芳酸類非甾體抗炎藥物

關(guān)于芳酸類非甾體抗炎藥物第一節(jié) 典型藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

一、典型藥物與結(jié)構(gòu)特點

水楊酸 阿司匹林 對氨基水楊酸鈉salycylicacidaspirinsodiumaminosalicylate第2頁,共50頁，星期六，2024年，5月

雙水楊酯 貝諾酯

salsalate

benorilate第3頁,共50頁，星期六，2024年，5月

苯甲酸及其鈉鹽羥苯乙酯（benzoicacidand（ethyparoben）

sodiumbenzoate）

丙磺舒 甲芬那酸（probenecid）（mefenamicacid）第4頁,共50頁，星期六，2024年，5月

氯貝丁酯布洛芬（clofibrate）（ibuprofen）第5頁,共50頁，星期六，2024年，5月二、主要理化性質(zhì)1.酸性分子結(jié)構(gòu)中具有游離羧基而顯酸性，但藥物的酸性受苯環(huán)、羧基或取代基的影響。

2.水解性分子結(jié)構(gòu)中具有酯鍵或酰胺鍵，易水解第6頁,共50頁，星期六，2024年，5月（三）吸收光譜特性分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)和特征官能團，均具有紫外和紅外特征吸收光譜。（四）基團或元素特征分子結(jié)構(gòu)中的特征基團或元素具有特征的理化特征二、主要理化性質(zhì)第7頁,共50頁，星期六，2024年，5月第二節(jié) 鑒別試驗一、與鐵鹽的反應1.水楊酸及其鹽++第8頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、與鐵鹽的反應2.苯甲酸

3.丙磺舒第9頁,共50頁，星期六，2024年，5月二、縮合反應酮洛芬具有二苯甲酮結(jié)構(gòu)，在酸性條件下雨二硝基苯肼縮合成橙色偶氮化合物。第10頁,共50頁，星期六，2024年，5月三、重氮化－偶合反應凡是分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物均可反應。第11頁,共50頁，星期六，2024年，5月三、重氮化－偶合反應1.直接反應

對氨基水楊酸鈉2.水解后反應

貝諾酯具有潛在芳伯氨基3.甲芬那酸與對-硝基苯重氮鹽在NaOH介質(zhì)中偶合產(chǎn)生橙紅色。第12頁,共50頁，星期六，2024年，5月

+K2Cr2O7

深藍色

棕綠色甲芬那酸+H2SO4

黃色

綠色熒光[JP(14)△四、氧化反應第13頁,共50頁，星期六，2024年，5月五、水解反應1.阿司匹林

第14頁,共50頁，星期六，2024年，5月五、水解反應2.雙水楊酸

3.氯貝丁酯第15頁,共50頁，星期六，2024年，5月六、特征元素的反應1.氯元素的鑒別

2.硫元素的鑒別美洛昔康含二價硫，經(jīng)高溫分解產(chǎn)生硫化氫其他，遇醋酸鉛生產(chǎn)硫化鉛黑色沉淀。

第16頁,共50頁，星期六，2024年，5月七、紫外吸收光譜法第17頁,共50頁，星期六，2024年，5月八、紅外吸收光譜法水楊酸的紅外吸收圖譜3300~2300cm-1

COO-H、

O-H1660cm-1

C=O1610,15701480,1440

C=C775cm-1

Ar-H第18頁,共50頁，星期六，2024年，5月3700~2900cm-1

N-H、

O-H1640cm-1

N-H1580cm-11500cm-1

C=C1300cm-1

C-N1188cm-1

C-O對氨基水楊酸鈉的紅外吸收圖譜八、紅外吸收光譜法第19頁,共50頁，星期六，2024年，5月八、色譜法薄層色譜法高效液相色譜法第20頁,共50頁，星期六，2024年，5月第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查第21頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查（一）雜質(zhì)來源原料殘存（生產(chǎn)過程中乙?；煌耆⑺猱a(chǎn)生（貯存過程中水解產(chǎn)生）第22頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查（二）檢查方法

1.游離水楊酸檢查

利用SA可與FeCl3呈色，用比色法檢查(曾用）。

ChP2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制備供試品溶液（10mg/ml),采用高效液相色譜法檢查，按外標法以峰面積計算，游離水楊酸不得過1%。第23頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查（二）檢查方法

2.有關(guān)物質(zhì)

主要檢查除游離水楊酸外的成分，有苯酚；醋酸苯酯；水楊酸苯酯；乙酰水楊酸苯酯。

ChP2010采用HPLC法檢查，以供試品溶液（10mg/ml）的稀釋液（0.5%）為對照，除水楊酸外，其他各雜志呢峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積（0.5%）。第24頁,共50頁，星期六，2024年，5月第25頁,共50頁，星期六，2024年，5月二、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查（一）合成工藝甲芬那酸是以鄰-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下縮合而成，因此成品藥物中要檢查銅鹽及有關(guān)物質(zhì)。第26頁,共50頁，星期六，2024年，5月（二）2，3-二甲基苯胺的檢查二、甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查第27頁,共50頁，星期六，2024年，5月第28頁,共50頁，星期六，2024年，5月三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有關(guān)物質(zhì)的檢查（一）合成工藝第29頁,共50頁，星期六，2024年，5月（二）有關(guān)物質(zhì)檢查1、溶液制備供試品溶液：0.5mg/ml流動相溶液對照品溶液：6-甲氧基-2-萘乙酮，50μg/ml對照溶液：供試品溶液1ml+對照品溶液2ml→200ml2、限度雜質(zhì)1：不得大于雜質(zhì)峰1面積（0.1%）其他大哥雜質(zhì)：不得大于雜質(zhì)峰1面積的2倍（0.2%）各雜質(zhì)總量：不得大于對照溶液中萘普生峰面積（0.5%）第30頁,共50頁，星期六，2024年，5月第四節(jié) 含量測定第31頁,共50頁，星期六，2024年，5月（一）直接滴定法

基于本類藥物-COOH；可用堿直接滴定，其原理如下：1.原理：2.應用：多國藥典用于雙水楊酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬測定；USP和BP還用于甲芬那酸的測定。一、酸堿滴定法第32頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、酸堿滴定法在中性乙醇中，以酚酞作指示劑；摩爾比為1:1。中性乙醇：①溶解供試品②防止酯水解。目的：扣除乙醇中酸的影響。第33頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、酸堿滴定法第34頁,共50頁，星期六，2024年，5月（二）水解后剩余滴定法

1.ASA含量測定原理：條件：水溶液

一、酸堿滴定法第35頁,共50頁，星期六，2024年，5月具體試驗：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相當于ASA消耗

硫酸的ml數(shù)ASA%=(Vo–V)×F×T/W×100%一、酸堿滴定法第36頁,共50頁，星期六，2024年，5月（三）兩步滴定法

1.ASA片的含量測定第一步為中和ASA+NaOHASA-Na+H2O水解產(chǎn)物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性穩(wěn)定劑+NaOH中性鹽第二步為水解與測定一、酸堿滴定法第37頁,共50頁，星期六，2024年，5月（四）非水溶液滴定法結(jié)果用空白試驗校正T為33.14mg/ml第38頁,共50頁，星期六，2024年，5月四、紫外分光光度法第39頁,共50頁，星期六，2024年，5月柱分配色譜-紫外分光光度法

USP(24)采用此法同時測定ASA膠囊中

ASA和SA。

1.SA的限量測定

色譜柱的制備；對照品溶液的制備；供試品溶液的制備。2.ASA的含量測定色譜柱的制備；對照品溶液的制備；供試品溶液的制備。第40頁,共50頁，星期六，2024年，5月供試品液：CHCl3液洗脫液1：CHCl3洗脫液2：HAC-

乙醚硅藻土，F(xiàn)eCl3-尿素

玻璃棉硅藻土，Na2CO3供試品液：CHCl3-HCl液洗脫液1：HAC-CHCl3

(1:10)10ml洗脫液2：HAC-CHCl3(1:100)85ml

1-雜質(zhì)先洗脫2-SA后洗脫

max=306nmAu＜As1-雜質(zhì)先洗脫2-ASA后洗脫

max=280nmASA(mg)=C(Au/As)第41頁,共50頁，星期六，2024年，5月

Ch.P(2010)ASA的膠囊劑的含量測定采用此法。

USP（24）ASA片、對氨基水楊酸鈉、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制劑，采用此法。五、HPLC法第42頁,共50頁，星期六，2024年，5月（一）ASA栓劑的含量測定色譜條件：色譜柱ODSC18；流動相為甲醇：0.1%二乙胺：HAC(40:60:4);檢測波長280nm；內(nèi)標物為咖啡因。系統(tǒng)適用性試驗：

n＞2000;ASA與SA與內(nèi)標物的R＞1.5具體計算：

Cx=Rx/RR×CRW(g)×1/50×2/50=CxW測

=1250×Cx標示量%=W測/W×W平/標示量×100%=Cx×1250×W平/W×標示量×100%第43頁,共50頁，星期六，2024年，5月第五節(jié)

體內(nèi)藥物分析第44頁,共50頁，星期六，2024年，5月

一、血清中ASA和SA濃度的HPLC法

1.色譜條件：色譜柱為ODS-C18(150mm×4.6mm,5μm)

流動相為甲醇-水-正丁醇(30:20:1)

檢測波長為237nm；內(nèi)標物為苯甲酸。

2.血清樣品預處理

血清100μl+HClO450μl+不同濃度ASA和SA+內(nèi)標液渦旋混合2min離心5min取上清液20μl進樣。

第45頁,共50頁，星期六，2024年，5月3.回歸方程：以峰高比（H標/H內(nèi)）對濃度回歸

ASA的回歸方程：Y=5.8×10-3+5.29×10-2Xr=0.9996SA的回歸方程：Y=6.0×10-3+8.33×10-2Xr=0.9981ASA和SA的線性范圍分別為：1～20μg/ml;2～30μg/ml4.回收率：空白血清+五種不同濃度測定，ASA為96.0%～106.0%;SA為92.0%～119.5%;（五種不同濃度均應在線性范圍內(nèi)）

5.檢測得H供/H內(nèi)

6.利用回歸方程求得Cx一、血清中ASA和SA濃度的HPLC法第46頁,共50頁，星期六，2024年，5月第47頁,共50頁，星期六，2024年，5月色譜條件：