宮頸癌的篩查和預(yù)防

關(guān)于宮頸癌的篩查和預(yù)防宮頸癌的篩查和預(yù)防宮頸癌始終保持在世界婦女最常見(jiàn)腫瘤的第二位，每年新增病例約50萬(wàn)。世界范圍內(nèi)尤其是西方國(guó)家，因?yàn)榧?xì)胞學(xué)的普查和發(fā)展以及非常高的使用普及率而使宮頸癌前病變precursorcervicalintraepithelialneoplasia(CIN)的死亡率得到了顯著的降低。第2頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞學(xué)檢測(cè)巴氏涂片是老式的宮頸細(xì)胞學(xué)涂片方式。在性生活開(kāi)始后的第三年或年齡滿21歲的婦女，每年都要求做一次巴氏涂片的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查。液基細(xì)胞學(xué)(Liquid-basedcytology)的出現(xiàn)大大地增加了的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查的敏感性，同時(shí)還可以用診斷后的涂片進(jìn)行例如HPV方面的檢測(cè)。目前的液基細(xì)胞學(xué)主要有一代液基細(xì)胞學(xué)方法(新柏)、二代液基細(xì)胞學(xué)方法(超柏)和第三代液基細(xì)胞學(xué)方法(利普)。第三代液基細(xì)胞學(xué)方法較前兩代更突出了簡(jiǎn)潔便利、不需特殊設(shè)備、綠色環(huán)保、全細(xì)胞檢測(cè)和多重制片等優(yōu)點(diǎn)。第3頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天美國(guó)目前的細(xì)胞學(xué)篩查狀況美國(guó)每年有約5千萬(wàn)到6千萬(wàn)的婦女進(jìn)行至少一次的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查。每年篩查出的異常細(xì)胞學(xué)涂片約5百萬(wàn)到6百萬(wàn)。每年新增的宮頸癌病例為12200例(2010)。每年宮頸癌的死亡人數(shù)約4100例(2010)。第4頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天宮頸病變/宮頸癌與HPV的關(guān)系絕大多數(shù)的宮頸不典型增生(dysplasia)及由其導(dǎo)致的宮頸癌都是又HPV感染引起的(幾乎100%)。HPV感染為性傳播疾病。由HPV感染到宮頸癌變需要一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程(平均需要15~25年)。第5頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天成熟HPV的形態(tài)結(jié)構(gòu)裸核的HPV在進(jìn)入宿主細(xì)胞的胞漿后，利用宿主細(xì)胞的胞漿蛋白合成HPV的殼蛋白L1和L2。L1殼蛋白在隨HPV侵入宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)后，L1殼蛋白被脫掉并存在于宿主細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。T細(xì)胞可通過(guò)人體主要相容復(fù)合物(MHC)和抗原遞呈細(xì)胞(APC)以及T細(xì)胞受體形成免疫四聯(lián)體，經(jīng)過(guò)細(xì)胞核膜上的自然通道識(shí)別L1蛋白，使局部免疫反應(yīng)可以殺滅攜帶HPVL1蛋白的宿主細(xì)胞。L1L1L1L2L1L1第6頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天人乳頭瘤病毒(HPV)人乳頭瘤病毒為高種群特異性病毒，只感染人類(lèi)而不感染動(dòng)物。人類(lèi)為HPV的唯一宿主。處于裸核和冬眠狀態(tài)的HPV病毒可以在沒(méi)有宿主、干燥或低溫嚴(yán)寒中生存數(shù)月。HPV感染為局部感染，不經(jīng)血液和淋巴道播散。第7頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天HPV基因游離與整合的感染方式良性HPV感染：HPV的DNA以環(huán)狀、游離的附加體(episomal)的方式感染宿主細(xì)胞。如HPV亞性中的6型和11型(尖銳濕疣)等。良性HPV感染不能發(fā)生癌變，盡導(dǎo)致感染細(xì)胞出現(xiàn)快速增殖。惡性HPV感染：HPV的DNA整合(Integration)到宿主細(xì)胞DNA上，如果感染不被清除則最終發(fā)生癌變。HPV病毒DNA與宿主細(xì)胞DNA整合與否是惡性感染乃至癌變的必要條件和標(biāo)志。如HPV16、18型感染。第8頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天Immunosurgery&Immunoevasion

intheHPVInfectedCervicalCellsHPVVirusHPVL1CapsidProteinHPVInfectedCellSuperficialcellL1AntigenPresentingCervicalCellBasalcellCD8CellAPCCD4CellHelperTCellBCellPlasmaCellAntibodyIL-2,IL-4,IL-5IL-2ClassIMHCClassIIMHC+TCRIgMImmunosurgeryCellTh-2Th-1APCCytotoxicTCellAcanthosisnucleusCauselostL1antigenbindingsite第9頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天HPV良性感染和惡性感染FromBeutner,KRetal,"HumanPapillomavirusandHumanDisease."AmJMed1997;102(5A):9-15.HPV惡性感染HPV良性感染第10頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天足疣包括宮頸在內(nèi)的黏膜手疣尖銳濕疣HPV不同亞型感染的人體主要部位頭頸皮膚黏膜HPV16HPV6HPV11HPV18第11頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天引起宮頸癌發(fā)生的HPV亞型的地理分布特點(diǎn)中國(guó)及東亞第12頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天HPV侵入宮頸細(xì)胞的方式FromLowy&Schiller,JClinInvest116:1167-73,2006微小創(chuàng)傷型感染直接接觸型感染第13頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天微小創(chuàng)傷型感染易于發(fā)生免疫逃逸

HPV病毒直接感染基底細(xì)胞，并在該細(xì)胞的胞漿內(nèi)合成L1殼蛋白，之后直接侵入該細(xì)胞的細(xì)胞核。使病毒在轉(zhuǎn)移過(guò)程中暴露在免疫細(xì)胞中的時(shí)間縮短了。第14頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天HPV感染的自限性(Self-Limited)包括良性感染和絕大多數(shù)亞臨床(DNA陽(yáng)性、細(xì)胞學(xué)陰性)狀態(tài)的惡性HPV感染都是自限性感染，甚至包括絕大多數(shù)的中、低度不典型增生也都是可以自愈的。絕大多數(shù)的HPV感染都可以被自身的局部免疫反應(yīng)所清除。除非有以下情況發(fā)生：長(zhǎng)期使用激素接受器官移植化療艾滋病(HIV)全世界每年接近有6.3億HPV感染的個(gè)體，平均感染期為8個(gè)月、80%以上的感染在一年內(nèi)被自動(dòng)清除，持續(xù)和反復(fù)感染超過(guò)2年并發(fā)生癌變的比例低于9%。第15頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天HPV感染的自愈率分布特點(diǎn)美國(guó)病例自愈宮頸癌高度病變低度病變亞臨床HPV感染300,00011,0001,400,00010,000,000

HPV

感染很多年

(20+)自愈自愈第16頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天HPV宮頸感染治療的臨床問(wèn)題盡管絕大多數(shù)的宮頸不典型增生病變不經(jīng)治療也可以自愈，但因?yàn)榕R床上缺少這種可以判定HPV感染預(yù)后的檢測(cè)方法，所以治療只能采取擴(kuò)大化的方式。這樣建立一種能夠預(yù)測(cè)宮頸HPV感染預(yù)后的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法不僅能幫助減少那些不必要的治療、也同時(shí)能夠減少因之而產(chǎn)生的并發(fā)癥。是目前婦科臨床急需解決的難題。第17頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天宮頸病變的過(guò)度診斷和過(guò)度治療

(Over-Diagnostic&Over-Treatment)液基細(xì)胞學(xué)和HPV的DNA分型均不能預(yù)測(cè)目前宮頸HPV感染的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。目前，國(guó)際上通用的治療不典型增生病例的“激進(jìn)”的標(biāo)準(zhǔn)為：對(duì)那些可疑病例馬上進(jìn)行陰道鏡檢查和活檢。而這種檢查和治療絕大多數(shù)都是沒(méi)有必要的、至少不是急需的，因?yàn)榻^大多數(shù)的宮頸不典型增生都是可以自愈的。我們沒(méi)有給這些“絕大多數(shù)”以充足的臨床觀察和感染自愈的時(shí)間和空間。每年千百萬(wàn)的婦女都無(wú)辜地接受了例如組織活檢(Tissuebiopsy)、冷凍(Cryosurgery)、電燒(Electrosurgery)、激光(Lasersurgery)、手術(shù)切除(Surgicalremoval)甚至免疫治療(immuneresponsemodifiers)或t化療(cytotoxicagentsmedications)。

每年由于細(xì)胞學(xué)異常而進(jìn)行的9百萬(wàn)例陰道鏡(colposcopies)檢查，其中僅有低于20%細(xì)胞學(xué)、病例學(xué)吻合率。而因?yàn)镠PV的DNA分型檢測(cè)陽(yáng)性而進(jìn)行的例行陰道鏡檢查，其細(xì)胞學(xué)、病例學(xué)吻合率甚至不足2%。第18頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天我們需要更完善的宮頸篩查系統(tǒng)很多國(guó)家已經(jīng)意識(shí)到，僅用液基細(xì)胞學(xué)單一方法是無(wú)法完成宮頸篩查的任務(wù)。醫(yī)生和病人通過(guò)篩查不僅想知道被感染細(xì)胞的目前狀況，同時(shí)還更想知道被感染細(xì)胞的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。聯(lián)合篩查戰(zhàn)略已經(jīng)是包括歐美在內(nèi)許多國(guó)家共同追求的目標(biāo)。第19頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天ACOG臨床指南——宮頸癌篩查

宮頸癌的篩查方法：美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床病理協(xié)會(huì)聯(lián)合建議

人群篩查方法的建議說(shuō)明21歲以下女性無(wú)需篩查21-29歲女性每3年一次細(xì)胞學(xué)

30-65歲女性每5年一次細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合檢測(cè)不推薦單獨(dú)HPV檢測(cè)

每3年一次細(xì)胞學(xué)

65歲以上女性此前篩查充分陰性，則無(wú)需篩查既往有CIN2、CIN3或AIS，應(yīng)繼續(xù)常規(guī)的該年齡段的篩查，至少進(jìn)行20年全子宮切除術(shù)后女性無(wú)需篩查針對(duì)沒(méi)有宮頸，且在既往20年中無(wú)CIN2,、CIN3、AIS和宮頸癌病史者接受HPV疫苗的女性依照各年齡段的建議（與未接受免疫的婦女相同）

第20頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三屆華東地區(qū)婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)會(huì)議

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院孔北華教授流行病學(xué)和生物學(xué)資料已證明HPV持續(xù)感染是子宮頸癌及其癌前病變的主要病因，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)高危型HPV

DNA檢測(cè)(分型）作為子宮頸細(xì)胞學(xué)檢查的一種輔助手段而不是單獨(dú)的初篩方式。美國(guó)專(zhuān)家小組建議對(duì)年滿30周歲的女性每5年進(jìn)行一次人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測(cè)（分型），但這樣可能帶來(lái)更多的檢查和過(guò)度治療。

適用于一般人群的子宮頸癌篩查，不適用于特殊、高危群體；2012年美國(guó)指南認(rèn)為：傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)與液基細(xì)胞學(xué)在高級(jí)別CIN的診斷方面，二者敏感性和特異性，在準(zhǔn)確上無(wú)臨床差異。

第21頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天賽泰

CytoReact?

美國(guó)FDA唯一HPVL1體外檢測(cè)試劑快速預(yù)測(cè)宮頸不典型增生愈后的唯一指標(biāo)

第22頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

賽泰(CytoReact)工作原理

通過(guò)高科技的生物降解微球(microsphere)作為載體，賽泰將HPVL1特異活性蛋白的特異結(jié)合DNA的原位雜交檢測(cè)與HPVL1特異活性蛋白的免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)有機(jī)的結(jié)合在一起。避免了單一免疫組化方法的不穩(wěn)定性、增加了30倍的敏感性和特異性(各98%)。通過(guò)這種技術(shù)組合，賽泰能夠檢測(cè)侵襲宮頸的主要28種HPVL1蛋白。而且能夠檢測(cè)濃度低于0.01pg(10-12

克)的HPVL1抗原。第23頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2008年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

基本理論：--宮頸不典型增生和宮頸癌幾乎100%都是由HPV感染引起的。--首次發(fā)現(xiàn)并找到了HPV病毒--宮頸局部的細(xì)胞免疫是殺滅HPV病毒的主要方式，而非體液免疫方式。--L1蛋白是HPV免疫殺傷的靶位--宮頸局部的細(xì)胞免疫遵循免疫開(kāi)關(guān)效應(yīng)(ON/OFFREACTION)和鏈瑣效應(yīng)(CHAINREACTION)德國(guó)腫瘤研究中心(GermanCancerResearchCentre)的豪森教授第24頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天宮頸HPV感染的免疫應(yīng)答局部T細(xì)胞免疫體液免疫第25頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天體液免疫在殺滅HPV入侵時(shí)

僅起次要、輔助作用T細(xì)胞增殖沒(méi)有隨HPV的增殖達(dá)到相應(yīng)的免疫峰值T細(xì)胞增殖曲線HPV增殖曲線第26頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天宮頸局部細(xì)胞免疫為殺滅HPV的主要因素HPV生長(zhǎng)高峰時(shí)局部CD4、CD8和IgG均同時(shí)達(dá)到高峰HPV增殖曲線第27頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天Doorbar,JClinVirol32:7-15,2005HPVL1殼蛋白雖病程的進(jìn)展而逐漸消失CIN1CIN2CIN3VirusProducingNon-productiveNon-productiveDecreasingEpithelialDifferentiation第28頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天HPVL1抗原只在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)

賽泰-組織涂片CytoReact?-TissueTM

賽泰-細(xì)胞涂片CytoReact?-CellTM

(DABstaining)(AECstaining)第29頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天

HPVL1表達(dá)與宮頸不典型增生關(guān)系的5年長(zhǎng)期觀察

(FiveyearslongtermoutcomerelationshipbetweenHPVL1withcervicaldysplasia)

Dr.

Jenkins

WhittingtonHospital2006(英國(guó)WHITTNGTON醫(yī)院)

分類(lèi)

(n=256)

低度病變陽(yáng)性高度病變陽(yáng)性低速病變陰性高度病變陰性LSILPositiveHSILPositive

LSILNegativeHSILNegative

總陽(yáng)性(n=198)總陰性(n=58)

n=119n=79n=23n=35

進(jìn)展Persistent40(20.2%)47(81.03%)

自愈Remission158(79.8%)11(18.97%)第30頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天HPVL1表達(dá)與CIN關(guān)系HPVL1陽(yáng)性HPVL1陰性良性/正常191(94%)12(5.9%)CIN1123(61%)80(39%)CIN2+037(100%)Total314129(克里夫蘭Dr.Yang2009ClevelandClinics)第31頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天國(guó)際HPVL1在各類(lèi)宮頸感染的平均值細(xì)胞學(xué)HPVL1陽(yáng)性ASC85%LSIL69%ASC-H66%HSIL15%第32頁(yè),共37頁(yè)，2024年2月25日，星期天HPVL1蛋白陽(yáng)性表示感染了HPV病毒HP