藥學(xué)研究資料三

藥學(xué)研究資料三溫故而知新如何確定注冊分類和申報(bào)資料的項(xiàng)目要求？在比較不同類別藥品申報(bào)資料項(xiàng)目要求的異同中哪個(gè)部分差異最大？A.綜述資料B.藥學(xué)研究資料C.藥理、毒理研究資料D.臨床試驗(yàn)資料臨床前研究之

藥理毒理學(xué)研究1于志瀛

化學(xué)藥物的藥理、毒理研究

第一節(jié)主要藥效學(xué)P109新藥藥效分類（P110）新藥藥效學(xué)研究方法（P111）藥效學(xué)研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇（略）藥效學(xué)研究劑量選擇（體內(nèi)試驗(yàn)不少于三個(gè)劑量）藥效學(xué)研究給藥途徑（盡量采用擬推薦臨床應(yīng)用）藥效學(xué)研究觀察指標(biāo)（客觀、靈敏、準(zhǔn)確定量）藥效學(xué)評價(jià)及統(tǒng)計(jì)（陰性、陽性和三個(gè)劑量）藥效學(xué)研究申報(bào)資料的編寫（略）藥效學(xué)研究-體內(nèi)研究鎮(zhèn)痛藥-熱板法(55度)抗高血壓藥-腎動(dòng)脈結(jié)扎抗糖尿病-四氧嘧啶抗腫瘤藥-移植腫瘤TheresultofinhibitoryexperimentofDX1onLeweissolidtumorinmice(X±SD)*Comparedwithcontrol,p<0.05**Comparedwithcontrol,p<0.01GroupDose(mg·kg-1)Animalnumber(start/end)Bodyweight(g)(start/end)Bodyweightchangerate(%)Tumorweight(g)（X±SD，n=6）InhibitionRate(%)Control06/618.8/22.418.7±4.32.2±0.4--DX1156/419.3/19.2-0.3±5.50.5±0.4**76.0DX1106/618.8/20.17.2±10.00.6±0.3**74.7DX156/619.1/22.215.6±4.01.4±0.5*35.7DX2156/418.2/19.06.7±9.40.9±0.3**58.4DX2106/619.3/22.117.6±3.21.4±0.4*35.3DX256/619.2/19.62.1±5.20.6±0.5**73.7CTX306/319.5/19.1-2.8±13.30.3±0.3**86.8第二節(jié)一般藥理學(xué)研究定義（p114）可免做的情況（p115）核心組實(shí)驗(yàn)（p117）目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)，根據(jù)藥物特點(diǎn)增加有關(guān)系統(tǒng)的觀察劑量設(shè)置：參考主要藥效劑量，一般2-3個(gè)劑量給藥途徑：擬臨床途徑或載體研究動(dòng)物：盡量使用清醒動(dòng)物藥理-一般藥理學(xué)一般藥理基本要求可考慮免做安全性藥理研究的藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布少）細(xì)胞毒類的藥物（用于治療晚期癌癥病人）生物技術(shù)產(chǎn)品，有高特異性結(jié)合受體靶點(diǎn)，可減免。若為創(chuàng)新的治療類型的生物技術(shù)產(chǎn)品和/或這些產(chǎn)品沒有高特異性受體結(jié)合的靶點(diǎn)應(yīng)考慮做。藥理-一般藥理學(xué)

急性（單次給藥）毒性

毒理研究-急毒

指動(dòng)物單次給藥后引起50％動(dòng)物死亡的劑量。LD50值的意義是：LD50越小表示藥物的急性毒性越大。動(dòng)物：小鼠、大鼠等動(dòng)物與分組：一般5組；每組10只雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食給藥途徑：臨床給藥途徑；觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變-病理檢查毒理研究-急毒

LD50試驗(yàn)LD50試驗(yàn)的做法100%-0%3-4個(gè)劑量（0.65-0.9）軟件計(jì)算結(jié)果

該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達(dá)到最大耐受的劑量，所以該劑量被稱為最大給藥量。具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn)。

低毒藥物，口服給藥：5g（或ml）/kg動(dòng)物數(shù)一般≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小時(shí)，觀察14天，如無死亡，則無必要進(jìn)行更高劑量；如動(dòng)物在5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量毒理研究-急毒

最大給藥量試驗(yàn)長期（重復(fù)給藥）毒性

毒理研究-長毒

l

動(dòng)物的種類

常用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。創(chuàng)新藥一般2種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊）l

動(dòng)物的年齡與數(shù)量

大鼠試驗(yàn)3月內(nèi)：6-8周齡；>3月：5-6周齡犬：一般選用性成熟的，6-10月；猴：3.5-4.5年；根據(jù)試驗(yàn)周期長短確定每組動(dòng)物數(shù)。毒理研究-長毒

試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)-試驗(yàn)動(dòng)物原則：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)小動(dòng)物每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；大動(dòng)物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評價(jià)要求；一般大鼠為10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期長數(shù)量應(yīng)增加，考慮恢復(fù)期數(shù)量。毒理研究-長毒

試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)-給藥方案給藥時(shí)間與頻率-臨床給藥周期的3-4倍。反復(fù)、長期或植入的藥，按最長給藥時(shí)間，即嚙齒—6月；非嚙齒—9月-連續(xù)給藥、周期短-每天給藥；>1個(gè)月-6天/周-每天給藥時(shí)間應(yīng)一致-保證動(dòng)物攝入量的準(zhǔn)確性中藥如給藥體積大，可將藥物分成2次/日-不提倡采用摻食給藥，除非有穩(wěn)定性、均一性毒理研究-長毒

試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)-給藥方案給藥途經(jīng)擬訂的臨床給藥途徑替代途徑給藥劑量與容積給藥劑量應(yīng)根據(jù)不同毒性的試驗(yàn)要求根據(jù)動(dòng)物體重增長調(diào)整給藥容積不宜過大毒理研究-長毒

試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)-給藥方案給藥劑量一般3個(gè)給藥劑量組毒性較大，安全范圍較窄：考慮>3組原則：高劑量-動(dòng)物應(yīng)出現(xiàn)毒性和個(gè)別死亡（<20%）低劑量-等于或略高于有效劑量，無毒性中劑量-介于以上兩者之間，輕微毒性毒理研究-長毒

試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)-給藥方案對照組的設(shè)置-通常給藥組和對照組的動(dòng)物數(shù)應(yīng)基本相等-對照組可根據(jù)試驗(yàn)方案的具體要求和研究目的設(shè)立陰性對照組、溶媒對照組、假手術(shù)對照組毒理研究-長毒

試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)-給藥方案觀察指標(biāo)一般體征、飲食、體重變化；血尿常規(guī)、血液及血液生化指標(biāo)、心電圖，臟器/體重系數(shù)、重要組織器官的肉眼和病理組織學(xué)觀察、死亡情況。應(yīng)記錄毒性癥狀出現(xiàn)、減輕或消失的時(shí)間。體重和進(jìn)食量每周測1-2次。周期>3月的，1/3動(dòng)物檢查中期主要指標(biāo)；如發(fā)現(xiàn)異?？蛇m當(dāng)增加檢查次數(shù)。毒理研究-長毒

試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)-給藥方案三致實(shí)驗(yàn)致突變:1微核試驗(yàn)；2Ames試驗(yàn)致畸致癌1微核試驗(yàn)致突變試驗(yàn)通常觀察的是小鼠紅細(xì)胞，紅細(xì)胞在成熟過程中將細(xì)胞核排出，成為無核細(xì)胞，而微核卻留在細(xì)胞質(zhì)中不被排出。這樣，只要紅細(xì)胞生成過程中出現(xiàn)過染色體斷片，就能在成熟的紅細(xì)胞內(nèi)看到微核，成為反映了遺傳突變的一個(gè)指針。如何做？2Ames試驗(yàn)?zāi)康暮驮?/p>

鼠傷寒沙門氏菌（Salmonellatyphimurium）的組氨酸營養(yǎng)缺陷型（his－）菌株，在含微量組氨酸的培養(yǎng)基中，除極少數(shù)自發(fā)回復(fù)突變的細(xì)胞外，一般只能分裂幾次，形成在顯微鏡下才能見到的微菌落。受誘變劑作用后，大量細(xì)胞發(fā)生回復(fù)突變，自行合成組氨酸，發(fā)育成肉眼可見的菌落。應(yīng)用

眾多學(xué)者有的用Ames試驗(yàn)檢測食品添加劑、化妝品等的致突變性，由此推測其致癌性；有的用Ames試驗(yàn)檢測水源水和飲用水的致突變性，探索較現(xiàn)行方法更加衛(wèi)生安全的消毒措施；或檢測城市污水和工業(yè)廢水的致突變性，結(jié)合化學(xué)分析，追蹤污染源，為研究防治對策提供依據(jù)；................請問下圖中哪個(gè)是陰性對照組，哪個(gè)是陽性對照組？陰性對照組陽性對照組依賴性實(shí)驗(yàn)用靈長類做—猴連續(xù)給藥后看是否有戒斷癥狀非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)在動(dòng)物水平上—觀察藥物的吸收、分布、代謝、排泄。樣品（血、尿、器官）的處理、液質(zhì)（液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀）的應(yīng)用下次是分析討論課，題目如下：優(yōu)立新（舒巴坦：氨芐西林=