利尿藥和口服降血糖藥物專家講座

Introduction

從磺酰胺類化合物發(fā)展

–磺胺類利尿藥

–磺胺類降血糖藥品利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第1頁第一節(jié)口服降血糖藥

OralHypoglycemicDrugs利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第2頁糖尿病DiabetesMellitus胰島素(Insulin)分泌不足或作用減低造成碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)一組綜合征

–“三多一少”多尿、多飲、多食，消瘦利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第3頁糖尿病分類原發(fā)性糖尿病–I型糖尿病–胰島素依賴型糖尿病–Insulindependentdiabetesmellitus）II型糖尿病–非胰島素依賴型糖尿病NIDDM–約90%以上糖尿病人屬非胰島素依賴型糖尿病–主要治療伎倆----口服降糖藥利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第4頁口服降糖藥作用機制

促進胰島素分泌劑——磺酰脲類增加外周葡萄糖利用藥品——雙胍類胰島素分泌模式調(diào)整劑——苯丙氨酸類胰島素增敏劑——噻唑烷二酮類降低腸道吸收葡萄糖藥品——α-葡萄糖苷酶抑制劑改進糖尿病并發(fā)癥藥品利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第5頁甲苯磺丁脲Tolbutamide,D-860,甲糖寧，雷司濃,甲磺丁脲甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第6頁發(fā)現(xiàn)

1942年，Janbon等用磺胺異丙基噻二唑治療傷寒?。↖PTD，2254RP），病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng)1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用–因有骨髓抑制及肝毒性而停用利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第7頁合成

由正丁醇氯化、胺化、成鹽后，與對甲苯磺酰脲縮合來制備利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第8頁理化性質(zhì)

*酸性*判定利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第9頁酸性

磺酰脲結(jié)構(gòu)

–可溶于氫氧化鈉溶液可用酸堿滴定法進行含量測定利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第10頁鑒定

脲在酸性液中受熱易水解

–析出對甲苯磺酰胺沉淀m.p.138℃硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱

–產(chǎn)生正丁胺臭味利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第11頁磺酰脲類降糖作用機制

刺激胰島素分泌，降低肝臟對胰島素去除長久使用能改進外周組織胰島素敏感性

–增加胰島素受體數(shù)量

–增加胰島素與其受體結(jié)合降低肝糖產(chǎn)生

–增加肌肉細胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運

–增加糖原合成酶活性利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第12頁特異性地抑制胰島β細胞上K-ATP通道，使其關(guān)閉，β細胞去極化，鉀通道關(guān)閉，鉀離子停頓內(nèi)流，鈣通道打開，鈣離子內(nèi)流，從而促進胰島素分泌利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第13頁

tolbutamide作用特點

降糖作用較弱但安全有效

–罕有急性毒性作用用于治療輕中度II型糖尿病

–尤其是老年糖尿病人注射劑用于診療胰島素瘤利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第14頁利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第15頁利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第16頁利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第17頁第二代磺酰脲類口服降糖藥

降糖作用更加好、副作用更少因而用量較小利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第18頁利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第19頁

glibenclamide代謝特點

代謝產(chǎn)物:反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲–代謝產(chǎn)物二分之一由膽汁經(jīng)腸道，二分之一由腎臟排泄。代謝產(chǎn)物仍有生物活性–腎功效不良者因排除減慢可能造成低血糖，尤其老年患者要慎用優(yōu)降糖利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第20頁那格列奈

nateglinide化學(xué)名：N-（反式-4-異丙基環(huán)己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸R>S利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第21頁那格列奈

nateglinide多晶型化合物，H型、B型和S型，其中有活性為H型。代謝物：均為異丙基氧化產(chǎn)物，幾乎均無活性胰島素促進劑：與SUR-1受體結(jié)合，促進K-ATP關(guān)閉，抑制K外流，胞內(nèi)Ca濃度增加，胞吐作用釋放胰島素。利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第22頁那格列奈

nateglinide優(yōu)點：對胰島SUR-1和K-ATP通道選擇性高，安全性高；快開-快閉；對血糖水平敏感，增強高血糖條件活性；對代謝更具耐受力；無去敏作用胰島素分泌模式調(diào)整劑/餐時血糖調(diào)整劑同類物：瑞格列奈（心臟毒性高）和米格列奈（早期及輕度一線藥品）利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第23頁羅格列酮

rosiglitazone化學(xué)名：5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第24頁羅格列酮

rosiglitazone胰島素增敏劑（噻唑烷二酮）作用機制：激動過氧化物酶體-增殖體活化受體

（PPAR

），增加肝、脂肪、骨細胞等對胰島素敏感性，促進血糖攝取、轉(zhuǎn)運和氧化。適合用于：2型糖尿病患者飲食管理和運動治療—血糖其它藥品和胰島素欠佳利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第25頁鹽酸二甲雙胍

MetforminHydrochloride1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第26頁利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第27頁發(fā)現(xiàn)

50s發(fā)覺苯乙雙胍降糖作用陸續(xù)上市Metformin和丁福明（Buformin）–Phenformin因發(fā)生乳酸性酸中毒，已較少使用–廣泛使用Metformin肥胖伴胰島素抵抗II型糖尿病人首選藥利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第28頁合成

由氯化二甲基銨和雙氰胺縮合利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第29頁酸堿性

高于普通脂肪胺強堿性

–pKa值為12.4鹽酸鹽1%水溶液pH為6.68

–呈近中性利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第30頁判別

顯氯化物判別反應(yīng)加10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液

–3分鐘內(nèi)溶液呈紅色利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第31頁雙胍類降糖機制

不是促進胰島素分泌

–與磺酰脲類不一樣增加葡萄糖無氧酵解和利用–增加骨骼肌和脂肪組織葡萄糖氧化和代謝–降低腸道對葡萄糖吸收，利于降低餐后血糖–能抑制肝糖產(chǎn)生和輸出，利于控制空腹血糖–能改進外周組織胰島素與其受體結(jié)合和作用利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第32頁吸收與代謝

吸收快，半衰期短（1.5~2.8小時）極少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合幾乎全部以原形由尿排出

–所以腎功效損害者禁用

–老年人慎用利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第33頁主要學(xué)習(xí)內(nèi)容

重點藥品甲苯磺丁脲、格列苯脲、二甲雙胍口服降糖藥分類各類藥品結(jié)構(gòu)特點各類藥品作用機制利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第34頁利尿藥

Diuretics利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第35頁利尿藥常作為抗高血壓用藥

降低血容量–排鈉利水長久服用利尿藥后，使β2受體密度下降40％，–使交感神經(jīng)所產(chǎn)生血管收縮作用敏感性降低–原發(fā)性高血壓患者腎上腺β2受體可達正常人2倍間接使細胞內(nèi)Na+降低–阻止高血壓患者鈉、鈣交換倒流,也調(diào)整了血壓利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第36頁利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第37頁利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第38頁作用機理-原尿重吸收

直接影響

–影響K+、Na+、Cl-等各種電解質(zhì)濃度和組成百分比間接影響

–作用于一些酶和受體

–造成尿量增加

–腎臟加緊對尿排泄利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第39頁利尿藥分類

（1）滲透性利尿藥（2）碳酸酐酶抑制劑（3）髓袢升支利尿藥（4）保鉀利尿藥高效利尿藥中效利尿藥低效利尿藥利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第40頁利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第41頁主要內(nèi)容

一、滲透利尿藥

–甘露醇二、碳酸酐酶抑制劑

–乙酰唑胺

–氫氯噻嗪*三、髓袢升支利尿藥

–呋噻米*依他尼酸

四、保鉀利尿藥

–螺內(nèi)酯氨苯喋啶利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第42頁一、滲透利尿藥

形成高滲，阻止重吸收–不易代謝低分子量化合物–能過濾經(jīng)過腎小球到腎小管–不再被重吸收多羥基化合物（異山梨醇）糖（葡萄糖、蔗糖）利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第43頁甘露醇

D-Mannitol利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第44頁作用特點

D-Mannitol口服不吸收，注射后血漿滲透壓升高–使組織脫水，能降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓–在體內(nèi)不代謝經(jīng)腎小球濾過后幾乎不為腎小管再吸收–在腎小管保持足夠水分以維持滲透平衡–造成水和電解質(zhì)經(jīng)腎臟排出體外–產(chǎn)生脫水和利尿作用利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第45頁不良反應(yīng)

體液電解質(zhì)失調(diào)等氣溫較低時析出結(jié)晶可發(fā)生組織腫脹或壞死

–注射時漏出血管外利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第46頁二、碳酸酐酶抑制劑

促進Na+重吸收

–H+在腎小管與Na+交換抑制碳酸酐酶作用，造成Na+濃度增加機體維持滲透壓，也增加了排尿量利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第47頁乙酰唑胺Acetazolamide利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第48頁發(fā)覺-磺胺副作用

現(xiàn)象：–凡服用磺胺動物或人尿中Na+、K+及pH值都比正常高–食用過磺胺母雞易產(chǎn)軟殼蛋母雞無足夠碳酸鈣解釋：–磺胺基團與碳酸離子結(jié)構(gòu)相同,可競爭性抑制機體內(nèi)碳酸酐酶利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第49頁作用

治療

–青光眼、腦水腫

–與汞劑適用消除心力衰竭性水腫可口服使用使用時間長達8~12hrAcetazolamide抑制碳酸酐酶能力是磺胺藥品1000倍1953始用于臨床為第一個非汞利尿劑利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第50頁不良反應(yīng)

發(fā)生酸中毒–長時間使用碳酸酐酶抑制劑，使尿液更堿化–體液酸性上升碳酸酐酶抑制劑失去利尿作用–直到體內(nèi)重新到達酸堿平衡利尿作用有限利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第51頁氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide雙氫克尿噻6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第52頁發(fā)覺(1)

磺胺化合物有利尿作用間位再引入磺酰胺基團后–排Na+和Cl-作用顯著增強利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第53頁發(fā)覺(2)

在苯核上引入Cl-和NH2后，可深入增加活性

–弱碳酸酐酶抑制劑當(dāng)NH2被酰化后，意外地環(huán)合成苯并噻二嗪類利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第54頁合成

利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第55頁理化性質(zhì)

1，酸性2，固體穩(wěn)定3，水解性4，判別反應(yīng)利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第56頁酸性

pKa(HA)=7.0,9.2

–易溶于堿水溶液如NaOH和氨水中，有機堿和正丁胺磺?；娮有?yīng)思索：pKa(HA)=7.0,9.2分別屬于那一個結(jié)構(gòu)？利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第57頁固體穩(wěn)定

固體室溫貯存5年，未見顯著降解加熱至230℃2hr，僅見顏色略變黃色

–其它物理性質(zhì)未有顯著改變對日光穩(wěn)定

–但不能在強光下曝曬利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第58頁作用和用途

抑制Na+和Cl-重吸收–有輕微抑制K+和HCO3-重吸收作用治療–心因性水腫–因肝、腎疾病引發(fā)水腫–高血壓利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第59頁不良反應(yīng)

長久使用可發(fā)生缺鉀過敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡

–如低血鉀、低氯堿中毒噻二唑類藥品含有交叉過敏反應(yīng)利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第60頁Hydrochlorothiazide

構(gòu)效關(guān)系

利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第61頁類似藥品

喹唑啉酮衍生物–酮基置換苯并噻二唑砜基有利尿作用，副作用也相同–結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相同利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第62頁三、髓袢升支利尿藥

強效利尿藥利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第63頁呋噻米Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid利尿藥和口服降血糖藥物專家講座第64頁理化性質(zhì)

含有酸性，