金鐘《生物醫(yī)藥與高性能計(jì)算》

邁入E級時(shí)代的高性能計(jì)算颶風(fēng)一詞源自加勒比海言語的惡魔Hurican，亦有說是瑪雅人神話中創(chuàng)世眾神的其中一位，就是雷暴與旋風(fēng)之神Hurakan。流體力學(xué)算籌算盤納皮爾籌對數(shù)計(jì)算尺帕斯卡加法器萊布尼茨四則運(yùn)算器巴貝奇差分機(jī)赫爾曼·霍勒瑞斯的制表機(jī)用于美國人口普查霍勒瑞斯于1896年創(chuàng)建了制表機(jī)公司TMC公司，1911年，TMC與另外兩家公司合并，成立了CTR公司。1924年，CTR公司改名為國際商業(yè)機(jī)器公司（International

BusinessMachinesCorporation），這就是赫赫有名的IBM公司。Z系列計(jì)算機(jī)機(jī)電式計(jì)算機(jī)Mark-I第一臺(tái)電子計(jì)算機(jī)ENIAC約翰·馮·諾依曼二進(jìn)制存儲(chǔ)程序超級計(jì)算機(jī)大量中央處理器（CPU）協(xié)同工作解決一個(gè)高級計(jì)算問題比個(gè)人電腦計(jì)算能力強(qiáng)至少兩個(gè)數(shù)量級具備大量存儲(chǔ)及高速網(wǎng)絡(luò)互連超級計(jì)算機(jī)專用超級計(jì)算機(jī)商業(yè)化集群云端虛擬集群多種形式超 級 計(jì) 算 機(jī) 有 多 強(qiáng)每秒浮點(diǎn)操作數(shù)（FLOPS）Floating-pointOperationsper

Second1

FLOPS=

1次浮點(diǎn)操作（+－或×）/秒1

TFLOPS

=

1012

FLOPS

=

萬億次1

PFLOPS

=

1015

FLOPS

=

千萬億次1

EFLOPS

=

1018

FLOPS

=

百億億次（E級）計(jì)算器10

FLOPS現(xiàn)代PC109

FLOPSCRAY-11.36×108

FLOPS（1976）IBM

Roadrunner1.38×1015

FLOPS（2009）Fugaku（富岳）0.5×1018

FLOPS（2020）世界各國超算競賽風(fēng)起云涌排名機(jī)構(gòu)國家系統(tǒng)處理器核數(shù)/個(gè)浮點(diǎn)速度PFlop/s功耗/KW1理研計(jì)算科學(xué)中心日本富岳7630848442.01298992橡樹嶺國家實(shí)驗(yàn)室美國Summit2414592148.60100963勞倫斯利弗莫爾國家實(shí)驗(yàn)室美國Sierra157248094.6474384國家超級計(jì)算無錫中心中國神威·太湖之光1064960093.01153715勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室美國Perlmutter70630464.5925286英偉達(dá)公司美國Selene55552063.6026467國家超級計(jì)算廣州中心中國天河二號(hào)A498176061.44184828于利希超級計(jì)算中心德國JUWELS

BoosterModule44928044.1217649意大利能源公司Eni

SpA意大利HPC566976035.45225210德克薩斯高級計(jì)算中心美國Voyager-EUS225344030.05-太湖之光1分鐘，地球人32年神威·太湖之光中國科學(xué)院七代高性能計(jì)算機(jī)SGI，6.4GFLOPS(1996)日立9.6GFLOPS（1998）曙光2000-II111.7GFLOPS（2000）聯(lián)想深騰68005.3TFLOPS（2003）聯(lián)想深騰7000150TFLOPS（2008）曙光“元”2.36PFLOPS（2014）現(xiàn)代處理器一般都有數(shù)個(gè)或數(shù)十個(gè)計(jì)算核心多核和眾核處理器齊頭并進(jìn)的并行計(jì)算計(jì)算和通訊消息傳遞（MPI）多線程處理（OpenMP）異構(gòu)計(jì)算（如使用圖形卡GPU計(jì)算）分子模擬高性能計(jì)算可以用在什么地方？高性能計(jì)算可以用在什么地方？飛機(jī)設(shè)計(jì)高性能計(jì)算可以用在什么地方？氣象預(yù)測高性能計(jì)算可以用在什么地方？自動(dòng)交易系統(tǒng)高性能計(jì)算可以用在什么地方？基因分析高性能計(jì)算可以用在什么地方？天文模擬高性能計(jì)算可以用在什么地方？網(wǎng)絡(luò)游戲高性能計(jì)算可以用在什么地方？人工智能《流浪地球》劇照《流浪地球》劇照被“算計(jì)”的天氣高性能天文模擬高性能異構(gòu)宇宙N體模擬數(shù)值模擬成功再現(xiàn)半人馬A的形成高性能天文模擬高溫下生長的鈦合金讓沙塵肆虐不再“未知”動(dòng)圖風(fēng)大的星系動(dòng)圖虛時(shí)間對撞機(jī)格點(diǎn)量子色動(dòng)力學(xué)的大規(guī)模數(shù)值模擬計(jì)算生物醫(yī)藥計(jì)算平臺(tái)臨床診療數(shù)據(jù)影像數(shù)據(jù)電子病歷檔案體檢基線數(shù)據(jù)表型數(shù)據(jù)環(huán)境暴露組數(shù)據(jù)組學(xué)數(shù)據(jù)……醫(yī)院體檢機(jī)構(gòu)科研院所高校軟件學(xué)習(xí)使用難度大計(jì)算和數(shù)據(jù)分離計(jì)算資源不足知識(shí)固化和傳承難生物醫(yī)藥應(yīng)用服務(wù)社區(qū)特色簡單易用資源豐富安全穩(wěn)定6類生物信息與藥物研發(fā)應(yīng)用及高影響力成果/生物信息（8）藥物靶標(biāo)鑒定（11）藥物設(shè)計(jì)（31）社區(qū)資源：三大領(lǐng)域50個(gè)應(yīng)用按領(lǐng)域用超算工作流實(shí)現(xiàn)一鍵提交讀取文件計(jì)算前處理任務(wù)提交輸出結(jié)果文件結(jié)果分析多步驟操作→一鍵提交查詢作業(yè)詳情展示應(yīng)用簡介作業(yè)信息推送生物醫(yī)藥計(jì)算及應(yīng)用軟件神農(nóng)嘗百草超級計(jì)算機(jī)與藥物分子超級計(jì)算機(jī)應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)復(fù)雜生物分子模擬和新藥篩選動(dòng)圖禽流感藥物耐受性研究A型H1N1流感的防治一把鑰匙開一把鎖受體文件及結(jié)構(gòu)用于計(jì)算的文件用于顯示的結(jié)構(gòu)文件對接軟件Autodock

Vina示例#######################################################receptor

=

rec.pdbqt

//受體的名稱center_x=-2//盒子的質(zhì)心center_y=

0center_z=

-4size_x=

30size_y=

32//盒子的大小size_z=

46exhaustiveness=

20cpu=16energy_range=

4//計(jì)算的復(fù)雜度//并行計(jì)算//作用能間距等級num_modes=20 //保留構(gòu)想數(shù)目，這個(gè)是cluster之后的結(jié)果，實(shí)際構(gòu)想可能很多#######################################################高性能計(jì)算應(yīng)用貫穿創(chuàng)新藥物研發(fā)的整個(gè)過程疾病相關(guān)基因組潛在藥物靶標(biāo)藥物作用位點(diǎn)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化臨床前與臨床研究藥物發(fā)現(xiàn)的典型計(jì)算挑戰(zhàn)動(dòng)態(tài)負(fù)載均衡有效處理數(shù)十億級分子大規(guī)模異構(gòu)并行個(gè)體化用藥與創(chuàng)新藥物研究舉例：高血壓Autodock

Vina軟件原理及使用屬于基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法，受體和藥物分子之間通過空間匹配和能量匹配而相互識(shí)別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過程。整體上考慮配體與受體的結(jié)合效果，較好地避免局部作用較好、整體結(jié)合欠佳的情況。分子對接的概念分子對接原理鎖鑰模型誘導(dǎo)契合模型互補(bǔ)性：決定識(shí)別過程的選擇性預(yù)組織性：決定識(shí)別過程的結(jié)合能力常見分子對接軟件名稱構(gòu)象搜索方法能量評價(jià)方法速度FlexX

(Sybyl)片段生長法半經(jīng)驗(yàn)自由能快LigandFit(Cerius2)蒙特卡羅模擬半經(jīng)驗(yàn)自由能快Glide（薛定諤軟件）系統(tǒng)搜索半經(jīng)驗(yàn)自由能一般Gold遺傳算法半經(jīng)驗(yàn)自由能快AutoDock遺傳算法半經(jīng)驗(yàn)自由能一般Dock片段生長法分子力場快Fred

(openeye)系統(tǒng)搜索半經(jīng)驗(yàn)自由能快ICM-Dock隨機(jī)全局優(yōu)化半經(jīng)驗(yàn)自由能快分子對接計(jì)算的關(guān)鍵點(diǎn)小分子問題起始構(gòu)象對對接結(jié)果有一定影響對接時(shí)應(yīng)以代謝物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行對分子進(jìn)行加電荷和加氫處理蛋白質(zhì)問題如何選擇合理的蛋白質(zhì)活性位點(diǎn)對接問題搜索結(jié)合模式的正確性、對接的效率、評分的正確性采用多個(gè)軟件進(jìn)行評價(jià)，減少結(jié)合模式搜索誤差定量指標(biāo)，可結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)進(jìn)一步評價(jià)AutoDockVina是繼Scripps實(shí)驗(yàn)室的Autodock4對接程序之后由OlegTrott等人推出的分子對接程序，使用新的基于力場的打分函數(shù)，預(yù)測準(zhǔn)確率更高，支持并行化，更高效易用它的使用方法和Autodock

4類似，少了調(diào)用AutoGrid程序（原Autodock

4

中需要用到）這一步Vina是一個(gè)命令行程序，它可以和Autodock

Tools配合使用AutoDock

Vina軟件AutoDock

Vina

計(jì)算步驟受體模型的建立配體的處理分子對接配置對接和打分對接和打分把每個(gè)小分子放到受體蛋白的配體結(jié)合位點(diǎn)，優(yōu)化配體構(gòu)像和位置，使之與受體有最佳的結(jié)合作用，給最佳結(jié)合構(gòu)象打分對所有化合物根據(jù)打分排序，然后從化合物庫中挑出打分最高的N個(gè)小分子命中化合物的后處理通過計(jì)算分子的類藥性質(zhì)ADME/T

（吸收Absorption、器官分布Distribution、體內(nèi)代謝Metabolism、排泄Excretion和毒性Toxicity

）性質(zhì)的估算，排除那些不具有類藥性質(zhì)的分子可以利用經(jīng)驗(yàn)規(guī)則如“五規(guī)則”

等，快速排除那些不適合進(jìn)一步藥物開發(fā)的分子僅對適合成藥的化合物或購買、或合成、或分離得到，然后再進(jìn)行實(shí)際的生物測試eMD

builder分子模擬建模系統(tǒng)使用eMDbui

lder簡介一款基于Web的蛋白質(zhì)分子動(dòng)力學(xué)模擬建模工具提供一個(gè)簡便易用的網(wǎng)絡(luò)界面完成提供各操作步驟的引導(dǎo)式流程和可視化展示eMDbuil

der的安裝作為基于Web的應(yīng)用，eMD

builder無需安裝任何客戶端，用戶可通過瀏覽器直接訪問軟件服務(wù)地址，但正確顯示分子視圖需要瀏覽器支持WebGL。eMD

builder的界面主界面由左側(cè)的引導(dǎo)欄、中間的序列欄及右側(cè)的分子視圖欄組成eMD

builder的基本操作步驟加載PDB文件選取片段刪除殘基選擇單點(diǎn)突變構(gòu)建模型溶劑化模型下載加載PDB文件可通過兩種方式加載PDB文件：方式一：輸入PDB

ID，點(diǎn)擊搜索按鈕或回車鍵，系統(tǒng)將自動(dòng)查詢Protein

Data

Bank加載相應(yīng)的分子，若ID不存在將顯示“PDBIDnot

found”；方式二：本地上傳文件。用戶通過拖拽文件或點(diǎn)擊上傳區(qū)域?yàn)g覽本地文件的方式上傳本地本地PDB文件。選取片段系統(tǒng)檢測到的分子片段自動(dòng)于左側(cè)引導(dǎo)欄列出，并添加標(biāo)注片段屬性及PDB標(biāo)簽，可勾選需要納入模型的片段。刪除殘基通過點(diǎn)擊序列顯示欄中的殘基名稱，標(biāo)注需要?jiǎng)h除的殘基。選擇單點(diǎn)突變點(diǎn)擊序列顯示欄中的殘基名稱，可在下拉列表中選擇將該殘基突變?yōu)槎N標(biāo)準(zhǔn)殘基中的任意一種。構(gòu)建模型在調(diào)用后臺(tái)腳本進(jìn)行模型構(gòu)建之前，可在左側(cè)引導(dǎo)欄勾選是否對蛋白質(zhì)分子片段進(jìn)行N端乙?；用奔癈端甲氨基加帽；構(gòu)建完成后分子視圖將以卡通及線型雙重模型展示，并將系統(tǒng)自動(dòng)補(bǔ)全的重原子以球棍模型顯示。溶劑化添加水分子及Na+/Cl-離子對系統(tǒng)進(jìn)行溶劑化，構(gòu)成設(shè)定濃度的立方體鹽溶液體系，并自動(dòng)添加離子中和體系不為零的凈電荷。模型下載提供包括描述系統(tǒng)結(jié)構(gòu)信息的PSF文件和構(gòu)型信息的PDB文件的壓縮包文件的下載生物醫(yī)藥計(jì)算平臺(tái)之泛基因組分析流程介紹泛基

因組2005年，Herve

Tettelin等人提出泛基因組（pan-genome）概念，并首次從泛基因組角度對無乳鏈球菌（Streptococcusagalactiae）的基因組成進(jìn)行比較分析。泛基因組表示一個(gè)物種全部基因組成，是該物種的基因庫。自泛基因組概念首次提出到目前為止