隨機(jī)對照試驗的新進(jìn)展

隨機(jī)對照試驗的新進(jìn)展隨機(jī)對照試驗（RCT）結(jié)局資料分析ITT、pp等研究對象總體人群納入標(biāo)準(zhǔn)知情同意實驗組對照組隨訪隨訪隨機(jī)化設(shè)盲平行對照的試驗是RCT中最常見的一種。第2頁,共62頁，2024年2月25日，星期天RCT變異類型實用性試驗1Zelen設(shè)計2階梯設(shè)計3適應(yīng)性隨機(jī)化4第3頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié).實用性試驗(Pragmatic/PracticalTrials,PCT)第4頁,共62頁，2024年2月25日，星期天思考思考：浙一醫(yī)院已開展某RCT試驗（隨機(jī)、對照、盲法）證明了A藥（對照：安慰劑）在杭州市18-60歲男性人群中有效，那么我們能不能開始廣泛應(yīng)用A藥呢？第5頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一.定義解釋性試驗（Explanatorytrials）目的是確證干預(yù)措施的生物學(xué)效應(yīng)，但很少研究衛(wèi)生服務(wù)等干預(yù)措施的效果。它指的是在理想條件下，某種精確定義的干預(yù)措施在經(jīng)過嚴(yán)格篩選的人群中實施的效果。實用性試驗（Pragmatic/Praticaltrials,PCT）目的：指導(dǎo)現(xiàn)實中的臨床和衛(wèi)生服務(wù)決策。特點：納入多樣化的研究對象；在多個醫(yī)院同時開展；比較臨床上可行的兩種或多種處理措施；評價多種健康相關(guān)結(jié)局。第6頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二.實施方法確定研究的問題和目的環(huán)境的選擇納入研究對象隨機(jī)化樣本量干預(yù)與對照盲法的使用結(jié)局指標(biāo)的選擇隨訪分析與報告第7頁,共62頁，2024年2月25日，星期天確定研究的問題和目的通常指干預(yù)措施在常規(guī)環(huán)境下實施的效果，它不是某項干預(yù)措施的特異性貢獻(xiàn)，而是該措施的實施所能引起的總效果。例：病情好轉(zhuǎn)某藥物療效

醫(yī)生與病人的治療性關(guān)系

病人的主觀期望……解釋性試驗研究（特異性貢獻(xiàn)）控制例：病情好轉(zhuǎn)某藥物療效

醫(yī)生與病人的治療性關(guān)系

病人的主觀期望……研究（總效果）實用性試驗第8頁,共62頁，2024年2月25日，星期天環(huán)境的選擇選擇多個可能實行該措施的不同機(jī)構(gòu)同時開展，有助于提高外推性。盡可能選擇可能實施該措施的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)護(hù)人員的總體。不能只選擇那些規(guī)模較大、條件較好、對研究者比較友善等有利于試驗進(jìn)行的醫(yī)院。第9頁,共62頁，2024年2月25日，星期天納入研究對象為了使結(jié)果有較好的外推性，研究對象應(yīng)具有異質(zhì)性，對象納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)比較寬松。應(yīng)該按照臨床表現(xiàn)而不是確診實驗來納入病人。第10頁,共62頁，2024年2月25日，星期天隨機(jī)化為了防止沾染，多為以群組為單位進(jìn)行隨機(jī)化。第11頁,共62頁，2024年2月25日，星期天樣本量需要更大的樣本量，因為：研究對象異質(zhì)性大；為了減少沾染，常以群組為單位隨機(jī)化，群內(nèi)相關(guān)性的存在要求樣本量應(yīng)增大；隨訪時間相對較長，且一般不對依從性進(jìn)行密切監(jiān)督，可能導(dǎo)致脫落較多，需增大樣本量彌補(bǔ)脫落。第12頁,共62頁，2024年2月25日，星期天干預(yù)與對照對照組一般接受標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理，而不是安慰劑。因此，PCT常用來比較針對同一問題的兩種措施。干預(yù)組接受的應(yīng)是常規(guī)環(huán)境中可行的措施。干預(yù)實施者也應(yīng)為常規(guī)環(huán)境中可能使用該措施的人。干預(yù)措施可以不完全一樣，可根據(jù)實際情況進(jìn)行調(diào)整。措施較復(fù)雜時，可指定詳細(xì)操作手冊。第13頁,共62頁，2024年2月25日，星期天盲法的使用對醫(yī)生和病人實施盲法，不利于模擬真實情況；且有時，實施盲法不可能。應(yīng)盡量對評估結(jié)果的人設(shè)盲。第14頁,共62頁，2024年2月25日，星期天結(jié)局指標(biāo)的評價結(jié)局指標(biāo)應(yīng)為能夠反映病人真正關(guān)心的結(jié)局，包括整體健康的改變、與實際生活密切相關(guān)的指標(biāo)，如能否恢復(fù)正常工作、生活質(zhì)量、死亡率、發(fā)病率等。非中間變量（如血壓、心電圖等）或特定的癥狀/體征（如關(guān)節(jié)活動度）。依從性經(jīng)常作為結(jié)局指標(biāo)。經(jīng)濟(jì)學(xué)評價也作為結(jié)局指標(biāo)。第15頁,共62頁，2024年2月25日，星期天隨訪PCT的隨訪時間一般較長，因為：這樣可以更好地反應(yīng)疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸；PCT適用的慢性病防治和替代醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，干預(yù)措施的效果往往要經(jīng)過較長的時間才能顯現(xiàn)。第16頁,共62頁，2024年2月25日，星期天分析與報告PCT一般不對病人設(shè)盲，因此不依從、退出、失訪等情況可能相對嚴(yán)重。為保持隨機(jī)分組獲得的組間可比性，必須進(jìn)行ITT分析。報告采用臨床試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONSORT）。第17頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三.優(yōu)點與局限性優(yōu)點能夠評價干預(yù)措施在常規(guī)環(huán)境下的實施效果，為衛(wèi)生服務(wù)決策者提供直接依據(jù)；很適合評價復(fù)雜干預(yù)；可對干預(yù)措施進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價；參與者受到的約束少，增加外部效度。第18頁,共62頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)點與局限性局限性由于PCT一般不對研究對象和干預(yù)實施者設(shè)盲，其內(nèi)部效度會受到一定影響。PCT外部效度會受到環(huán)境因素的限制，包括研究中心的資源、條件和工作方式以及這些中心所處的宏觀環(huán)境。解釋性試驗診治和監(jiān)測較細(xì)致，平均每個研究對象的花費高。但PCT常多中心開展、樣本量大、隨訪時間長，反而需要更多的資源。第19頁,共62頁，2024年2月25日，星期天四.小結(jié)實用性RCT與解釋性RCT的原型特征比較項目實用性試驗解釋性試驗問題哪一種治療方法最好？評價效果治療有效么？為什么？評價效力目的提供最佳治療解釋治療的科學(xué)機(jī)制醫(yī)生技能要求常規(guī)治療，允許以上適當(dāng)調(diào)整治療方案標(biāo)準(zhǔn)治療，嚴(yán)格執(zhí)行方案納入/排除標(biāo)準(zhǔn)實際人群，范圍寬，排除少理想人群，范圍窄，限制多受試人群性質(zhì)異質(zhì)性同質(zhì)性干預(yù)常規(guī)治療，復(fù)雜干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)治療，簡單干預(yù)隨機(jī)化分組多為群組隨機(jī)化個人隨機(jī)化樣本適量增大樣本量以獲得高把握度標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計學(xué)估算，較小樣本量盲法難以雙盲，結(jié)局評估者盲法雙盲對照不用安慰劑，與公認(rèn)的陽性治療比較安慰劑對照評價臨床實際總效應(yīng)比較理想條件特異性療效結(jié)局指標(biāo)多重指標(biāo)，重點療效指標(biāo)，反映患者真正關(guān)心的結(jié)局中間指標(biāo)或替代指標(biāo)，生物醫(yī)學(xué)指標(biāo)分析意向性分析意向性分析、遵循研究方案分析、接受干預(yù)措施分析效度強(qiáng)調(diào)外部真實性，獲取內(nèi)部真實性與外部真實性最大平衡強(qiáng)調(diào)內(nèi)部真實性，外部真實性較低對臨床的影響高相關(guān)影響低相關(guān)影響目前應(yīng)用情況較少使用較多使用潛在缺陷為了獲得外部真實性，可能得出無效和不可靠的結(jié)論為了獲得方法學(xué)的純化，可能得出無臨床意義的結(jié)果第20頁,共62頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)納入標(biāo)準(zhǔn)

寬松知情同意總體人群研究對象異質(zhì)性群組隨機(jī)化不設(shè)盲實驗組復(fù)雜干預(yù)隨訪時間長對照組標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理隨訪時間長結(jié)局：真正關(guān)心的結(jié)局；依從性；經(jīng)濟(jì)學(xué)評價；資料分析

ITT第21頁,共62頁，2024年2月25日，星期天五.案例DolorRJ,MagidDJ,HellkampAS,etal.Comparisonofcefuroximewithorwithoutintranasalfluticasoneforthetreatmentofrhinosinusitis.TheCAFFSTrail:arandonmizedcontrolledtrail.JAMA,2001,286:3097-3105.GlasgowRE,WhitlockRP,EakinEG,etal.Abriefsmokingcessationinterventionforwomeninlow-incomeplannedparenthoodclinics.AMJPublicHealth,2000,90:786-789.SimonGE,VonkorffM,HeiligensteinJH,etal.Initialantidepressantchoiceinprimarycare.Effectivenessandcostoffluoxetinevstricyclicantidepressants.JAMA,1996,275:1897-1902.第22頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié).Zelen設(shè)計(RandomizedConsentDesign/PrerandomizationDesign)第23頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一.傳統(tǒng)RCT中知情同意帶來的問題影響醫(yī)生和潛在研究對象的參與積極性；影響征募受試者的行為；影響受試者的特征、心理、行為：霍桑效應(yīng)、失望偏倚。第24頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二.Zelen設(shè)計原理為解決臨床試驗中由知情同意和隨機(jī)化帶來的問題。

單組同意設(shè)計Zelen設(shè)計完全雙組同意設(shè)計

雙組同意設(shè)計

不完全雙組同意設(shè)計第25頁,共62頁，2024年2月25日，星期天單組同意設(shè)計合格的受試者隨機(jī)分組對照組實驗組征求知情同意不同意同意實驗性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理分析比較不知情倫理問題第26頁,共62頁，2024年2月25日，星期天完全雙組同意設(shè)計對照組實驗組分析比較征求知情同意不同意同意實驗性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理隨機(jī)分組合格的受試者征求知情同意（兩方案）不同意同意實驗性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理第27頁,共62頁，2024年2月25日，星期天不完全雙組同意設(shè)計對照組實驗組分析比較征求知情同意不同意同意實驗性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理隨機(jī)分組合格的受試者征求知情同意（一方案）不同意同意實驗性處理標(biāo)準(zhǔn)/常規(guī)處理第28頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三.Zelen設(shè)計的應(yīng)用評價人群干預(yù)措施的實際效果——以癌癥篩查項目為例

受試者對某一組的處理措施有明顯的偏好；受試者的病情危重，且尚無成熟的療法；避免霍桑效應(yīng)。傳統(tǒng)RCT，干預(yù)組依從性好，93.6%進(jìn)行了篩檢；zelen設(shè)計，干預(yù)組僅63.7%進(jìn)行了篩檢。第29頁,共62頁，2024年2月25日，星期天四.優(yōu)勢與局限性優(yōu)勢所有合格的受試者都能被納入研究，且納入過程不會受到醫(yī)生的傾向、受試者特征等因素的影響，樣本更具代表性；由于隨機(jī)分組在知情同意之前，醫(yī)生無需再解釋隨機(jī)化的機(jī)制，且更接近常態(tài)；有利于實驗組的受試者權(quán)衡利弊，做出自己的選擇；對于對照組受試者，也不失公平。第30頁,共62頁，2024年2月25日，星期天局限性換組率與稀釋效應(yīng)稀釋效應(yīng)樣本增量因子=稀釋效應(yīng)及樣本增量因子的大小與兩組拒絕率（換組率）之和成正比。拒絕率之和越大，稀釋效應(yīng)越嚴(yán)重，樣本增量因子越大。組別措施措施實際有效率實際差值換組率措施有效率分析（ITT分析）所得差值稀釋效應(yīng)對照組A50%20%20%（1-20%）×50%+20%×70%=54%12%（20%-12%）/20%=40%實驗組B70%20%（1-20%）×70%+20%×50%=66%Zelen設(shè)計所需樣本量傳統(tǒng)RCT設(shè)計所需樣本量第31頁,共62頁，2024年2月25日，星期天換組率與稀釋效應(yīng)換組率為2%-40%時為了達(dá)到與傳統(tǒng)設(shè)計相同的功效Zelen設(shè)計所需的樣本量及相應(yīng)的樣本增量因子、稀釋效應(yīng)

換組的人占總樣本量的百分比2%5%10%15%20%25%30%40%傳統(tǒng)設(shè)計所需的樣本量2502713093915106941000156362505005436177811020138920003215125001000108512351563204127784000625025000樣本增量因子1.091.231.562.042.754.006.2525稀釋效應(yīng)4%10%20%30%40%50%60%80%第32頁,共62頁，2024年2月25日，星期天局限性倫理學(xué)爭議單組同意設(shè)計雙組同意設(shè)計面臨的倫理壓力相對較小。不贊同：對照組甚至不知道自己已經(jīng)成為研究對象，這與知情同意原則相違背。贊同：1、實驗組事先知道自己在處理組，可以更好的權(quán)衡；2、對照組不會因為納入研究而受到任何不良影響，反而隨訪觀察等醫(yī)療服務(wù)更好；3.即使不開展臨床試驗，很多監(jiān)測數(shù)據(jù)也被應(yīng)用于研究。第33頁,共62頁，2024年2月25日，星期天五.小結(jié)Zelen設(shè)計是為解決臨床試驗中由知情同意和隨機(jī)化帶來的問題而提出的，先隨機(jī)化后知情同意。Zelen設(shè)計分為單組同意設(shè)計和雙組同意設(shè)計（完全雙組同意設(shè)計和不完全雙組同意設(shè)計）。在人群篩檢項目、受試者對處理措施有明顯偏好等情況下，Zelen設(shè)計應(yīng)用優(yōu)勢明顯。Zelen設(shè)計局限性表現(xiàn)為稀釋效應(yīng)、樣本增量因子和倫理學(xué)爭議。第34頁,共62頁，2024年2月25日，星期天六.案例KoningHJDE，AuvinenA,SanchezAB,etal.Large-scalerandomizedprostratecancerscreeningtrials:programperformancesintheEuropeanrandomizedscreeningforprostatecancertrialandtheprostate,lung,colorectalandovarycancertrail.IntJCancer,2002,97:237-244.SchellingsR,KesselsAGH,RietGT,etal.TheZelendesignmaybethebestchoiceforaHeroin-provisionexperiment.JClinEpidemiol,1999,52:503-507;UKcollaborativeECMOTrialGroup.UKcollaborativerandomizedtrialofneonatalextracorporealmembraneoxygenation.Lancet,1996,348:75-82.TorgersonDJ,ThomasRF,CampbellMK,etal.Randomizedtrailofosteoporosisscreening:HRTuptakeandqualityofliferesults.ArchInternMed,1997,157:2121-2125.

第35頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié).階梯設(shè)計(Stepped-wedgeDesign)第36頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一.思考當(dāng)所要研究的干預(yù)措施屬于一般為認(rèn)為是利大于弊的措施時，只在部分研究對象中實施干預(yù)（平行設(shè)計），或是從正在接受干預(yù)的研究對象中撤出干預(yù)（交叉設(shè)計），容易引發(fā)倫理學(xué)問題，這時應(yīng)怎么辦？當(dāng)需要接受干預(yù)的研究對象較多而人力、物力或財力等資源有限時，可能無法在這么多研究對象中同時給予干預(yù)措施，這時應(yīng)怎么辦？第37頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二.實施原因想在一定人群中全面實施“利大于弊”的干預(yù)；想通過RCT評價其效果；因為資源限制，無法同時給予干預(yù)。階梯設(shè)計：多用于整群隨機(jī)試驗，評價“利大于弊”的干預(yù)措施，如免疫接種、篩檢、健康教育、醫(yī)護(hù)人員培訓(xùn)等。第38頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三.原理以一個分為5次進(jìn)行干預(yù)的階梯設(shè)計為例研究對象分組12345時間段一二三四五查閱隨機(jī)排列表或抽簽等方式，獲得數(shù)字1-5的一個隨機(jī)排列順序（干預(yù)順序），如5-4-3-2-1。隨訪結(jié)局資料分析第39頁,共62頁，2024年2月25日，星期天原理RCT對照？兩種對照第40頁,共62頁，2024年2月25日，星期天原理動態(tài)隊列時間趨勢人員進(jìn)出第41頁,共62頁，2024年2月25日，星期天四.特點通常不設(shè)專門的對照組，隨著試驗的進(jìn)行，各個組（每組可有一個或多個群）都將接受干預(yù)，最終達(dá)到全面覆蓋。各個組干預(yù)不在同一時間，而是按照隨機(jī)的順序相繼接受干預(yù)。第42頁,共62頁，2024年2月25日，星期天五.優(yōu)點與局限性優(yōu)點沒有設(shè)立專門的對照組；允許分多步干預(yù)；保持傳統(tǒng)RCT“隨機(jī)（同期）對照”的優(yōu)勢；適合資源有限時使用；發(fā)現(xiàn)及控制時間趨勢對效果評價的影響。第43頁,共62頁，2024年2月25日，星期天局限性統(tǒng)計學(xué)問題階梯設(shè)計效應(yīng)：樣本大小相同時，階梯設(shè)計的統(tǒng)計學(xué)效能只能達(dá)到傳統(tǒng)設(shè)計的70%左右。如要使兩者接近，階梯設(shè)計需納入更多的樣本。干預(yù)的步數(shù)：在群組一定情況下，干預(yù)的步數(shù)越少，即每步同時干預(yù)的群數(shù)越多，統(tǒng)計效能越低。其主要由測量次數(shù)變少所致，而不是隨機(jī)化的步數(shù)。第44頁,共62頁，2024年2月25日，星期天局限性治療效應(yīng)延遲某一時間段實施的干預(yù)，其效果要在一個或多個時間段以后才能完全顯現(xiàn)出來；治療效應(yīng)延遲的越多，統(tǒng)計效能的損失越大；在干預(yù)階段結(jié)束后延長隨訪時間可以恢復(fù)部分效能，但不能完全恢復(fù)。第45頁,共62頁，2024年2月25日，星期天局限性組織實施方面試驗周期：比平行設(shè)計的RCT長得多；關(guān)于盲法：從“無干預(yù)”到“干預(yù)”是個很明顯的過程，所以幾乎不可能對研究對象和干預(yù)實施者設(shè)盲，應(yīng)對評估者設(shè)盲。關(guān)于沾染：應(yīng)注意防止“等待干預(yù)”的組與正在接受干預(yù)的組之間發(fā)生沾染。第46頁,共62頁，2024年2月25日，星期天六.小結(jié)階梯設(shè)計多為整群隨機(jī)試驗，評價“利大于弊”的干預(yù)措施；在想全面實施“有益”措施，資源的限制，且想通過RCT評價等情況下可考慮使用。階梯設(shè)計特點在于不設(shè)置專門的對照組，及干預(yù)不在同一時間。階梯設(shè)計能控制時間趨勢對效果評價的影響。階梯設(shè)計的局限性表現(xiàn)為統(tǒng)計學(xué)問題（如階梯設(shè)計效應(yīng)、干預(yù)步數(shù)的多少、治療效應(yīng)延遲等）和組織實施問題（如試驗周期、盲法使用等）。第47頁,共62頁，2024年2月25日，星期天七.案例GambiaHepatitisStudyGroup.TheGambiaHepatitisInterventionStudy.CancerResearch,1987,47;5782-5787.GrantAD,CharalambousS,FieldingKL,etal.EffectofroutineIsoniazidpreventiativetherapyonTubervulosisincidenceamongHIV-infectedmeninSouthAfrica.JAMA,2005,22;2719-2725;第48頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié).適應(yīng)性設(shè)計(AdaptiveDesign)第49頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一.定義適應(yīng)性設(shè)計：指在臨床試驗開始后，根據(jù)試驗內(nèi)部和（或）外部積累的信息，動態(tài)地修改試驗設(shè)計的某些方面，而不破外試驗的有效性、科學(xué)性和完整性的一種設(shè)計。目的：盡可能將受試者分配到療效較好組；盡早停止試驗，減少受試者總數(shù)。第50頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二.原則隨機(jī)化原則：使新加入的病例更多的隨機(jī)分配到療效較好的劑量組。提前中止原則：試驗過程中，當(dāng)能夠明確判斷被試藥物有效或無效時便停止試驗。舍棄失敗組原則：通過在試驗進(jìn)程中舍棄低效劑量組的方法來提高試驗設(shè)計的效率。調(diào)整樣本量原則：根據(jù)中期分析的結(jié)果來確定下一階段各劑量組的樣本量。第51頁,共62頁，2024年2月25日，星期天三.基本過程按試驗方案進(jìn)行試驗收集數(shù)據(jù)將所得所有數(shù)據(jù)與已設(shè)定好的數(shù)學(xué)模型擬合結(jié)果符合終止原則結(jié)果不符合終止原則終止實驗第52頁,共62頁，2024年2月25日，星期天四.分類

適應(yīng)性劑量探索研究無縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計樣本量的重新估計適應(yīng)性隨機(jī)化其他方面第53頁,共62頁，2024年2月25日，星期天適應(yīng)性劑量探索研究Ⅰ期臨床實驗主要研究新藥的臨床藥理、代謝和毒性，最重要的是找到最大耐受劑量（MTD）。受試對象一般為健康志愿者，在特殊情況下也選擇患者作為受試對象，一般受試?yán)龜?shù)為20-30例。第54頁,共62頁，2024年2月25日，星期天適應(yīng)性劑量探索研究傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)3+3設(shè)計…………假定隨著劑量的增高毒性發(fā)生率遞增劑量1劑量2劑量3劑量k3例病人接受該劑量治療0個出現(xiàn)毒性反應(yīng)，劑量增至劑量42個出現(xiàn)毒性反應(yīng)，劑量減至劑量21個出現(xiàn)毒性反應(yīng)，繼續(xù)追加3個病人6例中有1個出現(xiàn)毒性反應(yīng)，劑量增至劑量46例中有2個或更多出現(xiàn)毒性反應(yīng)，劑量減至劑量2重復(fù)試驗重復(fù)試驗適應(yīng)性設(shè)計（貝葉斯適應(yīng)模型）第55頁,共62頁，2024年2月25日，星期天無縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計臨床試驗Ⅱ期：探索性階段，探索合適的劑量。臨床試驗Ⅲ期：確證性階段，確證該劑量的效果。提前期：大約半年~一年，數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計/臨床報告，并提交下一期方案。階段一臨床試驗Ⅱ期：探索性階段，探索合適的劑量。臨床試驗Ⅲ期：確證性階段，確證該劑量的效果。階段二傳統(tǒng)設(shè)計無縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計樣本量較?。粌呻A段數(shù)據(jù)可合并分析；但第