藥物分析第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂

藥物分析第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂一、概述

1、制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門(mén)共同遵循的法定依據(jù)。2、藥品標(biāo)準(zhǔn)的類(lèi)型

A.國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》1984年9月20日通過(guò)。 由中華人民共和國(guó)第九屆全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第二十次會(huì)議于2001年2月28日修訂通過(guò)，2001年12月1日起施行。 第三十二條規(guī)定：藥品必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)； 國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)頒布的《中華人民共和國(guó)藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。第2頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天《中華人民共和國(guó)藥典》

中國(guó)藥典 是國(guó)家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)； 藥典收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點(diǎn)；所有上市藥品均應(yīng)有藥品標(biāo)準(zhǔn)，未全部收載于中國(guó)藥典。第3頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天B.臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結(jié)論可靠，必須制訂臨時(shí)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)（SFDA）藥品審評(píng)中心批準(zhǔn)。 該標(biāo)準(zhǔn)僅在臨床試驗(yàn)期間有效，并且僅供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用。第4頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天C.暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn)

新藥經(jīng)臨床試驗(yàn)或使用后報(bào)試生產(chǎn)時(shí)，這時(shí)制訂的藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)”。 暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量穩(wěn)定，該藥經(jīng)申請(qǐng)轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)時(shí)，藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”。 試行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量仍然穩(wěn)定，經(jīng)SFDA主管部門(mén)批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)”。第5頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天D.企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于非法定標(biāo)準(zhǔn)，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)不得低于(大都高于)法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，主要是增加了檢驗(yàn)項(xiàng)目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)、保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、以及嚴(yán)防假冒等方面均起到了重要作用。國(guó)外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且技術(shù)保密。第6頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的機(jī)構(gòu)和有關(guān)部門(mén)藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報(bào)送藥品監(jiān)督管理部門(mén)修訂/制訂。藥品監(jiān)督管理部門(mén)： 中國(guó)藥品生物制品檢定所/地方藥品檢驗(yàn)所 國(guó)家藥典委員會(huì)、 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局。 分別負(fù)責(zé)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的 起草與復(fù)核、 審定、 發(fā)布。第7頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂或修訂的有關(guān)部門(mén)：A.藥品研究、生產(chǎn)單位/藥廠——掌握第一手資料

a.藥品生產(chǎn)的工藝路線，使用的原輔料，操作條件，生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)；

b.儲(chǔ)存中降解產(chǎn)物以及藥品穩(wěn)定性情況；

c.產(chǎn)品大量的測(cè)試考察數(shù)據(jù)：質(zhì)量、安全性、有效性B.藥品檢驗(yàn)所——藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的法定專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)。要深入研究生產(chǎn)單位了解生產(chǎn)工藝、操作管理、產(chǎn)品質(zhì)量動(dòng)態(tài)，以及生成記錄、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和留樣觀察材料等；還要了解藥品臨床使用中的療效和有無(wú)不良反應(yīng)。C.使用單位——醫(yī)院和其他醫(yī)療單位。藥物安全、有效性再評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。第8頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天4、制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則

1).安全有效性

安全：毒副反應(yīng)小。 藥物的毒副反應(yīng)：既可能是由藥物本身造成， 也可能是由引入的雜質(zhì)所造成。 對(duì)有毒雜質(zhì)均應(yīng)嚴(yán)格控制他們含量限度。 藥物本身有毒性時(shí)，應(yīng)制訂嚴(yán)格的臨床使用方案、監(jiān)測(cè)方法、明確應(yīng)急措施。第9頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天有效：療效肯定。 藥物晶型或異構(gòu)體的不同，其藥效、生物利用度等可能迥然不同，對(duì)臨床療效有較大影響。 存在多晶型或異構(gòu)狀態(tài)的藥物，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制訂相應(yīng)控制指標(biāo)。

e.g.無(wú)味氯霉素有下列晶型：

A型（

型）：穩(wěn)定型在腸道內(nèi)難以被酯酶水解，很難吸收，生物活性很低。

B型（

型）：亞穩(wěn)定型易被酯酶水解，溶出速度比A型快，易吸收，血濃為A型的7倍，療效高。

C型：不穩(wěn)定型，可轉(zhuǎn)化為A型。

1975年前生產(chǎn)的均為無(wú)效A晶型。

現(xiàn)在無(wú)味氯霉素混懸液中規(guī)定A晶型不得過(guò)10%，可采用IR法，NFXIII版最先增加了X-射線衍射法第10頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天2).針對(duì)性 要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對(duì)性地規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目。 要充分考慮使用的要求，針對(duì)不同劑型規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目及確定合理的限度。一般注射用藥質(zhì)量指標(biāo)要求最高，外用藥稍寬。如：溴丙胺太林(PropanthelineBromide)片劑中須檢查有關(guān)物質(zhì)水解物：9-呫噸酸

第11頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天鹽酸氟西泮FlurazepamHydrochloride1-(

-(二乙氨基)乙基)-5-(

-氟苯基)-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-

-酮二鹽酸鹽5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2′-氟二苯甲酮7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮第12頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天鹽酸氟西泮FlurazepamHydrochloride有關(guān)物質(zhì)檢查取本品，加甲醇制成每1ml中含0.10g的溶液，作為供試品溶液。另取7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮和5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2

-氟二苯甲酮鹽酸鹽對(duì)照品。分別加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(附錄ⅤB)，吸取上述三種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，用乙醚-二乙胺(150∶4)為展開(kāi)劑，色譜缸四周貼附濾紙預(yù)先用展開(kāi)劑平衡后，棄去，換入新配的展開(kāi)劑，立即展開(kāi)，展開(kāi)后，取出置室溫放置5分鐘，即用新配的展開(kāi)劑按同方向重復(fù)展開(kāi)一次，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯與對(duì)照品溶液相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深(0.1％)。

第13頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天3).先進(jìn)性

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法與技術(shù)，根據(jù)項(xiàng)目需要，應(yīng)盡可能采用較先進(jìn)的方法與技術(shù)。 例如：中國(guó)藥典（2005年版二部）已采用的儀器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及Flu法，被采用的次數(shù)遠(yuǎn)比以前幾版藥典要高得多。 已有國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)的藥物，制訂的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)達(dá)到或超過(guò)國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)的水平。第14頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天4).規(guī)范性

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，要按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的基本原則、基本要求與統(tǒng)一格式進(jìn)行。

綜上所述，對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂或修訂，必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則，使標(biāo)準(zhǔn)能起到保證藥品質(zhì)量和促進(jìn)對(duì)外貿(mào)易的作用第15頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基本步驟文獻(xiàn)調(diào)研

掌握研制藥物在國(guó)內(nèi)外藥典收載情況、國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中所發(fā)表的有關(guān)結(jié)構(gòu)確證、理化常數(shù)、分析方法、安全性、有效性等資料。掌握合成工藝過(guò)程獲得中間體和溶劑信息

設(shè)計(jì)理化常數(shù)、鑒別、檢查和含量測(cè)定的方法各分析方法進(jìn)行驗(yàn)證第16頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容

1.名稱(chēng) 正文品種收載的中文藥品名稱(chēng)系按照《中國(guó)藥品通用名稱(chēng)》推薦的名稱(chēng)及其命名原則命名。 藥典收載的中文藥品名稱(chēng)均為法定名稱(chēng)；（1）藥品名稱(chēng) 應(yīng)科學(xué)、明確、簡(jiǎn)短（一般以2～4個(gè)字為宜）； 同類(lèi)藥物應(yīng)盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。 藥品名稱(chēng)經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即為法定藥品名稱(chēng)（通用名稱(chēng)）。（2）避免名稱(chēng)

避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱(chēng)。第17頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）外文名（拉丁名或英文名） 英文名除另有規(guī)定外，均采用世界衛(wèi)生組織編訂國(guó)際非專(zhuān)利藥名(InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances,簡(jiǎn)稱(chēng)INN)，以便國(guó)際交流。(4）中文名盡量與外文名相對(duì)應(yīng)

即音對(duì)應(yīng)、意對(duì)應(yīng)或音意對(duì)應(yīng)。

一般以音對(duì)應(yīng)為主。

中文正式品名，應(yīng)先查閱國(guó)家藥典委員會(huì)編訂的《藥品通用名稱(chēng)》中列出的一些藥物基團(tuán)的通用詞干，如已收載，應(yīng)采用，如未收載，則再按要求制定。

(5)化學(xué)名

根據(jù)IUPAC有機(jī)化學(xué)命名原則

有機(jī)藥物化學(xué)名稱(chēng)應(yīng)根據(jù)中國(guó)化學(xué)會(huì)編撰的《有機(jī)化學(xué)命名原則》命名，母體的選定應(yīng)與美國(guó)《化學(xué)文摘》(ChemicalAbstract)系統(tǒng)一致。第18頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天(6)天然藥物提取物 其外文名根據(jù)其植物來(lái)源命名者，中文名可結(jié)合其植物屬種名命名，如：Artemisininum青蒿素； 外文名不結(jié)合植物來(lái)源命名者，中文名可采用音譯，如Morphinum嗎啡。 鹽類(lèi)藥品、酯類(lèi)藥品、季銨類(lèi)藥品、放射性藥品等等均有規(guī)定。(7)藥物商品名 藥物可以有專(zhuān)用商品名。商品名不得作為藥品通用名稱(chēng)。第19頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．性狀

性狀項(xiàng)下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。(1)外觀性狀是對(duì)藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。

臭應(yīng)是指藥品本身所固有的，不應(yīng)包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。

遇有對(duì)藥品的晶型、細(xì)度或溶液的顏色需作嚴(yán)格控制時(shí)，應(yīng)在檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定。(2)溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)。

第20頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天(3)物理常數(shù)

包括相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測(cè)定結(jié)果不僅對(duì)藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。 理化常數(shù)應(yīng)該嚴(yán)格按照規(guī)定的方法、要求、注意事項(xiàng)進(jìn)行測(cè)定。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用哪些常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。第21頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天e.g.吸收系數(shù)的測(cè)定方法

儀器校正選用5臺(tái)不同型號(hào)的分光光度計(jì)，參照中國(guó)藥典附錄分光光度計(jì)項(xiàng)下的儀器校正和檢定方法進(jìn)行全面校正。溶劑檢查測(cè)定供試對(duì)照品前，應(yīng)先檢查所用的溶劑，在待測(cè)物所用的波長(zhǎng)附近不得有干擾吸收峰。最大吸收波長(zhǎng)的校對(duì)以配置供試溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長(zhǎng)±（1～2）nm處，再測(cè)試幾個(gè)點(diǎn)的吸收度，以核對(duì)供試品的吸收峰波長(zhǎng)位置是否正確，并以吸收度最大的波長(zhǎng)作為測(cè)定波長(zhǎng)。

物質(zhì)對(duì)光的選擇性吸收，及其在最大吸收波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)。藥典標(biāo)準(zhǔn)中用百分吸收系數(shù)表示： 溶液濃度為1%(g/ml)、光路長(zhǎng)度為1cm時(shí)的吸收度。第22頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)吸收池及供試品溶液的要求：

吸收池應(yīng)于臨用前配對(duì)。

供試品如系不穩(wěn)定的品種，可用未經(jīng)干燥的原供試品測(cè)定；然后再另取樣測(cè)定干燥失重后扣除。 樣品溶液應(yīng)先配成吸收度在0.6～0.8之間進(jìn)行測(cè)定；然后用同批溶劑將溶液稀釋一倍，再測(cè)定其吸收度。樣品應(yīng)同時(shí)配置二份，并注明測(cè)定時(shí)的溫度。 同一臺(tái)儀器測(cè)定二份間結(jié)果的偏差應(yīng)不超過(guò)1%。 之后對(duì)各臺(tái)儀器測(cè)得的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差不得超過(guò)1.5%。 以平均值確定為該品種的吸收系數(shù)。第23頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.鑒別

鑒別項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，僅適用于鑒別藥品的真?zhèn)?；?duì)于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項(xiàng)下的外觀和物理常數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。

（1）常用鑒別方法的特點(diǎn)

化學(xué)法操作簡(jiǎn)便、快速，實(shí)驗(yàn)成本低，應(yīng)用廣，但專(zhuān)屬性比儀器分析法差。 紫外光譜主要是有機(jī)藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）及等參數(shù)。 紅外光譜是分子的振動(dòng)-轉(zhuǎn)動(dòng)光譜，分子中每個(gè)基團(tuán)一般都有相應(yīng)的吸收峰，且特征性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)便、實(shí)驗(yàn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。

色譜法利用色譜保留進(jìn)行定性，專(zhuān)屬性強(qiáng)。第24頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）鑒別法選用的基本原則

方法要有一定的專(zhuān)屬性、靈敏性，且便于推廣。

化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用2～4種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，相互取長(zhǎng)補(bǔ)短。 盡可能采用藥典中收載的方法。 原料藥一般直接進(jìn)行鑒別。 制劑中藥物成分通常分離處理后鑒別。不受干擾時(shí)也可直接鑒別。第25頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天示例一琥乙紅霉素的鑒別

C43H75NO1686241342-53-4(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-O-[3-(ethoxycarbonyl)propionyl]-b-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]oxacyclotetradecane-2,10-dione.第26頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天【鑒別】

(1)取本品約5mg，加鹽酸羥胺的飽和甲醇溶液與氫氧化鈉的飽和甲醇溶液各3～5滴，在水浴上加熱發(fā)生氣泡，放冷，加鹽酸溶液(4.5→100)使成酸性，加三氯化鐵試液0.5ml，溶液顯紫紅色。(2)取本品與琥乙紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品，分別加丙酮制成每1ml中各含4mg的溶液，照有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一薄層板上，供試品所顯主斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)品的主斑點(diǎn)相同。(3)本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與琥乙紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜一致。如發(fā)現(xiàn)在1260cm-1處的吸收峰與標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜不一致時(shí)，可取本品適量，溶于無(wú)水乙醇中，在水浴上蒸干，置五氧化二磷干燥器中減壓干燥后測(cè)定。

第27頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天示例二琥乙紅霉素片的鑒別【鑒別】

(1)取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于琥乙紅霉素5mg），照琥乙紅霉素項(xiàng)下的鑒別(1)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。(2)取本品的細(xì)粉適量，加丙酮制成每1ml中含琥乙紅霉素4mg的溶液，濾過(guò)，取濾液作為供試品溶液，照琥乙紅霉素項(xiàng)下的鑒別(2)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的結(jié)果。有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下色譜法：有關(guān)物質(zhì)取本品，加丙酮制成每1ml中含4mg的溶液(1)；取紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品，加丙酮制成每1ml中含0.2mg的溶液(2)。照薄層色譜法（附錄ⅤB）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-乙醇-15％醋酸銨溶液(85∶15∶1)為展開(kāi)劑，臨用時(shí)用氨溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，展開(kāi)后，在空氣中干燥，噴以顯色液（取對(duì)甲氧基苯甲醛0.5ml，加冰醋酸10ml、甲醇85ml、硫酸5ml，混合，即得），置110℃加熱至出現(xiàn)斑點(diǎn)。溶液(1)所顯斑點(diǎn)的顏色與溶液(2)所顯相應(yīng)的斑點(diǎn)顏色比較，不得更深。

第28頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.檢查檢查項(xiàng)下包括有效性、均一性、純度要求與安全性四個(gè)方面；對(duì)于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，系指該藥品在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)；改變生產(chǎn)工藝時(shí)需另考慮增修訂有關(guān)項(xiàng)目。供直接分裝成注射用無(wú)菌粉末的原料藥，應(yīng)按照其制劑項(xiàng)下的要求，進(jìn)行澄明度及其他項(xiàng)目的檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。各類(lèi)制劑，除另有規(guī)定外，均應(yīng)符合各制劑通則項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。其裝量除附錄已作規(guī)定外，按最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

第29頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天雜質(zhì)檢查方法的基本要求

對(duì)雜質(zhì)檢查的基本要求是：專(zhuān)屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化。 對(duì)于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、光照、加熱進(jìn)行處理，然后，在既定的色譜條件下進(jìn)行點(diǎn)樣、分離，以考察色譜法的可靠性。確定雜質(zhì)檢查限度的基本原則

從安全有效的角度出發(fā)，合理制訂雜質(zhì)限度。 雜質(zhì)限度的確定很重要： 標(biāo)準(zhǔn)太低不行影響安全性， 標(biāo)準(zhǔn)太高也不一定必要，且生產(chǎn)上難以達(dá)到也不行。

應(yīng)綜合考慮確定一個(gè)比較合理的限度標(biāo)準(zhǔn)。第30頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）選擇含量測(cè)定法的基本原則①化學(xué)原料藥（西藥）的含量測(cè)定 應(yīng)首選容量分析法。滴定終點(diǎn)的確定，應(yīng)用適宜的電化學(xué)方法確定等當(dāng)點(diǎn)的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無(wú)合適的容量分析法可選用時(shí)，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。5.含量測(cè)定

含量測(cè)定項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，用于測(cè)定原料及制劑中有效成分的含量。

一般可采用化學(xué)、儀器或生物測(cè)定方法。第31頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天②制劑的含量測(cè)定應(yīng)首選色譜法。 在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應(yīng)用較少。 當(dāng)輔料不干擾測(cè)定時(shí)，也可選用UV法。對(duì)于復(fù)方制劑常用HPLC法。③對(duì)于酶類(lèi)藥品應(yīng)首選酶分析法

抗生素藥品應(yīng)首選HPLC法及微生物法，

放射性藥品應(yīng)首選放射性測(cè)定法等等

第32頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天④在上述方法均不適合時(shí)，可考慮使用計(jì)算分光光度法。 例如VitA的含量測(cè)定即采用了三點(diǎn)校正法。 使用該法時(shí)，對(duì)樣品的預(yù)處理及允許使用該法的條件都作了規(guī)定。 在嚴(yán)格控制諸項(xiàng)條件的情況下，方可保證測(cè)定的準(zhǔn)確度及精密度。⑤對(duì)于新藥的研制， 其含量測(cè)定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照性測(cè)定。 然而，有些藥品則沒(méi)有合適的含量測(cè)定法，如疫苗類(lèi)、血液制品類(lèi)等。對(duì)于這類(lèi)藥品，應(yīng)參照《中國(guó)生物制品規(guī)程》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢定及試驗(yàn)。第33頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（2）含量限度的確定 含量限度的制訂一般可依據(jù)下列三種情況來(lái)綜合考慮

①根據(jù)不同的劑型 例如維生素B1，

口服用的含量標(biāo)準(zhǔn)不得少于98.5%，

供注射用的不得少于99.0%，

片劑的含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%，

注射液的含量應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%～107.0%。 不同品種的相同劑型的藥物，其含量限度也是不同的。第34頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天②根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平 由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平而定。

如硫酸長(zhǎng)春新堿因開(kāi)始生產(chǎn)時(shí)不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國(guó)藥典（1990年版）根據(jù)近幾年的實(shí)際生產(chǎn)水平，改為95.0%～105.0%；其供注射用的本品訂為標(biāo)示量的90.0%～110.0%； 而鹽酸罌粟堿因從原料中提取的方法已經(jīng)成熟和穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不得少于99.0%，片劑訂為標(biāo)示量的93.0%～107.0%，其注射液訂為標(biāo)示量的95.0%～105.0%；

基因工程藥物生白能（粉針）訂為標(biāo)示量的85.0%～110.0%第35頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天③根據(jù)主藥含量的多少

主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定的片重差異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴(yán)。

主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應(yīng)該較寬。

以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5μg（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達(dá)10萬(wàn)倍。

一般含量限度： 主藥含量較大，為標(biāo)示量的95.0%～105.0%； 主藥含量居中(含1～30mg)，為標(biāo)示量的93.0%～107%；

主藥含量?。ê?～750μg）,

為標(biāo)示量的90%～110%， 或者80%～120%。第36頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天

總之質(zhì)量與限度： 標(biāo)準(zhǔn)太低，藥品質(zhì)量無(wú)法保證； 標(biāo)準(zhǔn)太高，生產(chǎn)上難以達(dá)到，沒(méi)有必要。

應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的原則， 合理地確定。第37頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天6.貯藏

藥品的貯藏條件需要通過(guò)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)來(lái)確定。

例如：是否需要避光， 是否需要低溫貯藏等； 藥品在一定條件下貯藏、多長(zhǎng)時(shí)間仍有效，即有效期的確定。第38頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天馬來(lái)酸替加色羅的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）

馬來(lái)酸替加色羅

MalaisuanTijiaseluoTegaserodMaleateC16H23N5O·C4H4O4417.46第三節(jié)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)用示例第39頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天

本品為N-正戊基-N′-[(5-甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍,按無(wú)水物計(jì)算，含C20H15N3O6

不得少于98.5%?！拘誀睢?/p>

本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭味本品在二甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。

熔點(diǎn)本品的熔點(diǎn)（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIIIQ三）為189℃～191℃。

【鑒別】（1）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入高錳酸鉀溶液1滴，稍振搖，即可見(jiàn)到，溶液呈黃棕色。將此樣品溶液置40℃水浴中加熱5分鐘，可見(jiàn)到有棕色沉淀產(chǎn)生。第40頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可見(jiàn)到樣品溶液由藍(lán)色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見(jiàn)大量土黃色絮狀沉淀。（3）本品紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致?！緳z查】氯化物取本品1.0g，加水100ml,加熱煮沸，放冷，加水至100ml,搖勻，濾過(guò)，取濾液，依法檢查（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIIIA）,與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.02%）。第41頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VD）測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為314nm。理論板數(shù)按馬來(lái)酸替加色羅峰計(jì)算應(yīng)不低于5000，主成分峰與雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)＞1.5。測(cè)定法取本品適量，加甲醇溶解，并稀釋至每1ml中含2mg的溶液，精密量取適量，加甲醇稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，進(jìn)樣前均以流動(dòng)相稀釋至每1ml中分別含0.2mg和1μg的溶液，分別作為供試品溶液及對(duì)照溶液。取上述溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液色譜圖的主峰面積（0.5%）第42頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天干燥失重取本品0.5g,在105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)1.0%（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIIIL）熾灼殘?jiān)”酒?.5g，依法檢查（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIIIN），遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)婪z查（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄VIIIH第二法）含重金屬不超過(guò)百萬(wàn)分之二十。砷鹽取本品0.5g，加氫氧化鈣1g，混合，加水少量，攪拌均勻，加熱干燥后，先用小火燒灼使炭化，再在500～600℃熾灼使完全灰化，放冷，加水23ml與鹽酸5ml，依法檢查（中國(guó)藥典2000版二部附錄VIIIJ第一法）,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液1.0ml所得砷斑比較，不得更深（百萬(wàn)分之二）。第43頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天【含量測(cè)定】

取本品約0.225g，精密稱(chēng)定，加二甲亞砜7ml，振搖使溶解，加冰醋酸21ml，照電位滴定法（《中國(guó)藥典》2000版二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于41.746mg的C16H23N5O·C4H4O4

【類(lèi)別】胃腸道用藥【貯藏】密封保存【制劑】馬來(lái)酸替加色羅片第44頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天

馬來(lái)酸替加色羅片本品含馬來(lái)酸替加色羅(C16H23N5O·C4H4O4)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%

【性狀】

本品為白色或類(lèi)白色片

【鑒別】（1）取本品研磨的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于馬來(lái)酸替加色羅10mg），置試管中，加甲醇10ml，混勻，超聲提取30分鐘，濾過(guò)，取續(xù)濾液2ml，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨溶液2滴，振搖，即可見(jiàn)到樣品溶液由藍(lán)色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見(jiàn)大量土黃色絮狀沉淀。第45頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）將馬來(lái)酸替加色羅片研成細(xì)粉，加甲醇，制成每1ml中約含0.01mg藥物的溶液，超聲提取30分鐘，濾過(guò)。濾液照分光光度法（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IVA）測(cè)定，在200nm～400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，在314nm±1nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。（3）在溶出度測(cè)定項(xiàng)下記錄的高效液相色譜圖中，供試品峰的保留時(shí)間與馬來(lái)酸替加色羅對(duì)照品峰的保留時(shí)間一致。第46頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天

【檢查】

（1）含量均勻度

照分光光度法（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IVA）測(cè)定。測(cè)定法取本品1片，置50ml容量瓶中，加入甲醇后，振搖5min，超聲30min，使藥物完全溶解，冷卻后用甲醇定容，搖勻，用干燥濾紙過(guò)濾，棄初濾液，精密量取續(xù)濾液0.6ml，置10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為供試品溶液。精密稱(chēng)取馬來(lái)酸替加色羅對(duì)照品10mg,置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解定容，搖勻，精密量取1.0ml置于10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述供試品和對(duì)照品溶液依法在314nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，并計(jì)算每片的含量，應(yīng)符合規(guī)定(附錄ⅩE)。第47頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）溶出度照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為314nm。理論塔板數(shù)按馬來(lái)酸替加色羅計(jì)算應(yīng)不低于5000。測(cè)定法取本品，照溶出度測(cè)定法（附錄ⅩC第二法），以每100ml含0.3g十二烷基硫酸鈉的水溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液用干燥濾紙濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液0.2ml，加入0.2ml流動(dòng)相稀釋混勻，取稀釋液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取馬來(lái)酸替加色羅對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用甲醇溶解，并用溶出溶劑定量稀釋制成每1ml中約含9μg的溶液，精密量取此溶液0.2ml，加入0.2ml流動(dòng)相稀釋混勻，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70％，應(yīng)符合規(guī)定。第48頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（3）其他

應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄ⅠA）【含量測(cè)定】

照分光光度法（《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄IVA）測(cè)定。測(cè)定法

取本品10片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，精密稱(chēng)取適量（約相當(dāng)于馬來(lái)酸替加色羅25mg），置100ml量瓶中，加甲醇適量，超聲30min，使馬來(lái)酸替加色羅溶解，冷卻，加甲醇至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液1ml置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，取此溶液在314nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度；另取馬來(lái)酸替加色羅對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.01mg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算，即得。【類(lèi)別】同馬來(lái)酸替加色羅【規(guī)格】6mg（以替加色羅堿計(jì)）【貯藏】密封保存第49頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天

起草說(shuō)明的原則

1．原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明應(yīng)包括下列內(nèi)容

①概況：說(shuō)明本品的臨床用途：我國(guó)投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成就；國(guó)外藥典收載情況；目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。②生產(chǎn)工藝：用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線，或用簡(jiǎn)明的工藝流程表示；要說(shuō)明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)采用有不同的工藝路線或精制方法，應(yīng)分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)廠家。③標(biāo)準(zhǔn)制定的意見(jiàn)或理由：按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說(shuō)明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)）。對(duì)鑒別、檢查和含量測(cè)定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻(xiàn)）說(shuō)明其原理，特別是操作中的注意事項(xiàng)應(yīng)加以說(shuō)明。④與國(guó)外藥典及原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià)⑤列出主要的參考文獻(xiàn)第50頁(yè),共59頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明還應(yīng)包括①處方：列出附加劑的品名和用量，如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時(shí)，應(yīng)盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），并進(jìn)行比較。②制法：列出簡(jiǎn)要的制備方法。③標(biāo)準(zhǔn)制定的意見(jiàn)和理由：除了與新增原料藥要求相同外，還應(yīng)有對(duì)制劑的穩(wěn)定性考察材料并提出有效期建議的說(shuō)明。第51頁(yè),共59頁(yè)，202