yīng)用Rituximab凈化自體干細(xì)胞，是改善MCL效的關(guān)鍵。③TheFrenchcooperativegroupGELG研究2×CHOP+2×R-CHOP對(duì)比3×R-DHAP，預(yù)處理方案TBI（全身放療）+HD-Ara-C/HD-MTX，行ASCT。ORR95%，CR57%（R-DHAP）12%（R-CHOP）。中位隨67月，中EFS83個(gè)月，OS5年的OS75%。3治療相關(guān)毒（腎相關(guān)死亡及MDS。與NLGMCL-2結(jié)果相似。MCL療效的關(guān)鍵是，①HD-Ara-相關(guān)死亡率高、t-AML/MDS≤65MCLRituximab個(gè)研究［34-35］Rituximab，progression）6~7個(gè)月，中位反應(yīng)持12~14個(gè)月。結(jié)果免疫化療：歐洲套細(xì)胞淋巴瘤協(xié)作組（EuropeanMCLR-CHOPR-FCORR34%vs.40%；4OSⅢ期臨床研究，513例可評(píng)估病例，94MCL。ORR93%69.5vs.31.2個(gè)月；MCL病人，35.4vs22.1個(gè)月。2OS無區(qū)別。BRIGHT研究［38］：針對(duì)惰NHL，比較BRR-CHOP/R-CVP療效。74MCL，ORR94%vs.85%；CR51%vs.24%。StilBRIGHT究顯示R-CHOP，Rituximab維持治療是MIPI低危的病人。Budde［39］研究進(jìn)一步表明MPI是MOS93%60%32%，無論治療采用增強(qiáng)方案，或是一線MRD（minimalresidualdisease）陰性。提示通過聯(lián)合新R-CHOP與R-FC方案療效的同時(shí)進(jìn)行二次隨機(jī)，進(jìn)一RituximabIFNαIFNα3周>60MCLR-CHOP+R維持治療，不需要ASCT鞏固。ECOGE1405研究［41］：VcRCVADPFS72%、OS88%MIPI校正再評(píng)估，Rituximab維持和和ASCT鞏固的療效。oMCL作用。155例R/RoMCL作用。155例R/RMCL病人，Bortezomib1.3mg/m2148、33%，CR/CRu8%9.2>3AKT信息通路調(diào)節(jié)CyclinD1蛋白的表達(dá)，而作用于MCL細(xì)胞。Ⅲ期臨床研究，162例復(fù)發(fā)病例，首Temsirolimus175mg/周×3周1∶1∶1隨機(jī)分為①Temsirolimus75mg/周；②Temsirolimus25mg研究者選擇治療，大部分是選擇治療組，PFSTemsirolimus175/75mg組明顯延長(zhǎng)，中位PFS4.8vs.1.9個(gè)月。基于這個(gè)結(jié)果，2009年歐洲聯(lián)合體允TemsirolimusR/RMCL的治療。Lenalidomide：EMERGEMCL001［44］。Lenalidomide惰性和侵襲性淋巴瘤均有效。2013FDAR/RMCL。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估Lenalidomide134R/R1ORR28.0%，CR/52R/RMCLLenalidomide至少20mg/d，Rituximab375mg/m241ORR57%，CR/CRu36%。中位PFS11.1個(gè)月，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間18.9個(gè)月。3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少66%，血小板減少23%，由于嚴(yán)重不良事件，Rituximab可以起到協(xié)同效應(yīng)。Ibrutinib：BCR通路持續(xù)激活在B細(xì)胞惡性淋巴瘤細(xì)胞增殖與存活中起重要作用。BTK抑制劑是BCRBTK抑制劑月，CRPFS3/4PI3K激酶，Idelalisib是口服PI3K激酶抑制劑。Ⅰ期臨床維持治療：Lenalidomide15mg/d1~21天，每281個(gè)療程；431例可評(píng)估。中位隨訪12個(gè)月，ORR77%，CR40%，中位PFS未達(dá)到。3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少39%，血13%；3~423%。其他對(duì)比新靶向藥BR+Bortezomib，序貫Rituximab或Rituximab+Lenalidomide維持治療。SWOG（NCT01412879）研究：年齡≥65歲的初MCLR-Hyper-CVAD/R-MA誘導(dǎo)，ASCTBR誘導(dǎo)，ASCT鞏固。由于大部分病人采集自體干細(xì)胞失敗，R-Hyper-CVAD/R-MA組提前關(guān)閉。BR入組已完成，等年齡≥65歲的初治MCL，對(duì)比BR與BR+Bortezomib（NCT包括DLBCLMCLFL。應(yīng)用BR+Ibrutinib，Ibrutinib560mg/d，m21~2天；281療程。未發(fā)現(xiàn)劑量毒性限制，最常見不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性。已完成入組4617例CR81%。其他針對(duì)復(fù)發(fā)難治的MCL病人的Ⅰ~Ⅱ期臨床研Ibritinib+Rituximab（NCT01880567）、MCL的療效，同時(shí)明顯減低強(qiáng)化療所致的不良參考文獻(xiàn)oftheInternationalLymphomaStudyGroupClassificationnon-lymphoma：areportoftheNon-GhielminiM，ZuccaEHowItreatmantlecellymVoseJM.Mantlecelllymphoma：2012updateondiagnosis，.SwerdllowSH，CampoE，HarrisNLWHOclassificationofBertoniF，PonzoniM.Thecellularoriginofmantlecelllymphoma.Theinternationaljournalofbiochemistry&cellhighlyassociatedwithaecellpoabutisindependent究量每150mg2次、提ORR（69%）。中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)要不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶增高（60%）40%。新靶向藥聯(lián)合一線治MCL病人：NCT01472562研>18Lenalidomide20mg1~21天給藥28CHartmanhighlyspecificformantlecellhCHartmanhighlyspecificformantlecellhandidentifiesthecyclinD1-negativesubtype.haematologica，2009，94（11）：biologyofmantlecelllymphoma.Hematologicaloncology，SalarA，JuanpereNBellosilloB，etal.rainvolvementinmantlecelllymphoma：aprospectiveclinic，endoscopic，andpathologicstudy.TheAmericanjournalofcelllymphomadefinedbytheIGHVmutationalstatusandMetMAeofdurableremissionsaftertreatmentofnewldiagnosedaggressivemantle-celllymphomawithrituximabplushyper-CVADalternatingwithrituximabplushigh-dosemethotrexateandcytarabine.JournalofClinicalOncology，2005，23（28）：EpnerEM，UngerJ，MillerT，etal.AmulticentertrialofhyperCVAD+Rituxaninpatientswithnewlydiagnosedmantlecelllymphoma［C//ASHAnnualiAbstracts，2007，BernsteinSH，EpnerE，UngerJM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