鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥目的要求：掌握：鈣通道阻滯藥的分類、藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)；各類鈣通道阻滯藥的特點及代表藥。熟悉：鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制。第2頁,共46頁，2024年2月25日，星期天概述：

鈣通道阻滯藥

(calciumchannelblockers,CCB)

又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）第3頁,共46頁，2024年2月25日，星期天概述：1967年德國A.Fleckenstein等首次提出鈣拮抗藥的概念，認(rèn)為其機(jī)制是阻滯或減少Ca2+內(nèi)流。實驗發(fā)現(xiàn)verapamil等在降低心縮力時并不影響膜電位（AP）的變化和振幅，其作用與溶液中去掉Ca2+后作用相似，類似心肌細(xì)胞脫鈣現(xiàn)象，即興奮-收縮脫偶聯(lián)（只產(chǎn)生電活動，不能產(chǎn)生機(jī)械活動）第4頁,共46頁，2024年2月25日，星期天心臟工作肌收縮竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)）動靜脈（冠狀、肺、外周）收縮平滑肌收縮肥大細(xì)胞組胺釋放腺體分泌釋溶酶體酶血小板聚集、收縮、胞排神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放Ca2+第5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天鈣離子的生理意義第6頁,共46頁，2024年2月25日，星期天鈣通道分類根據(jù)激活方式的不同，主要分兩類：電壓門控性（依賴性）鈣通道（voltagedependentCa2+channels,VDCs）受體門控性鈣通道（receptor-operatedCa2+channels，ROCs）鈣通道在膜電位接近-40mV時，開放率明顯↑單個鈣通道通過的Ca2+：3×106/s第7頁,共46頁，2024年2月25日，星期天電壓依賴性鈣通道（VDCs）分型按其生理、藥理特性不同分為6個亞型：L、T、N、P、Q、R心血管系統(tǒng)以L型、T型為主臨床常用的鈣拮抗藥主要作用于L型第8頁,共46頁，2024年2月25日，星期天表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性亞型存在部位鈣電流特性阻滯劑L肌肉，神經(jīng)作用持續(xù)時間長，激活電壓高、電導(dǎo)較大維拉帕米，DHPs，Cd2+

T心臟，神經(jīng)作用持續(xù)時間短，電導(dǎo)小，激活電壓低，且迅速失活氟桂嗪，sFTX，Ni2+

N神經(jīng)作用持續(xù)時間短，激活電壓高ω-CTX-GVIA，Cd2+

P小腦浦氏細(xì)胞作用持續(xù)時間長，激活電壓高ω-CTX-MVIIC，ω-Aga-IVAQ小腦顆粒細(xì)胞R神經(jīng)注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素第9頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共46頁，2024年2月25日，星期天鈣通道的分子結(jié)構(gòu)以L型鈣通道為例：由5個亞單位組成：α1、α2

、β、γ、δα1為功能亞單位，是藥物作用的靶單位，有4個重復(fù)的結(jié)構(gòu)域(donains):Ⅰ-Ⅳ每域有6個跨膜α-螺旋片段：S1－S6，都是疏水性的（S4為親水性的）第11頁,共46頁，2024年2月25日，星期天δ第12頁,共46頁，2024年2月25日，星期天圖21-2鈣通道α亞單位的分子結(jié)構(gòu)與二類受體的結(jié)合位點

第13頁,共46頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞膜鈣通道模式圖

通道內(nèi)激活門A、失活門I及藥物結(jié)合部位第14頁,共46頁，2024年2月25日，星期天鈣通道的三種功能狀態(tài)第15頁,共46頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯藥分類1)選擇性鈣通道阻滯藥二氫吡啶類（DHPs）：硝苯地平等苯并噻氮卓類（BTZs，硫氮卓類、地爾硫卓類）：地爾硫卓(硫氮卓酮)等苯烷胺類（PAAs）：維拉帕米等2)非選擇性鈣通道阻滯藥普尼拉明、芐普地爾、卡羅維林、哌克昔林、氟桂利嗪等第16頁,共46頁，2024年2月25日，星期天國際藥理學(xué)會聯(lián)合會(IUPHAR)按鈣通道的亞型分為三類：其中第一類為選擇性作用于L型鈣通道的藥物又分為4亞類按應(yīng)用的時間先后分類，分為三代：

1)第一代:維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓特點：療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、臨床應(yīng)用廣泛

2)第二代:非洛地平尼莫地平尼群地平等特點：具有高度血管選擇性、性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切

3)第三代:普尼地平氨氯地平芐普地平等特點：具有高度的血管選擇性、兼具t1/2長、作用持久其他分類（自學(xué)了解）第17頁,共46頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯藥的特點1.頻率依賴性：

Ca2+通道單位時間內(nèi)開放的次數(shù)越多，藥物進(jìn)入細(xì)胞越多，對通道的阻滯作用越強(qiáng)2.電壓依賴性：

對Ca2+通道阻滯作用受電壓影響，與細(xì)胞膜除極程度呈正比，表現(xiàn)為膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)第18頁,共46頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制鈣通道阻滯藥的受點（受體）：(α1亞單位)DHPs（二氫吡啶類）：

Ⅲ-Ⅳ肽鏈片段的細(xì)胞膜外側(cè)；主要與失活態(tài)Ca2+通道結(jié)合，無頻率依賴性，但有電壓依賴性PAAs（苯烷胺類）：

ⅣS6肽鏈片段的細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)；主要與激活態(tài)Ca2+通道結(jié)合，有頻率依賴性BTZs（苯并噻氮卓類）：

Ⅳ區(qū)S5－S6連接環(huán)細(xì)胞膜中近外側(cè)；與激活態(tài)或失活態(tài)Ca2+通道結(jié)合，有頻率依賴性第19頁,共46頁，2024年2月25日，星期天鈣通道阻滯藥的作用方式Verapamildiltiazemnifedipine作用方式激活態(tài)激活態(tài)或失活態(tài)失活態(tài)（靜息態(tài)）頻率依賴性有有無第20頁,共46頁，2024年2月25日，星期天(一)對心肌的作用

1.負(fù)性肌力作用：

興奮收縮脫偶聯(lián)

維拉帕米作用較強(qiáng),地爾硫卓較弱

此外,擴(kuò)張周圍血管→血壓↓→反射性興奮交感神經(jīng)→心縮力↑,硝苯地平此種作用較突出,在整體情況下常呈正性肌力作用[藥理作用]第21頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：

（慢反應(yīng)細(xì)胞的0相和4相是由Ca2+內(nèi)流所致）

本類藥阻Ca2+內(nèi)流→傳導(dǎo)、自律性、心率↓

nifedipine此作用弱，在整體情況下,可因其擴(kuò)血管作用而反射性心率↑

Verapamil負(fù)性作用最強(qiáng)，用于治療陣發(fā)性室上性心動過速

第22頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（二）對平滑肌的作用

1.對血管的作用?鈣拮抗藥：阻止Ca2+內(nèi)流→血管平滑肌松弛→血管舒張→BP↓第23頁,共46頁，2024年2月25日，星期天擴(kuò)血管特點：擴(kuò)小A、冠狀A(yù)、腦血管作用較強(qiáng)

擴(kuò)痙攣冠狀A(yù).>冠狀血管>A.>V.冠狀血管：擴(kuò)張大輸送血管和小阻力血管→冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量↑腦血管：尼莫地平、氟桂嗪擴(kuò)張外周血管，解其痙攣第24頁,共46頁，2024年2月25日，星期天表五種鈣拮抗藥對心血管作用的比較

維拉帕米硝苯地平地爾硫卓尼卡地平尼莫地平負(fù)性肌力41*201負(fù)性頻率51511負(fù)性傳導(dǎo)50400舒張血管453550-5指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度；*反射性增強(qiáng)心肌收縮力第25頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2.其他平滑肌的作用松弛支氣管平滑?。鹤饔幂^明顯減少組胺釋放和LTD4合成減少支氣管粘液分泌松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑?。?/p>

較大劑量第26頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（三）對缺血心肌的保護(hù)作用心肌缺血→心細(xì)胞能量代謝障礙，漸趨耗竭→心細(xì)胞功能衰退→鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運(yùn)↑→細(xì)胞內(nèi)鈣積儲→“鈣超負(fù)荷”

→細(xì)胞壞死第27頁,共46頁，2024年2月25日，星期天主要作用機(jī)制：

阻抑Ca2+內(nèi)流,打斷缺血心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷的惡性循環(huán)→避免細(xì)胞壞死→心肌保護(hù)作用

心肌耗氧量↓：心縮力↓、心率↓；擴(kuò)張阻力血管→心臟后負(fù)荷↓

擴(kuò)張冠狀動脈,改善缺血心肌供血供氧第28頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（四）抗動脈粥樣硬化作用

機(jī)制：1.減少Ca2+內(nèi)流→Ca2+超載造成的動脈壁損害↓2.抑制平滑肌增殖及基質(zhì)蛋白合成→動脈壁順應(yīng)性↑3.抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞第29頁,共46頁，2024年2月25日，星期天4.使細(xì)胞內(nèi)cAMP含量↑→↑溶酶體酶及膽固醇的水解→動脈壁脂質(zhì)代謝↑→細(xì)胞內(nèi)膽固醇↓5.抑制BPC聚集6.減少血管痙攣收縮或舒張血管第30頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（五）其他作用1.抑制BPC聚集；↑RBC的變形能力,↓脆性，↓血粘度2.對腎臟功能的影響：

擴(kuò)入球及出球小A.，在降血壓的同時，增加腎血流量；有效降低腎血管阻力，對濾過影響較小，不引起水鈉潴留；有排鈉利尿作用第31頁,共46頁，2024年2月25日，星期天3.抑制內(nèi)分泌腺的作用：較大劑量能抑制多種內(nèi)分泌激素的分泌：如催產(chǎn)素、加壓素、ACTH、促性腺激素、TSH、胰島素及醛固酮的分泌抑制交感神經(jīng)未梢對NA的釋放：有微弱的非特異性抗交感作用第32頁,共46頁，2024年2月25日，星期天藥物體內(nèi)過程化構(gòu)各異，其體內(nèi)過程既有差異有共性口服吸收較完全，蛋白結(jié)合率高，代謝較多F：硝苯地平高，氨氯地平最高，維拉帕米、地爾硫卓低，因其首關(guān)消除較強(qiáng)t1/2：較短（4h）氨氯地平較長（35-50h）鈣拮抗藥的藥代動力學(xué)參數(shù)：(表p204)第33頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共46頁，2024年2月25日，星期天[用途]

(一)高血壓：

常用可治療輕、中、重度高血壓

(二)心絞痛：對以冠脈痙攣為主的變異

型心絞痛效果好.常用硝苯地平

維拉帕米、地爾硫卓

(三)心律失常：用于快速型心律失常

維拉帕米是治療室上性心動過速

的首選藥,也可用于房撲、房顫第35頁,共46頁，2024年2月25日，星期天(四）腦血管疾?。悍鹄骸⒛崮仄?/p>

可用于缺血性腦血管疾病,如腦動脈硬化、腦血管痙攣、腦血栓形成、腦栓塞

也可用于腦外傷后遺癥、眩暈癥及偏頭痛

(五)難治性心衰：

用于其它藥物無效的難治性心衰,主要選用氨氯地平

(六)其它：雷諾病、肺動脈高壓及“支喘”等第36頁,共46頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共46頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)其不良反應(yīng)與其鈣通道阻滯、血管擴(kuò)張、心肌抑制等作用有關(guān)一般不良反應(yīng)：顏面潮紅、頭痛、眩暈、惡心、便秘、踝部水腫嚴(yán)重不良反應(yīng)：低血壓、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心功能抑制第38頁,共46頁，2024年2月25日，星期天1.解除冠脈痙攣和降低血壓效良好

無抗心律失常作用

2.主要用于高血壓和心絞痛

3.與其它抗高血壓藥、抗心絞痛藥合用,可增效

常用藥的特點硝苯地平(Nifedipine，心痛定)第39頁,共46頁，2024年2月25日，星期天拜新同（德國拜耳公司）

伲福達(dá)（青島黃海制藥有限責(zé)任公司）得高寧（德州德藥制藥有限公司、山東省德州制藥廠）

欣然（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司）利煥（南京白敬宇制藥廠）別名第40頁,共46頁，2024年2月25日，星期天硝苯地平別名通用名稱：硝苯地平常用名稱：納菲地蘋30、尼非地平、硝本地平、硝苯吡啶硝苯地平(上海愛的發(fā))、硝苯啶、硝基啶、緩釋硝苯啶英語名稱：非地平EcodipinEcodipineJupocardiaN-GITSNifedinNifedipinNifedipinACISNifedipinSLNifedipinaNifedipineSRNifedipine-ShanghaiEthypharmNifedipingNifedipin-ratiopharmSLNifedipinumNifelatNificardnifudNifudaNipponorganonProcardiaOROSProcardiaXLProcardia-GITSProcardixS.R.NifedipinSepamit-RSlofedipineXLTriglasUnidipineUnipeneUnipeneXLAdalateAdalatAdalatCRAdalatGitsAdalatGTTSAdalatLAAdalatOROSAdalatXLAdalatXL20Adalat-CCAdapressAddat-CCAdipineAldipinCalclgardRetardChronAdalateLPCoractenCordipinCorinfarBaya1040Darbelan10FenamanFengidinFenigidin第41頁,共46頁，2024年2月25日，星期天商品名稱：鈉欣同天海力心痛定欣樂平易心通易心痛益心平源孚源浮瑞彌平圣通平利煥利心平彌心平彌新平艾克迪平艾克平愛地平拜心通拜心通GITS拜心同拜心痛拜新通拜新同拜新同GTTS得高寧Procardia久?？ǖ蠘沸?/p>