第9章 信號(hào)傳導(dǎo)課件

第九章細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)

第一節(jié)概述一、細(xì)胞通訊二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特征及其轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G-蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)信號(hào)的整合與控制

CellBio3版，P218第9章-信號(hào)傳導(dǎo)第一節(jié)概述

第9章-信號(hào)傳導(dǎo)一、細(xì)胞通訊(cellcommunication)CellBio（一）細(xì)胞通訊方式：（1）分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊（3）間隙連接或者胞間連絲（2）接觸依賴性通訊概念：一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。三種細(xì)胞通訊方式第9章-信號(hào)傳導(dǎo)一、細(xì)胞通訊(cellcommunication)CellBio（1）分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊（3）間隙連接或者胞間連絲（2）接觸依賴性通訊A:垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺、胰島、胸腺及松果體B:胃腸粘膜上皮的內(nèi)分泌細(xì)胞、胰島D細(xì)胞、分泌前列腺素的細(xì)胞第9章-信號(hào)傳導(dǎo)1.細(xì)胞信號(hào)分子分類：1.生物細(xì)胞所接受的信號(hào)2.化學(xué)結(jié)構(gòu):短肽、蛋白質(zhì)、氣體分子（NO、CO）以及氨基酸、核苷酸、脂類和膽固醇衍生物等等，其共同特點(diǎn)是：①特異性，只能與特定的受體結(jié)合；②細(xì)胞間識(shí)別--信號(hào)分子高效性，幾個(gè)分子即可發(fā)生明顯的生物學(xué)效應(yīng)，這一特性有賴于細(xì)胞的信號(hào)逐級(jí)放大系統(tǒng)③可被滅活，完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去活性，保證信息傳遞的完整性和細(xì)胞免于疲勞物理信號(hào)（光、熱、電流）化學(xué)信號(hào)（激素、局部介質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)）（二）細(xì)胞通訊元件：第9章-信號(hào)傳導(dǎo)3.產(chǎn)生和作用方式:4.溶解性內(nèi)分泌激素神經(jīng)遞質(zhì)局部化學(xué)介導(dǎo)因子氣體分子脂溶性信號(hào)分子，如甾類激素和甲狀腺素，可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞，與胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。水溶性信號(hào)分子，如神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和水溶性激素，不能穿過靶細(xì)胞膜，只能與膜受體結(jié)合，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，通過胞內(nèi)信使（如cAMP）或激活膜受體的激酶活性（如受體酪氨酸激酶），引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)2.受體（receptor）細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子），多為糖蛋白，少量是糖脂，分子上具有配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。特點(diǎn)：①特異性；②飽和性；③配體與受體結(jié)合高度的親和力。（二）細(xì)胞通訊元件：第9章-信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng)不僅取決于其受體的特異性，而且與細(xì)胞的固有特征有關(guān)。相同信號(hào)可產(chǎn)生不同效應(yīng)：如Ach可引起骨骼肌收縮、作用于心肌收縮頻率降低，唾腺細(xì)胞分泌。不同信號(hào)可產(chǎn)生相同效應(yīng)：如腎上腺素、胰高血糖素，促進(jìn)肝糖原降解而升高血糖。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)分類：靶細(xì)胞上受體存在的部位細(xì)胞內(nèi)受體：位于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核基質(zhì)中，主要識(shí)別和結(jié)合小的脂溶性信號(hào)分子，如胞內(nèi)的甾體類激素受體。細(xì)胞表面受體：主要親水性信號(hào)分子的信息傳遞?？煞譃椋孩匐x子通道型受體、②G蛋白耦聯(lián)型受體和③酶耦聯(lián)型受體。

①有組織特異性，主要存在神經(jīng)、肌肉等興奮細(xì)胞。②和③不同組織所有類型細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）

細(xì)胞表面受體（cellsurfacereceptor）第9章-信號(hào)傳導(dǎo)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)離子通道型受體受體本身為離子通道，即配體門通道。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)。分為：陽離子通道，如乙酰膽堿受體；陰離子通道，如γ－氨基丁酸受體。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)Chemicalsynapse第9章-信號(hào)傳導(dǎo)3、第二信使和分子開關(guān)第二信使定義：細(xì)胞表面受體接受細(xì)胞外信號(hào)后轉(zhuǎn)換而來的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)稱為第二信使,而將細(xì)胞外的信號(hào)稱為第一信使。第二信使為第一信使作用于靶細(xì)胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子，第二信使將獲得的信息增強(qiáng)，分化，整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮特定的生理功能或藥理效應(yīng)。第二信使包括：環(huán)磷腺苷，環(huán)磷鳥苷，肌醇磷脂，鈣離子，廿碳烯酸類，一氧化氮等。

（二）細(xì)胞通訊元件：第9章-信號(hào)傳導(dǎo)作用方式

①直接作用。如Ca能直接與骨骼肌的肌鈣蛋白結(jié)合引起肌肉收縮;②間接作用。這是主要的方式，第二信使通過活化蛋白激酶，誘導(dǎo)一系列蛋白質(zhì)磷酸化，最后引起細(xì)胞效應(yīng)。

基本特性

①第一信使同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)、僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信號(hào)分子；②能啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)信號(hào)應(yīng)答。

第9章-信號(hào)傳導(dǎo)分子開關(guān)（molecularswitches）：定義：通過激活機(jī)制或失活機(jī)制精確控制細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的蛋白質(zhì)。分類

：一類GTPase開關(guān)蛋白：結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。二類蛋白激酶和蛋白磷酸酶調(diào)開關(guān)蛋白：開關(guān)蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而開啟，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而關(guān)閉，許多由可逆磷酸化控制的開關(guān)蛋白是蛋白激酶本身，在細(xì)胞內(nèi)構(gòu)成信號(hào)傳遞的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)A.通過磷酸化而活化的開關(guān)蛋白B.通過結(jié)合GTP而活化的開關(guān)蛋白第二信使與分子開關(guān)A.開關(guān)蛋白的活性由激酶使之磷酸化而開啟，由磷酸酶使之去磷酸化而關(guān)閉；B.主要開關(guān)蛋白由GTP結(jié)合蛋白組成，結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。類型：第9章-信號(hào)傳導(dǎo)二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特征及其轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)1.信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成受體胞內(nèi)信號(hào)分子靶蛋白胞外信號(hào)分子新陳代謝酶

改變新陳代謝基因調(diào)控蛋白細(xì)胞支架蛋白

改變細(xì)胞形狀或運(yùn)動(dòng)

改變基因表達(dá)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)1）細(xì)胞膜上特殊受體識(shí)別刺激。2）信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。3）信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子，該分子可引起細(xì)胞活動(dòng)的改變。4）信號(hào)分子失活，引起細(xì)胞反應(yīng)停止。2.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的步驟：signalmagnification第9章-信號(hào)傳導(dǎo)3.細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)途徑的各類蛋白成分第9章-信號(hào)傳導(dǎo)1.細(xì)胞對(duì)外界刺激必須作出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，且反應(yīng)是特異性的。2.細(xì)胞對(duì)外界刺激的反應(yīng)是通過信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)行的，而轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是一個(gè)放大過程。（三）細(xì)胞傳遞信號(hào)的特征：3.細(xì)胞信號(hào)具有終止和下調(diào)作用。細(xì)胞受到多種信號(hào)刺激，細(xì)胞對(duì)信號(hào)具有整合作用，它以不同的組合方式調(diào)節(jié)細(xì)胞的行為。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)在生物發(fā)育過程中，每個(gè)細(xì)胞接受特定組合的細(xì)胞外信號(hào)分子發(fā)生特定的反應(yīng)。CellBio第9章-信號(hào)傳導(dǎo)當(dāng)信號(hào)消失之后，細(xì)胞能夠記憶某些信號(hào)的效應(yīng)。(如Ca2+)被Ca2+活化蛋白激酶可自磷酸化或磷酸化其它蛋白質(zhì)分子，自磷酸化在Ca2+

回復(fù)細(xì)胞內(nèi)正常水平后很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持激酶的活性，從而提供一個(gè)最初信號(hào)的記憶痕跡。在多細(xì)胞生物發(fā)育的過程中，短暫的細(xì)胞外信號(hào)分子經(jīng)常誘導(dǎo)長(zhǎng)期的細(xì)胞效應(yīng)。這些長(zhǎng)期效應(yīng)通常依賴于自活化的記憶機(jī)制，該機(jī)制推動(dòng)信號(hào)通路的下游反應(yīng)，即在基因轉(zhuǎn)錄水平上的反應(yīng)。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)通路（signalingpathway）

CellBio細(xì)胞識(shí)別：細(xì)胞通過其表面的受體與胞外信號(hào)物質(zhì)分子（配體）選擇性地相互作用，進(jìn)而導(dǎo)致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。細(xì)胞識(shí)別是通過各種不同的信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的?！裥盘?hào)通路

細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過一整套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種反應(yīng)系列稱之為細(xì)胞信號(hào)通路。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)1.細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì):

依賴激素激活的基因調(diào)控蛋白，構(gòu)成胞內(nèi)受體超家族。第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)N端——轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域；C端——激素結(jié)合位點(diǎn)；中部－－富含Cys、具有兩個(gè)重復(fù)的鋅指結(jié)構(gòu)，可與DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)一、細(xì)胞內(nèi)受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)2.結(jié)構(gòu)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)膽固醇激素受體激活目前發(fā)現(xiàn)：類固醇激素、視黃素、維生素D和甲狀腺素的受體在細(xì)胞核內(nèi)。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)A.初級(jí)反應(yīng)階段B.延遲反應(yīng)階段類固醇激素的兩步反應(yīng)階段：這類激素作用通常表現(xiàn)為影響如細(xì)胞分化等長(zhǎng)期生物學(xué)效應(yīng)直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄的，發(fā)生迅速；初級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因，產(chǎn)生延遲的次級(jí)反應(yīng)，對(duì)初級(jí)反應(yīng)起放大作用。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)自身產(chǎn)生的一些以往被視為“有害”的氣體也有控制血管功能和調(diào)節(jié)血壓的作用。為了與傳統(tǒng)的信號(hào)分子區(qū)別，人們提出了氣體信號(hào)分子這一新概念。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的氣體分子信號(hào)是NO，3位外國(guó)科學(xué)家因此獲得了1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理科學(xué)獎(jiǎng)，并以此開發(fā)出藥物萬艾可（偉哥）。

RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

二、NO作為信號(hào)分子第9章-信號(hào)傳導(dǎo)乙酰膽堿→血管內(nèi)皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌細(xì)胞→鳥苷酸環(huán)化→cGMP→血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+離子濃度下降→平滑肌舒張→血管擴(kuò)張、血流通暢。

硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。GuanylatecyclaseNO是一種自由基性質(zhì)的氣體，具有脂溶性；NO的作用機(jī)理：可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。NO的生成細(xì)胞：血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞二、NO作為信號(hào)分子乙酰膽堿→血管內(nèi)皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌細(xì)胞→鳥苷酸環(huán)化→cGMP→血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+離子濃度下降→平滑肌舒張→血管擴(kuò)張、血流通暢第9章-信號(hào)傳導(dǎo)H2S

以往對(duì)于H2S的研究偏重于其毒性作用，直至90年代中期才發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性H2S具有多種生理功能，如促進(jìn)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP，認(rèn)為與學(xué)習(xí)、記憶有關(guān))的誘導(dǎo)，調(diào)節(jié)消化道和血管平滑肌張力，抑制血管平滑肌增殖，調(diào)節(jié)下丘腦－垂體－腎上腺軸的功能等。

H2S具有的特點(diǎn)：①屬于小分子量氣體，例如NO和CO；②H2S在脂溶性溶劑中的溶解度為水中的5倍，故可以自由穿過膜結(jié)構(gòu)，發(fā)揮作用不依賴于膜受體；③在某些酶的催化下可以內(nèi)源性生成，并接受調(diào)節(jié)。

第9章-信號(hào)傳導(dǎo)

與NO、CO不同，H2S可不通過cGMP而直接作用于血管平滑肌細(xì)胞KATP來舒張血管。這是內(nèi)源性氣體信號(hào)分子調(diào)節(jié)血管張力的新機(jī)制。對(duì)于探討生理或病理情況下血管張力變化的發(fā)生機(jī)制提供了另外一種途徑。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)第三節(jié)G-蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)2012諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者勒夫科維茲(RobertJ.Lefkowitz)

布萊恩·K·卡比爾卡(BrianK.Kobilka)

第9章-信號(hào)傳導(dǎo)組成：αβγ三個(gè)亞基，α和γ亞基屬于脂錨定蛋白。一、G蛋白偶聯(lián)受體（1）G蛋白：即三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)。作用：分子開關(guān)，α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)單條多肽鏈，7-helix，7次跨膜;C-端在細(xì)胞內(nèi)富含Ser-和Thr。類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體;②味覺、視覺和嗅覺感受器。（2）G蛋白偶聯(lián)的受體：與G蛋白作用部位結(jié)合配體部位一、G蛋白偶聯(lián)受體第9章-信號(hào)傳導(dǎo)根據(jù)產(chǎn)生第二信使的不同：A.cAMP信號(hào)通路；B.磷脂酰肌醇信號(hào)通路一、G蛋白偶聯(lián)受體（3）G蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路：磷脂酶C腺苷酸環(huán)化酶AcAMP信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路信號(hào)分子細(xì)胞表面受體G蛋白G蛋白激活的酶第二信使靶蛋白第9章-信號(hào)傳導(dǎo)A.cAMP信號(hào)途徑1.cAMP信號(hào)途徑的主要組分：①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）②活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）；RsRiGsGi

G蛋白可激活酶活性（稱向上調(diào)節(jié)upregulation）,也可抑制其作用的酶活性（向下調(diào)節(jié)downregulation），因此有激活型和抑制型兩種不同的系統(tǒng)。ACTH-促腎上腺皮質(zhì)激素，Epinephrine腎上腺素，

PGE-前列腺素第9章-信號(hào)傳導(dǎo)Mg2+或Mn2+Adenylatecyclase③腺苷酸環(huán)化酶：第9章-信號(hào)傳導(dǎo)由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。④蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）第9章-信號(hào)傳導(dǎo)cAMP與蛋白激酶對(duì)細(xì)胞活性的影響慢速應(yīng)答快速應(yīng)答以cAMP為第二信使的信號(hào)途徑可表示為：激素→G蛋白耦聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白磷酸化→基因轉(zhuǎn)錄。不同細(xì)胞對(duì)cAMP信號(hào)途徑的反應(yīng)速度不同：在肌肉細(xì)胞，1秒鐘內(nèi)可啟動(dòng)糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌細(xì)胞，需要幾個(gè)小時(shí)，激活的PKA進(jìn)入細(xì)胞核，將CRE結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。CRE（cAMPresponseelement）是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)cAMP信號(hào)與基因表達(dá)

被cAMP激活的PKA，大多數(shù)在胞質(zhì)溶膠中使下游蛋白質(zhì)磷酸化，從而影響細(xì)胞代謝和細(xì)胞行為，這是細(xì)胞快速應(yīng)答胞外信號(hào)的過程。

也有少數(shù)被激活的PKA可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，其中多數(shù)是被稱為CREB（cAMP效應(yīng)元件結(jié)合因子）的轉(zhuǎn)錄因子。蛋白激酶A的細(xì)胞質(zhì)功能:糖原分解第9章-信號(hào)傳導(dǎo)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）DegredationofcAMP降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號(hào)的作用第9章-信號(hào)傳導(dǎo)2.cAMP信號(hào)通路的Gs調(diào)節(jié)模型當(dāng)細(xì)胞沒有受到激素刺激，Gs處于非活化態(tài)，α亞基與GDP結(jié)合，此時(shí)腺苷酸環(huán)化酶沒有活性；當(dāng)激素配體與Rs結(jié)合后，導(dǎo)致Rs構(gòu)象改變，暴露出與Gs結(jié)合的位點(diǎn)，使激素-受體復(fù)合物與Gs結(jié)合，Gs的α亞基構(gòu)象改變，從而排斥GDP，結(jié)合GTP而活化，使三聚體Gs蛋白解離出α亞基和βγ基復(fù)合物，并暴露出α亞基與腺苷酸環(huán)化酶的結(jié)合位點(diǎn)。難點(diǎn)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)

結(jié)合GTP的α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，使之活化，并將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。隨著GTP的水解α亞基恢復(fù)原來的構(gòu)象并導(dǎo)致與腺苷酸環(huán)化酶解離，終止腺苷酸環(huán)化酶的活化作用。α亞基與βγ亞基重新結(jié)合，使細(xì)胞回復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)。

第9章-信號(hào)傳導(dǎo)

βγ亞基復(fù)合物也可直接激活某些胞內(nèi)靶分子，具有傳遞信號(hào)的功能。如心肌細(xì)胞中G蛋白耦聯(lián)受體在結(jié)合乙酰膽堿刺激下，活化的βγ亞基復(fù)合物能開啟質(zhì)膜上的K+通道，改變心肌細(xì)胞的膜電位。此外βγ亞基復(fù)合物也能與膜上的效應(yīng)酶結(jié)合，對(duì)結(jié)合GTP的α亞基起協(xié)同或拮抗作用。

第9章-信號(hào)傳導(dǎo)①通過α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化。3.Gi調(diào)節(jié)模型第9章-信號(hào)傳導(dǎo)胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-β），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）兩個(gè)第二信使，胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，這一信號(hào)系統(tǒng)又稱為“雙信使系統(tǒng)”（doublemessengersystem）。B.磷脂酰肌醇途徑CellBio雙信使系統(tǒng)

DoubleMessengersystemIP3—Ca2+DG—PKCPLC磷脂酶C第9章-信號(hào)傳導(dǎo)磷脂酶CCaM蛋白激酶或磷酸酯酶PKC第9章-信號(hào)傳導(dǎo)Calmodulin（CaM)的結(jié)構(gòu),含148氨基酸的多肽鏈，4個(gè)結(jié)合Ca2+

的結(jié)構(gòu)域植物細(xì)胞中Ca離子濃度的調(diào)節(jié)光、壓力、重力和激素等可引起Ca2+濃度的改變；Calciumsignaling可降低保衛(wèi)細(xì)胞的張力；Ca2+/CaMdep.proteinkinase(CaM-kinase)在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)多種反應(yīng)。

受精后啟動(dòng)胚胎發(fā)育；刺激肌肉細(xì)胞的收縮;

刺激神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌活動(dòng)；第9章-信號(hào)傳導(dǎo)由于DG代謝周期很短，不可能長(zhǎng)期維持PKC活性，而細(xì)胞增殖或分化行為的變化又要求PKC長(zhǎng)期活性所產(chǎn)生的效應(yīng)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)另一種DG生成途徑，即由磷脂酶催化質(zhì)膜上的磷脂酰膽堿斷裂產(chǎn)生的DG，用來維持PKC的長(zhǎng)期效應(yīng)。磷脂酰肌醇信號(hào)通路的終止：IP3信號(hào)的終止是通過去磷酸化形成IP2、或磷酸化為IP4

。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DAG激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DAG酯酶水解成單酯酰甘油。CaMD靶酶IP2IP肌醇第9章-信號(hào)傳導(dǎo)一個(gè)信號(hào)的關(guān)閉如它的開啟一樣重要

霍亂是有一種腸內(nèi)細(xì)菌增殖引起的，它產(chǎn)生一種稱作霍亂毒素的蛋白質(zhì)，該蛋白能夠進(jìn)入腸的內(nèi)層細(xì)胞，并修飾將αsubunitofGprotein，以至于α亞基不能在水解與之結(jié)合的GTP，從而使αsubunit始終處于活化狀態(tài)，持續(xù)的傳遞該信號(hào)給靶蛋白，導(dǎo)致腸細(xì)胞膜上Na+和H2O持續(xù)外流，造成嚴(yán)重腹瀉而脫水。

第9章-信號(hào)傳導(dǎo)（三）其它G蛋白偶聯(lián)型受體1．化學(xué)感受器中的G蛋白存在于嗅覺和味覺化學(xué)感受器中，類型繁多，不同細(xì)胞具有不同的受體，感受不同的氣味。氣味分子與G蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道（cAMP-gatedcationchannel），引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，最終形成嗅覺或味覺。了解第9章-信號(hào)傳導(dǎo)2．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，膜去極化，突觸持續(xù)向次級(jí)神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。有光時(shí)cGMP濃度下降的負(fù)效應(yīng)起傳遞光刺激的作用。光信號(hào)→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。視紫紅質(zhì)（rhodopsin,Rh）為7次跨膜蛋白，由視蛋白和視黃醛組成。了解第9章-信號(hào)傳導(dǎo)RoleofcGMPinPhotoreception第9章-信號(hào)傳導(dǎo)小G蛋白（SmallGProtein）因分子量只有20~30KD而得名，同樣具有GTP酶活性，起分子開關(guān)作用。類型：Ras、Rho、SEC4、YPT1、微管蛋白β亞基。特點(diǎn)：結(jié)合GTP活化、GTP水解成為GDP時(shí)（自身為GTP酶）則回復(fù)到非活化狀態(tài)。其功能與Gα類似。調(diào)節(jié)因子：鳥苷酸釋放因子（GRF）、鳥苷酸解離抑制因子（GDI）、GTP酶活化蛋白（GAP）等。C.小G蛋白考研同學(xué)需關(guān)注第9章-信號(hào)傳導(dǎo)分為兩種情況：本身具有激酶活性本身沒有酶活性，但可以連接非受體激酶第四節(jié)酶偶聯(lián)受體

enzymelinkedreceptor類型：①受體酪氨酸激酶、②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、③受體酪氨酸磷脂酶、④受體鳥苷酸環(huán)化酶、

⑤酪氨酸激酶連接的受體、

⑥組氨酸激酶連接的受體（與細(xì)菌的趨化性有關(guān)）。第9章-信號(hào)傳導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子神經(jīng)生長(zhǎng)因子血小板生長(zhǎng)因子巨噬細(xì)胞集落刺激因子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是細(xì)胞表面的一大類重要受體家族，包括六個(gè)亞族（一）受體酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinases，

RPTKs）

功能：是控制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化而不是調(diào)控細(xì)胞中間代謝第9章-信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)：胞外結(jié)構(gòu)域（結(jié)合配體：配體類型，可溶性或膜結(jié)合多肽或蛋白類激素，包括胰島素和多種生長(zhǎng)因子。

）；

一個(gè)疏水的a螺旋；

胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域（含一個(gè)酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點(diǎn)）

（一）受體酪氨酸激（RPTKs）

第9章-信號(hào)傳導(dǎo)受體酪氨酸激酶的共同點(diǎn)：①多數(shù)是單次跨膜蛋白；②接受配體后發(fā)生二聚化，并彼此磷酸化胞內(nèi)酪氨酸，實(shí)現(xiàn)自磷酸化?；罨腞PTK可結(jié)合帶有SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)合蛋白或信號(hào)蛋白，起動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）受體酪氨酸激（RPTKs）

第9章-信號(hào)傳導(dǎo)什么樣的蛋白質(zhì)含有這個(gè)結(jié)構(gòu)域？一類是接頭蛋白一類是信號(hào)通路中的酶：如磷脂酰肌醇代謝有關(guān)酶類等第9章-信號(hào)傳導(dǎo)可識(shí)別的傳導(dǎo)信號(hào)分子的結(jié)構(gòu)域：SH2結(jié)構(gòu)域（SrcHomology2結(jié)構(gòu)域）：與含磷酸酪氨酸蛋白分子的結(jié)合。SH3結(jié)構(gòu)域（SrcHomology3結(jié)構(gòu)域）：與富含脯氨酸的蛋白分子的結(jié)合。PH結(jié)構(gòu)域（PleckstrinHomology結(jié)構(gòu)域）：與磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等結(jié)合，使含PH結(jié)構(gòu)域蛋白由細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上。受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑主要有RAS途徑、PI3K途徑、磷脂酰肌醇途徑等。

信號(hào)傳導(dǎo)分子間的識(shí)別結(jié)構(gòu)域第9章-信號(hào)傳導(dǎo)Ras蛋白是ras基因表達(dá)的產(chǎn)物，具有GTPase活性，分布于質(zhì)膜胞質(zhì)一側(cè)，結(jié)合GTP時(shí)為活化態(tài)，結(jié)合GDP時(shí)為失活態(tài)。所以Ras蛋白具有分子開關(guān)的作用。Ras蛋白的活性狀態(tài)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞骨架、蛋白質(zhì)運(yùn)輸和分泌等都具有影響。RPTK－RAS信號(hào)途徑Ras蛋白的活性受GEF和GAP的控制，GEF激活Ras，而GAP則抑制Ras的活性。Ras蛋白開關(guān)與以下蛋白有關(guān)：鳥苷酸釋放因子(GEF，如Sos)GTP酶活化蛋白(GAP)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)RPTK-RasPathway自磷酸化的受體酪氨酸蛋白激酶與接頭蛋白（Grb2）結(jié)合，在鳥苷酸釋放因子(Sos)和GTP酶活化蛋白(GAP)作用下Ras蛋白活化。Raf：Ser/Thr蛋白激酶（又稱MAPKKK）；Raf活化另一種蛋白激酶MAPKK；

MAPKK又激活MAPK；活化的MAPK進(jìn)入細(xì)胞核，可使許多轉(zhuǎn)錄因子活化，如將Elk-1激活，促進(jìn)c-fos，c-jun的表達(dá)第9章-信號(hào)傳導(dǎo)Ras-GEFRafisaPKthattriggersMAP-Kpathwayc-fos,c-junCellproliferationRPTK-RasPathway又稱Raf,是Ser/Thr蛋白激酶Raf結(jié)合并磷酸化MAPKK磷酸化MAPK的Thr/Tyr磷酸化第