烷基化技術應用（藥物合成技術課件）

烷基化技術應用案例分析實用案例生產(chǎn)實例1氯霉素中間體（對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽，C3）的生產(chǎn)對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的生產(chǎn)（氯霉素中間體C3）1.生產(chǎn)原理2．工藝流程圖

對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽生產(chǎn)工藝流程方框圖3．生產(chǎn)過程1.鹽水冷卻至5～15℃，將除凈殘渣的溴化液抽入，33～38℃反應1h，測定反應終點。2.將鹽酸加入到搪玻璃罐內(nèi)，降溫至7～9℃，攪拌下加入“成鹽物”。繼續(xù)攪拌至轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后，停止攪拌，靜置，分出氯苯。3.加入乙醇，攪拌升溫，在32～34℃反應5h。3h后測酸含量，并使其保持在2.5%左。。4.反應完畢，降溫，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入溫水攪拌得二乙醇縮醛，反應后停止攪拌將縮醛分出。再加入適量水，攪拌，冷至－3℃，離心分離，便得對硝基―α―溴代苯苯乙酮鹽酸鹽4．反應條件及控制

（1）水和酸對成鹽反應的影響水和酸的存在能使烏托品分解成甲醛。（2）溫度的影響成鹽反應的最高溫度不得超過40℃。（3）成鹽反應終點控制根據(jù)原料和產(chǎn)物在氯仿及氯苯中溶解度不同的進行。（4）酸濃度影響“成鹽物”轉(zhuǎn)變成伯胺必須在強酸性下反應，并保證有足夠的酸。“水解物”是強酸弱堿鹽，在強酸性下才較穩(wěn)定。鹽酸濃度越大，反應越容易生成伯胺，且反應速度也較快。水解反應后，鹽酸應保持在2%左右。當鹽酸濃度低于1.7%時，有游離氨基物產(chǎn)生，并發(fā)生雙分子縮合，然后與空氣接觸氧化為紫紅色吡嗪化合物。物料氯仿氯苯對硝基―α―溴代苯乙酮溶解溶解六次甲基四胺溶解不溶“成鹽物”不溶不溶生產(chǎn)實例2N,N′-二芐基乙二胺二乙酸的生產(chǎn)

（N-烷基化）原理本產(chǎn)品是半合成長效青霉素類中間體，白色針狀晶體，熔點116～119℃，溶于水和乙醇，微溶于苯、丙酮、乙酸乙酯。工藝流程圖投料比（質(zhì)量）乙二胺：50%液堿：芐氯：水：冰乙酸：助劑：丙酮=1：（3.5～4.0）：（3.25～3，5）：15.0：1.7：適量：8.0操作過程

（1）在合成釜中投入固體堿，加水配成50%溶液，由于放熱溫度上升較快，當料液溫度為（65±5）℃時，加入乙二胺和助劑，并在（50±5）℃下攪拌約45min，再加入芐氯，加畢在該溫度下繼續(xù)攪拌2h。（2）反應結束后加水稀釋，在（50±5）℃下攪拌0.5h。接著冷卻，靜止分層，油層去蒸餾，接收212～213℃/1.6kPa的餾分，即N,N′-二芐基乙二胺，含量≥99.5%。（3）將N,N′-二芐基乙二胺溶于丙酮中，在攪拌下加入冰乙酸，冷卻至室溫，并結晶3～5h,再過濾、洗滌、干燥，得白色針狀結晶物，含量≥99.5%。注意事項與措施①設備的選擇。該反應設備應耐堿、耐氯離子。②反應為強放熱反應，且溫度偏高易生成三芐基和四芐基物。加入適量助劑可抑制副反應，使產(chǎn)品收率提高，且能保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，防止產(chǎn)品保存時變色。③N,N′-二芐基乙二胺真空蒸餾時，真空度應盡可能高，蒸餾時間盡可能短。若用GC跟蹤分析則更佳。項目展示及評價1.項目成果展示（1）制定的“合成對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽”（氯霉素中間體C3）方案。（2）合成的氯霉素中間體C3產(chǎn)品。項目展示及評價2.項目評價依據(jù)（1）制備方法、原料選擇是否正確，用量與配比是否合理。（2）選擇的反應器、設計的實驗裝置的正確程度。（3）操作步驟的合理、準確性。（4）安全、環(huán)保措施是否得當。（5）方案講解流暢程度，對工業(yè)生產(chǎn)方法及操作控制點的理解程度，講解的熟練程度與準確性。（6）產(chǎn)品總體情況，實訓報告完成情況。項目展示及評價3.考核方案

（1）教師評價表考核內(nèi)容權重%成績存在問題簽名項目材料收集查閱合成氯霉素中間體C3相關材料情況10講解制備C3方案制定依據(jù)、方案可行性分析20材料搜集完整性、全面性15拓展知識（包括鹵代烴、酯類、環(huán)氧乙烷、醛酮為烷基化試劑進行的烷基化反應）的掌握程度10討論、調(diào)整、確定并總結方案的效果15職業(yè)能力及素養(yǎng)查閱文獻能力5歸納總結所查閱資料能力5制定、實施工作計劃的能力5講解方案的語言表達能力5方案制定過程中的再學習、創(chuàng)新能力5團結協(xié)作、溝通能力5總分項目材料評價表項目展示及評價3.考核方案

（1）教師評價表考核內(nèi)容權重%成績存在問題簽名項目實施過程合成季銨鹽儀器選擇、預處理（除水）、安裝4物料預處理（原料C2除HBr、氯苯除水）5物料稱取、加料順序4降溫至合適溫度（5℃～15℃），降溫措施2反應溫度及時間控制（33℃～38℃，1h）4反應終點的檢驗方法（根據(jù)兩種原料和產(chǎn)物在氯仿及氯苯中溶解度不同的原理進行檢測）5合成C3冰浴降溫至合適溫度（7℃～9℃）2固液分離“成鹽物”與氯苯5反應溫度時間及酸度控制（32℃～34℃，5h，酸度2.5%左右）5固-液分離粗品與酸水5粗品的洗滌、過濾及干燥8實驗現(xiàn)象、原始數(shù)據(jù)記錄情況10產(chǎn)品質(zhì)量，包括外觀、收率等10實訓報告完成情況（書寫內(nèi)容、文字、上交時間）10職業(yè)能力及素養(yǎng)動手能力、團結協(xié)作能力3觀察現(xiàn)象、總結能力3分析問題、解決問題能力3突發(fā)情況、異常問題應對能力3安全及環(huán)保措施3儀器清潔、保管3紀律、出勤、態(tài)度、衛(wèi)生3總分項目實施過程評價表考核內(nèi)容權重%成績存在問題簽名項目材料收集學習態(tài)度是否主動，是否能及時完成教師布置的合成氯霉素中間體C3任務5是否能熟練利用期刊書籍、數(shù)據(jù)庫、網(wǎng)絡查詢C3相關資料5收集的有關學習信息和資料是否完整5能否根據(jù)學習資料對合成C3項目進行合理分析，對所制定的方案進行可行性分析10是否積極參與各種討論，并能清晰的表達自己的觀點5是否能夠掌握所需知識技能，并進行正確的歸納總結5是否能夠與團隊密切合作，并采納別人的意見建議5項目實施過程能否獨立正確選擇、安裝實訓裝置5是否能對所用原輔材料進行預處理（原料C2除HBr、氯苯除水）5合成“成鹽物”過程，是否能夠準確控制反應溫度、時間及反應終點的檢測方法5合成中間體C3過程，是否能控制反應溫度、時間及反應酸度5合成中間體C3時是否能正確選擇合適的后處理方法（固液分離、洗滌、干燥）5所得產(chǎn)品C3質(zhì)量、收率是否符合標準10是否能獨立、按時按量完成實訓報告10對實驗過程中出現(xiàn)的問題能否主動思考，并使用現(xiàn)有知識進行解決，對實驗方案進行適當優(yōu)化和改進，并知道自身知識的不足之處10完成實訓后，是否能保持實訓室清潔衛(wèi)生，對儀器進行清洗，藥品妥善保管5總分2.學生評價表（3）成績計算本項任務考核成績=教師評價成績*50%+

學生自評成績*20%+小組互評成績*30%。烷基化技術應用案例分析實用案例生產(chǎn)實例1氯霉素中間體（對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽，C3）的生產(chǎn)對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的生產(chǎn)（氯霉素中間體C3）1.生產(chǎn)原理2．工藝流程圖

對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽生產(chǎn)工藝流程方框圖3．生產(chǎn)過程1.鹽水冷卻至5～15℃，將除凈殘渣的溴化液抽入，33～38℃反應1h，測定反應終點。2.將鹽酸加入到搪玻璃罐內(nèi)，降溫至7～9℃，攪拌下加入“成鹽物”。繼續(xù)攪拌至轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后，停止攪拌，靜置，分出氯苯。3.加入乙醇，攪拌升溫，在32～34℃反應5h。3h后測酸含量，并使其保持在2.5%左。。4.反應完畢，降溫，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入溫水攪拌得二乙醇縮醛，反應后停止攪拌將縮醛分出。再加入適量水，攪拌，冷至－3℃，離心分離，便得對硝基―α―溴代苯苯乙酮鹽酸鹽4．反應條件及控制

（1）水和酸對成鹽反應的影響水和酸的存在能使烏托品分解成甲醛。（2）溫度的影響成鹽反應的最高溫度不得超過40℃。（3）成鹽反應終點控制根據(jù)原料和產(chǎn)物在氯仿及氯苯中溶解度不同的進行。（4）酸濃度影響“成鹽物”轉(zhuǎn)變成伯胺必須在強酸性下反應，并保證有足夠的酸。“水解物”是強酸弱堿鹽，在強酸性下才較穩(wěn)定。鹽酸濃度越大，反應越容易生成伯胺，且反應速度也較快。水解反應后，鹽酸應保持在2%左右。當鹽酸濃度低于1.7%時，有游離氨基物產(chǎn)生，并發(fā)生雙分子縮合，然后與空氣接觸氧化為紫紅色吡嗪化合物。物料氯仿氯苯對硝基―α―溴代苯乙酮溶解溶解六次甲基四胺溶解不溶“成鹽物”不溶不溶生產(chǎn)實例2N,N′-二芐基乙二胺二乙酸的生產(chǎn)

（N-烷基化）原理本產(chǎn)品是半合成長效青霉素類中間體，白色針狀晶體，熔點116～119℃，溶于水和乙醇，微溶于苯、丙酮、乙酸乙酯。工藝流程圖投料比（質(zhì)量）乙二胺：50%液堿：芐氯：水：冰乙酸：助劑：丙酮=1：（3.5～4.0）：（3.25～3，5）：15.0：1.7：適量：8.0操作過程

（1）在合成釜中投入固體堿，加水配成50%溶液，由于放熱溫度上升較快，當料液溫度為（65±5）℃時，加入乙二胺和助劑，并在（50±5）℃下攪拌約45min，再加入芐氯，加畢在該溫度下繼續(xù)攪拌2h。（2）反應結束后加水稀釋，在（50±5）℃下攪拌0.5h。接著冷卻，靜止分層，油層去蒸餾，接收212～213℃/1.6kPa的餾分，即N,N′-二芐基乙二胺，含量≥99.5%。（3）將N,N′-二芐基乙二胺溶于丙酮中，在攪拌下加入冰乙酸，冷卻至室溫，并結晶3～5h,再過濾、洗滌、干燥，得白色針狀結晶物，含量≥99.5%。注意事項與措施①設備的選擇。該反應設備應耐堿、耐氯離子。②反應為強放熱反應，且溫度偏高易生成三芐基和四芐基物。加入適量助劑可抑制副反應，使產(chǎn)品收率提高，且能保持產(chǎn)品的穩(wěn)定性，防止產(chǎn)品保存時變色。③N,N′-二芐基乙二胺真空蒸餾時，真空度應盡可能高，蒸餾時間盡可能短。若用GC跟蹤分析則更佳。項目展示及評價1.項目成果展示（1）制定的“合成對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽”（氯霉素中間體C3）方案。（2）合成的氯霉素中間體C3產(chǎn)品。項目展示及評價2.項目評價依據(jù)（1）制備方法、原料選擇是否正確，用量與配比是否合理。（2）選擇的反應器、設計的實驗裝置的正確程度。（3）操作步驟的合理、準確性。（4）安全、環(huán)保措施是否得當。（5）方案講解流暢程度，對工業(yè)生產(chǎn)方法及操作控制點的理解程度，講解的熟練程度與準確性。（6）產(chǎn)品總體情況，實訓報告完成情況。項目展示及評價3.考核方案

（1）教師評價表考核內(nèi)容權重%成績存在問題簽名項目材料收集查閱合成氯霉素中間體C3相關材料情況10講解制備C3方案制定依據(jù)、方案可行性分析20材料搜集完整性、全面性15拓展知識（包括鹵代烴、酯類、環(huán)氧乙烷、醛酮為烷基化試劑進行的烷基化反應）的掌握程度10討論、調(diào)整、確定并總結方案的效果15職業(yè)能力及素養(yǎng)查閱文獻能力5歸納總結所查閱資料能力5制定、實施工作計劃的能力5講解方案的語言表達能力5方案制定過程中的再學習、創(chuàng)新能力5團結協(xié)作、溝通能力5總分項目材料評價表項目展示及評價3.考核方案

（1）教師評價表考核內(nèi)容權重%成績存在問題簽名項目實施過程合成季銨鹽儀器選擇、預處理（除水）、安裝4物料預處理（原料C2除HBr、氯苯除水）5物料稱取、加料順序4降溫至合適溫度（5℃～15℃），降溫措施2反應溫度及時間控制（33℃～38℃，1h）4反應終點的檢驗方法（根據(jù)兩種原料和產(chǎn)物在氯仿及氯苯中溶解度不同的原理進行檢測）5合成C3冰浴降溫至合適溫度（7℃～9℃）2固液分離“成鹽物”與氯苯5反應溫度時間及酸度控制（32℃～34℃，5h，酸度2.5%左右）5固-液分離粗品與酸水5粗品的洗滌、過濾及干燥8實驗現(xiàn)象、原始數(shù)據(jù)記錄情況10產(chǎn)品質(zhì)量，包括外觀、收率等10實訓報告完成情況（書寫內(nèi)容、文字、上交時間）10職業(yè)能力及素養(yǎng)動手能力、團結協(xié)作能力3觀察現(xiàn)象、總結能力3分析問題、解決問題能力3突發(fā)情況、異常問題應對能力3安全及環(huán)保措施3儀器清潔、保管3紀律、出勤、態(tài)度、衛(wèi)生3總分項目實施過程評價表考核內(nèi)容權重%成