時(shí)間藥理學(xué)和時(shí)間治療學(xué)

6/30/20241時(shí)間藥理學(xué)

與

臨床合理用藥CHRONOPHARMACOLOGYAND

RATIONALMEDICATION6/30/20242時(shí)間藥理學(xué)Chronopharmacology研究藥物的體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物周期的相互關(guān)系生物周期性(bioperiodicity)機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律(晝夜節(jié)律circadianrhythm)和近年節(jié)律(circannualrhythm)6/30/20243ThedistinguishontheeffectofdrugwhileusingindifferenttimeThesamedisease,samemedicine,samedose,takeindifferenttimeofaday,therearedifferenteffectandtoxicity.Thedegreeofthedifferencemaybe

twofold,orevendecadestimes.6/30/20244Therevolvingcirclingmovementoftimewhichcanbecomparedtothecircadianrhythmsthatregulatethebehaviour,physiologyandfunctionoflivingorganismsatmanybiochemicallevels.Thedailypatternsofhormonereleaseresultindifferentbodytemperatures,pulseandbloodpressuredependingonthetimeoftheday.Thiscanbeappliedtotheunderstandingandtreatmentofdisease.6/30/20245Effectivetreatmentmustworkwiththebody’sclocksnotagainstthem.Theevidencesuggeststhetreatmentofdiseasecouldbeimprovedbygivingdrugsatcarefullyselectedtimesoftheday.

Chronopharmacologyaimsatachievingoptimumdrugeffectandminimumadverseeffectwithoutalteringthefunctioningofthedruginthebody.Modernchronopharmacologyinvestigatesdrugeffectsasafunctionofbiologicaltiming.6/30/20246影響藥物作用的時(shí)間因素ChronopharmacokineticsChronopharmacodynamicsE=

F(

,C,S)E：藥效及毒性作用的強(qiáng)度

：常數(shù)

：藥物的內(nèi)在活性C：作用部位的藥物濃度S：機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性6/30/20247Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine藥物吸收與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時(shí)的tmax短；Cmax高6/30/20248Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine9時(shí)與21時(shí)口服地西泮的血藥濃度比較：9時(shí)的Cmax高；tmax短禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異

提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99％)6/30/20249Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會(huì)影響藥物代謝(晨后高午后低)

6/30/202410TheeffectofbioperiodicityontheexcretionofmedicineTherhythmoftheacidandbaseflowoftheurine

Themostacidat2:00A.M.(pH5.0to6.8)Themostalkalineat2:00P.M.(pH7.0to8.5)Twotimesadaytheurineshouldbealkalinecorrespondsto10A.M.and2P.M.,thealkalinetideaftermeals.6/30/202411Theeffectofbioperiodicity

onthepharmacodynamics膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加；甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律；黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作6/30/202412時(shí)間藥理學(xué)

對(duì)臨床藥物治療的指導(dǎo)作用時(shí)間治療法(chronotherapy)硝苯地平對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律的影響對(duì)糾正6時(shí)~12時(shí)的心肌缺血作用強(qiáng)對(duì)糾正21時(shí)~24時(shí)的心肌缺血作用弱阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響隔日服用對(duì)6時(shí)~9時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效；對(duì)其他時(shí)段的作用弱6/30/202413抗高血壓藥物對(duì)血壓晝夜節(jié)律的影響

受體阻斷藥和

受體阻斷藥對(duì)血壓的晝夜節(jié)律無明顯影響

、

受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時(shí)，可降低24小時(shí)的收縮壓；如每日6時(shí)一次給藥時(shí)，可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅硝苯地平可抑制血壓的晝夜節(jié)律維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律6/30/202414藥物代謝的節(jié)律性與哮喘治療特布他林8時(shí)5mg和20時(shí)10mg，或茶堿8時(shí)250mg和20時(shí)500mg，均可使血藥濃度維持相對(duì)恒定6/30/202415腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性與藥物治療血漿糖皮質(zhì)激素的峰值為7~8時(shí)，此時(shí)的激素水平增加對(duì)促皮質(zhì)激素釋放的抑制程度最弱腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素和ACTH的晝夜節(jié)律性下丘腦—邊緣系統(tǒng)病變時(shí)，喪失糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性6/30/202416Bioperiodicityvs

antitumourchemotherapy腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性具有周期節(jié)律性人正常骨髓細(xì)胞增值高峰在8時(shí)~16時(shí)惡性淋巴瘤的增值高峰在0時(shí)~4時(shí)6/30/202417Thecircadianrhythmoftoxicreaction(1)兩種化療時(shí)間患者發(fā)生惡心、嘔吐程度比較用藥時(shí)間0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度

日間12764

晚間5492020例6/30/202418Thecircadianrhythmoftoxicreaction(2)兩種時(shí)間化療后，患者血中白細(xì)胞數(shù)比較

用藥時(shí)間例數(shù)白細(xì)胞數(shù)(×109/L)

日間204.05±1.22

晚間204.68±1.05

二種時(shí)間的化療在骨髓抑制方面無顯著性差異6/30/202419Casesof

MedicineandBiologicalClock

一、治療高血壓血壓在上午9~11點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點(diǎn)治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓

6/30/202420二、治療糖尿病凌晨4點(diǎn)，人體對(duì)胰島素最為敏感，此時(shí)，即使給予低劑量的胰島素，也可達(dá)到滿意效果上午8點(diǎn)可口服作用強(qiáng)而持久的降糖藥物，使藥效與體內(nèi)血糖濃度變化的規(guī)律相適應(yīng)6/30/202421磺脲類:通過刺激胰島

細(xì)胞釋放胰島素并抑制胰島

細(xì)胞分泌高血糖素經(jīng)口服吸收后需要一定時(shí)間才能發(fā)揮降血糖作用，所以在飯前30分鐘服用為宜格列本脲(優(yōu)降糖)甲苯磺丁脲格列吡嗪降糖藥服用時(shí)間6/30/202422雙胍類降血糖藥通過促使肌肉等外周組織對(duì)葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，對(duì)肥胖的糖尿病患者尤為適合，宜飯后服用苯乙雙胍(降糖靈)二甲雙胍(苯甲福明)

6/30/202423

－葡萄糖苷酶抑制劑在小腸內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制糖苷水解酶，減少碳水化合物分解為葡萄糖，并能延遲小腸中葡萄糖的吸收，使飯后血糖升高的幅度減小，因此，只有進(jìn)食同時(shí)服用才能產(chǎn)生治療效果阿卡波糖(拜糖平)伏格利波糖米格列醇6/30/202424三、治療缺血性心臟病心肌缺血、室性心律失常、急性心絞痛和心臟猝死的發(fā)病呈現(xiàn)近日節(jié)律變化，發(fā)作高峰時(shí)間均在上午6:00~12:00不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作峰時(shí)間為6:00~12:00慢性穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作峰時(shí)間為10:00~11:00阿司匹林:早晨服用在上午時(shí)間段內(nèi)血漿藥物濃度更高，對(duì)治療缺血性心臟病有效6/30/202425四、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴(yán)重；此時(shí)人體的免疫反應(yīng)最強(qiáng)，最好在凌晨4~5點(diǎn)鐘服用激素目前主張“激素頓服療法”，即把“每日三次”激素的總劑量，改在早晨一次服用，即可產(chǎn)生最佳療效，同時(shí)使連續(xù)服用激素而產(chǎn)生的副作用降到最低點(diǎn)6/30/202426五、治療心衰心衰病人對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性以凌晨4點(diǎn)最強(qiáng)，此時(shí)的藥物作用比其他時(shí)間約高10~20倍

若此時(shí)仍按常規(guī)劑量服用，極易中毒最近發(fā)現(xiàn)：暴風(fēng)雨天氣或氣壓較低時(shí)，也會(huì)使這類藥物的毒性增強(qiáng)6/30/202427六、抗癌治療目前癌癥病人普遍使用免疫增強(qiáng)劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴(yán)重的副作用；如改在晚間用藥，則副作用幾乎不發(fā)生；療效不減晚期疼痛嚴(yán)重的癌癥病人，使用止痛藥的時(shí)間也又規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳6/30/202428七、治療哮喘氨茶堿的治療量與中毒量很接近，早晨7點(diǎn)服用效果最好，毒性最低

八、治療貧血葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補(bǔ)鐵劑，20時(shí)服用最佳，吸收率比8時(shí)高，療效延長3~4倍6/30/202429九、治療胃潰瘍1.西米替丁(H2受體阻斷劑)：空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出現(xiàn)早，與食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前頓服(胃酸分泌晝少夜多)2.奧美拉唑(質(zhì)子泵抑制劑)：有“夜間酸突破”現(xiàn)象，睡前頓服可克服6/30/202430藥物作用的性別差異THEEFFECTIVENESSOFTHEMEDICATIONINDIFFERENTSEXUALITY6/30/202431同一藥物在相同劑量下

可能對(duì)男女患者產(chǎn)生不同的效果藥物作用的個(gè)體差異可掩蓋其性別差異藥物代謝性別差異的因素包括激素的作用、飲食、生活習(xí)慣、日照時(shí)間等絕經(jīng)前婦女對(duì)許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、苯妥英類衍生物等；但對(duì)抗抑郁藥的代謝較慢鉀通道阻滯藥對(duì)女性的作用比對(duì)男性強(qiáng)6/30/202432特非那定引發(fā)年輕婦女尖端扭轉(zhuǎn)型

室性心動(dòng)過速部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定(terfenadine)后，引發(fā)致命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速特非那定引起的心律紊亂，是由于心臟除極化和復(fù)極化之間的QT間期延長6/30/202433女性的QT間期比男性長由于對(duì)藥物反應(yīng)的不同，婦女心臟對(duì)藥物的敏感度比男性高出一倍青春發(fā)育前期，男女的QT間期都是一樣的；從青年時(shí)期開始，男性QT間期逐漸變短，是性激素的變化影響了細(xì)胞鉀離子通道的活性大約有40種藥物可延長QT間期6/30/202434可引起QT間期延長的藥物抗心律失常藥物：奎尼丁、普魯卡因酰胺、乙胺碘呋酮,利多卡因抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、氯氮平、氟哌利多三環(huán)類抗抑郁藥：去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平抗生素：紅霉素、克拉霉素消化道動(dòng)力藥：莫沙必利6/30/202435激素分泌脈沖波動(dòng)性的不同

導(dǎo)致藥物代謝的差異人體P450有40~50種不同的亞型每一個(gè)體表達(dá)的P450數(shù)量不同男女表達(dá)不同的P450亞型，或表達(dá)相同的P450亞型，但數(shù)量不同6/30/202436P450s的表達(dá)是由生長激素決定的在P450s的生理周期內(nèi)，女性的生長激素分泌脈沖數(shù)更多，較小而連續(xù)；男性的分泌脈沖較大而間斷,只有當(dāng)激素分泌脈沖發(fā)生變動(dòng)時(shí)，細(xì)胞才有應(yīng)答6/30/202437