重癥肌無力的藥物治療

關于重癥肌無力的藥物治療1994年第2頁,共31頁，星期六，2024年，5月眼肌型MG患者中10％～20％可自愈，20％～30％始終局限于眼外肌，其余的50％～70％中，絕大多數患者可能在起病3年內逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3的患者在發(fā)病1年內疾病嚴重程度達到高峰，20％左右的患者在發(fā)病1年內出現MG危象。肌無力癥狀和體征在某些條件下會有所加重，如上呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精神創(chuàng)傷和用影響神經肌肉接頭傳遞的藥物等。隨著機械通氣、重癥監(jiān)護技術以及免疫抑制劑廣泛應用于MG的治療，目前病死率已降至5％以下。預后預后《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》第3頁,共31頁，星期六，2024年，5月重癥肌無力的治療目標MG患者的發(fā)病年齡大多在社會活動性高峰年代，因此，治療目標應該是：使眼癥狀、四肢肌無力、吞咽困難及呼吸困難緩解；預防上述癥狀的復發(fā)；回歸正常的社會生活。治療第4頁,共31頁，星期六，2024年，5月MG治療的基本指南治療的主要靶器官是胸腺針對煙堿性乙酰膽堿受體自身抗體的產生以根治性免疫療法為中心，長期抑制抗乙酰膽堿受體抗體的產生為目標（免疫抑制治療）將抗乙酰膽堿受體抗體短期清除（血漿交換療法）恢復突觸傳遞功能輔助藥應用（抗乙酰膽堿酯酶藥）對胸腺異常者行胸腺切除術治療第5頁,共31頁，星期六，2024年，5月治療MG膽堿酯酶抑制劑腎上腺皮質激素免疫抑制劑胸腺治療（手術、放射）免疫球蛋白血漿置換第6頁,共31頁，星期六，2024年，5月1.抗膽堿酯酶藥可改善癥狀,不能影響病程治療適用癥：除膽堿能危象以外的所有MG病人。作用機制：通過使乙酰膽堿降解減慢增加接頭處的乙酰膽堿的量，增加乙酰膽堿結合受體的機會。副作用:M（毒蕈堿）膽堿作用：純屬副作用，重者可以有心跳驟停、血壓下降。在治療過程中，宜用M膽堿能的拮抗劑如阿托品。N（煙堿）膽堿作用：用量適當時，對MG起治療作用，增加肌力；過量時，輕者表現為肌束震顫，重者可因腦內膽堿能神經元持續(xù)去極化阻滯而致意識障礙甚至昏迷。

第7頁,共31頁，星期六，2024年，5月

腹痛,腹瀉,惡心,嘔吐,流涎,支氣管分泌物增多,流淚,瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強&唾液過多治療1.抗膽堿酯酶藥第8頁,共31頁，星期六，2024年，5月常用的膽堿酯酶抑制劑:

甲基硫酸新斯的明肌肉注射，用量1.0-1.5mg/次，作用時間30-60分鐘。

嗅吡斯的明

口服，60mg/片，最大劑量12片/日。作用時間為2-8小時，所以投藥時間為6-8小時，對延髓肌肉無力效果較好。胸腺摘除術后的用量問題根據研究表明在胸腺摘除術后個別病人對膽堿酯酶抑制劑處于超敏狀態(tài)，術后宜用術前半量，3天后改服全量。治療1.抗膽堿酯酶藥第9頁,共31頁，星期六，2024年，5月膽堿酯酶抑制劑的長期使用問題

膽堿酯酶抑制劑只能治標，不能改變其根本的免疫病理過程，在實驗性自身免疫的動物尸檢發(fā)現，應用膽堿酯酶抑制劑的動物的神經肌肉接頭處的病理改變較非治療組重。臨床上也觀察到病人隨病程延長往往需增加劑量直至用大劑量也無效。所以不宜長期單獨使用。部分眼肌型患者在2年內1/4有自發(fā)緩解，這些病人可單獨應用膽堿酯酶抑制劑，等待自發(fā)緩解的到來，若3-6個月無效，則考慮加用激素治療。1.抗膽堿酯酶藥治療第10頁,共31頁，星期六，2024年，5月抗膽堿酯酶藥反應較差,已行胸腺切除患者適用

用藥早期肌無力可能加劇,應住院治療,

劑量&療程個體化Cushing綜合征,高血壓,糖尿病,胃潰瘍,白內障,骨質疏松,戒斷綜合征等副作用病因治療2.皮質類固醇治療第11頁,共31頁，星期六，2024年，5月適應癥：單純眼肌型MG病人；膽堿酯酶抑制劑療效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人。作用機制：免疫抑制和終板再生。早期使病情加重：治療早期，48%的病人病情加重，其中86%需輔助呼吸。加重開始于治療后1-17天，持續(xù)1-20天。此種治療需要在監(jiān)護病房內進行。

加重機理：直接阻滯神經肌肉接頭處的傳遞；增加血清中乙酰膽堿受體抗體滴度。

早期加重與其后的療效無關。治療腎上腺糖皮質激素第12頁,共31頁，星期六，2024年，5月療效

80-90%的患者有效，高齡、胸腺瘤患者效果較好，療效與病程無關。平均1/2-60天起效，所以應當用足60天后才能宣告無效。用法小劑量遞增療法：已經不用大劑量遞減療法：強的松60-80mg/日，出現連續(xù)好轉后逐漸減量，于病情好轉后盡快減量乃至完全停用膽堿酯酶抑制劑。維持量為不引起癥狀惡化的最小劑量，一般為隔日20-40mg/日。沖擊療法：適用于已發(fā)生危象、已經插管的病例，大劑量遞減無效的病例。治療腎上腺糖皮質激素第13頁,共31頁，星期六，2024年，5月療程：非胸腺摘除術后而是激素治療為主者，療程為2-4年。副作用：高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內障、骨質疏松、體重增加等。治療腎上腺糖皮質激素第14頁,共31頁，星期六，2024年，5月①大劑量潑尼松(開始60-80mg/d)p.o,癥狀好轉逐漸減至維持量(隔日5-15mg/d)隔日用藥可減輕副作用,1個月癥狀改善,數月療效達高峰②甲基潑尼松龍沖擊療法:1g/d,

連用3-5d,1-3個療程用于反復發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解治療第15頁,共31頁，星期六，2024年，5月起始劑量不夠5mg-20mg用法不當5mg

tid未用對抗副作用藥物：抑酸劑，鉀劑，補鈣維持時間不夠：2周就開始減量！減量速度過快：6月內減停單純胸腺瘤手術不能“治愈”重癥肌無力對副作用的過分擔心：乙肝、結核、胃潰瘍活動期禁止應用對男性生殖無影響，對女性建議30mg/d以下劑量可懷孕容易存在的問題第16頁,共31頁，星期六，2024年，5月①硫唑嘌呤(azathioprine)2-3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)開始嚴重或進展型病例胸腺切除術后用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質類固醇療效不持續(xù)患者副作用：骨髓抑制,易感染應定期檢查血象&肝、腎功能,白細胞<3

109/L停用3.免疫抑制劑病因治療治療第17頁,共31頁，星期六，2024年，5月②驍悉(mycophenolatemofetil)1g,2次/d,通常遲至數月起效選擇性抑制T&B淋巴細胞增生不良反應：腹瀉,惡心,腹痛,發(fā)熱，白細胞減少，水腫等。治療3.免疫抑制劑第18頁,共31頁，星期六，2024年，5月治療3.免疫抑制劑③他克莫司(Tacrolimus)3mg/d適用于不能耐受糖皮質激素和其他免疫抑制劑不良反應或對其療效差的MG患者；可與糖皮質激素早期聯合使用。不良反應：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血糖升高、血鉀升高、血鎂降低、腎功能損害等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能1次。第19頁,共31頁，星期六，2024年，5月治療3.免疫抑制劑④

環(huán)孢菌素A(CiclosporinA

)2-4mg/(kg.d）用于因糖皮質激素或硫唑嘌呤不良反應或療效欠佳，不易堅持用藥的MG患者；可與糖皮質激素早期聯合使用。不良反應：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、肝和腎功能各1次，以及監(jiān)測血壓。第20頁,共31頁，星期六，2024年，5月治療3.免疫抑制劑⑤環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide

)成人靜脈滴注400～800mg／周，

或分2次口服，100mg／d，直至總量10～20g，個別患者需要服用到30g；用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者；與糖皮質激素聯合使用可以顯著改善肌無力癥狀。不良反應：白細胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、遠期腫瘤風險等。每次注射前均需要復查血常規(guī)和肝功能。第21頁,共31頁，星期六，2024年，5月治療3.免疫抑制劑⑥抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)(美羅華

)推薦劑量為375mg／m2體表面積，靜脈滴注，每周1次，22d為一療程，共給藥4次。適用于對糖皮質激素和傳統免疫抑制藥物治療無效的MG患者。不良反應：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心臟毒性、支氣管痙攣、白細胞減少、血小板減少和進行性多灶性白質腦病等。治療應在具備完善復蘇設備的病區(qū)內進行。出現嚴重不良反應的患者應立即停止使用。第22頁,共31頁，星期六，2024年，5月胸腺瘤手術后復發(fā)的中老年男性首選硫唑嘌呤生育期女性，尤其是年幼女性，禁止應用中國人承受劑量100-150mg服用2周后檢查肝功能和粒細胞（3%）應用2-3年后逐漸減停CTX為次選，證據不如硫唑嘌呤免疫抑制劑第23頁,共31頁，星期六，2024年，5月4.血漿置換病因治療適應癥：改善病情急驟惡化，危象的治療或胸腺摘除術術前準備。機理：通過置換血漿減少血中乙酰膽堿受體抗體，作用迅速不持久，有效時間取決于抗體的半減期，多在6-10天后癥狀重現。用法：每次約2500ml，連用平均5次。優(yōu)點/缺點：療效持續(xù)數日、數月,安全/費用昂貴治療第24頁,共31頁，星期六，2024年，5月5.免疫球蛋白病因治療適應癥：各種類型的危象機理：外源性免疫球蛋白使乙酰膽堿受體抗體的結合功能紊亂；可能的補體調節(jié)作用。療效：注射后10-15天病情好轉，可持續(xù)60天。劑量：劑量0.4g/(kg.d),i.v滴注,連用3-5d

用于各種類型危象,較血漿置換簡單易行副作用:

頭痛,感冒樣癥狀,1-2d可緩解治療第25頁,共31頁，星期六，2024年，5月抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染或大手術(包括胸腺切除術)后常可發(fā)生呼吸肌無力、構音障礙或吞咽困難患者易吸入口腔分泌物導致危象肌無力危象最常見（約1%MG患者出現）騰喜龍試驗可證實維持呼吸功能,預防感染,至患者從危象中恢復6.危象的處理治療第26頁,共31頁，星期六，2024年，5月出現肌束震顫或毒蕈堿樣反應可伴蒼白,多汗,惡心,嘔吐,流涎,腹絞痛或瞳孔縮小膽堿能危象立即停用抗膽堿酯酶藥待藥物排出后重新調整劑量或改用其他療法6.危象的處理抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效或加重治療第27頁,共31頁，星期六，2024年，5月騰喜龍試驗無反應反拗危象停用抗膽堿酯酶藥,輸液維持或改用其他療法抗膽堿酯酶藥不敏感所致6.危象的處理治療第28頁,共31頁，星期六，2024年，5月氣管切開無菌操作護理霧化吸入,及時吸痰保持呼吸道通暢呼吸肌麻痹