作用于血液及造血器官藥物課件

作用于血液及造血器官藥物

第29章作用于血液及造血器官藥物DrugsActingontheBloodandtheBlood-formingorgans抗凝血藥抗血小板藥纖維蛋白溶解藥促凝血藥

抗貧血藥造血生長因子藥血容量擴(kuò)充藥作用于血液及造血器官藥物第一節(jié)抗凝血藥

抗凝系統(tǒng)

生理情況促凝血系統(tǒng)當(dāng)血管壁損傷（內(nèi)、外源性），激活凝血因子，形成血栓。血栓是多種疾病的病因或并發(fā)癥，如動脈粥樣硬化心病、腦血管病；作用于血液及造血器官藥物血液的淤積、凝血酶系統(tǒng)障礙、血小板的粘附等。血栓容易導(dǎo)致靜脈血栓的形成。凝血是復(fù)雜的生化反應(yīng)，有十幾個凝血因子。血小板、Ca++、因子Ⅹa、Ⅱa等是凝血的重要因子?？鼓幱绊懩蜃又委熝ㄋㄈ约膊?。作用于血液及造血器官藥物肝素（heparin）[來源和體內(nèi)過程]最早肝臟中發(fā)現(xiàn)，豬小腸粘膜、牛肺中提取?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)為粘多糖硫酸酯，分子量大（5000-30000），有大量硫酸根，大量陰電荷，呈強(qiáng)酸性?？诜o效（分子量大，不易跨膜轉(zhuǎn)運）不肌注（血腫）靜脈、皮下給藥作用于血液及造血器官藥物【作用】抗凝血（體內(nèi)、外）

特點：迅速（靜脈立即作用）；強(qiáng)大（滅活多種凝血因子）。

【機(jī)理】血漿中凝血酶抑制物—抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ),

與凝血酶等形成復(fù)合物，滅活凝血酶（Ⅱa）

及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子。肝素+ATⅢ→復(fù)合物，加速（千倍）滅活作用。

作用于血液及造血器官藥物作用于血液及造血器官藥物

[臨床應(yīng)用]1.防治血栓栓塞性疾病防止血栓的形成、擴(kuò)大，無溶血栓作用。用于防治腦血栓、肺血栓、靜脈血栓、心肌梗死（范圍大，高凝狀態(tài)）2.彌漫性血管內(nèi)凝血早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致繼發(fā)出血。后期（低凝）不用。3．體外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管操作等。作用于血液及造血器官藥物[不良反應(yīng)]

1.自發(fā)性出血

預(yù)防:監(jiān)測“部分凝血活素時間”，是正常值1.5-2.5倍.

對抗:魚精蛋白（低分子、強(qiáng)堿性）與酸性

肝素形成復(fù)合物，1mg中和肝素100u.

2.過敏（偶見）：藥熱、哮喘、尋麻疹。

3．長期使用可逆性脫發(fā)、骨質(zhì)疏松。

禁忌：出血性疾病、孕婦（死胎），肝、腎功能不全作用于血液及造血器官藥物

低分子量肝素(LMWHs)

藥物：依諾肝素、替地肝素特點：（1）抗因子Xa>IIa不必檢測抗凝活性。（2）分子量小，與血小板因子4親和力低，較少引起血小板減少，作用強(qiáng)，出血危險少（3）半衰期長，皮下注射200-300分鐘，為肝素的2-4倍。應(yīng)用：防止手術(shù)靜脈血栓，急性心梗，不穩(wěn)定型心絞痛，血透等。作用于血液及造血器官藥物

香豆素類（口服抗凝藥）常用藥物：雙香豆素（coumarins)、華法林（warfarin）【作用】藥理作用相同，強(qiáng)弱不一?？诜行Вw外無效。特點：作用慢而持久。8-12h作用，1-3天高峰，持續(xù)2-5天

【機(jī)理】為維生素K（VK）拮抗藥。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，需VitK反復(fù)利用，藥物對抗VitK，不能合成有活性的凝血因子。

對已合成的無效，故起效慢；停藥后合成足夠的凝血因子需時間，故作用持久。

作用于血液及造血器官藥物【應(yīng)用】相似肝素。用于心肌梗死、風(fēng)心病、心瓣膜手術(shù)等，防止血栓形成、擴(kuò)大。急癥合用肝素，1-3天后停肝素，口服維持。

【不良反應(yīng)】自發(fā)性出血（5%）預(yù)防：監(jiān)測凝血酶原時間，是正常2倍。對抗：大量VitK，必要時輸血。作用于血液及造血器官藥物

第二節(jié)纖維蛋白溶解藥（fibrinolytics，溶栓藥）

促進(jìn)纖溶酶原→纖溶酶，溶解血栓。對陳舊性血栓無效，作用無特異性易致出血。作用于血液及造血器官藥物

鏈激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）1.來源：β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中蛋白質(zhì)?？贵w：鏈球菌感染，產(chǎn)生溶栓酶抗體（先導(dǎo)量—中和抗體；治療量）。

2.作用：SK+纖溶酶原→復(fù)合物↓

纖溶酶原——纖溶酶→溶解血栓，對陳舊血栓無效（血栓<6h）.3.應(yīng)用：急性血栓?。ǚ嗡ㄈ?、靜脈血栓、心肌梗死）

4.不良反應(yīng)：1.誘發(fā)出血。對抗：抗纖溶酶藥，嚴(yán)重者輸血。2.少數(shù)過敏(高熱、休克)，抗過敏藥對抗。作用于血液及造血器官藥物阿尼普酶作用：無血栓時作用很弱，有血栓時催化纖溶酶→纖溶酶，溶栓。

應(yīng)用：急性心肌梗死（可大劑量靜注，作用），含鏈激酶，具抗原性。作用于血液及造血器官藥物

尿激酶（urokinase,UK）1.來源：腎細(xì)胞合成，人尿中提取。2.

作用、用途與鏈激酶相同，無抗原性，用于鏈激酶過敏者。

組織纖溶酶原激活物（t-PA）由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，DNA重組技術(shù)制備，選擇性作用于血栓，對循環(huán)中纖溶酶原弱，相差數(shù)百倍。應(yīng)用：急性心肌梗死（靜滴），過量出血。作用于血液及造血器官藥物第三節(jié)抗血小板藥（antiplateletdrugs)

血小板被多種因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。發(fā)生與血管壁膠原粘附，釋放ADP,導(dǎo)致聚集，促進(jìn)血栓形成。血小板還合成、釋放花生四烯酸，參與形成血栓素（TXA2），促進(jìn)形成血栓。血小板激活后釋放多種因子，參與動脈粥樣硬化、心肌梗死、心絞痛等病理過程。

作用于血液及造血器官藥物乙酰水楊酸（aspirin，阿司匹林）

1.50-75mg抑制環(huán)加氧酶（與酶活性部分絲氨酸結(jié)合）。在血小板:對酶不可逆性抑制（需生成新的血小板）——TXA2生成↓，抗血小板聚集。在血管內(nèi)皮：前列環(huán)素（TXA2對抗物）↓，但對酶的抑制，可恢復(fù)。

2.抗炎作用

IL-2/IL-6生成↓、干擾素細(xì)胞因子↓，抑制巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞功能，抑制成纖維細(xì)胞活化及內(nèi)皮增生等。作用于血液及造血器官藥物3.應(yīng)用：防治血栓栓塞性疾?。喝缂毙孕募」Ｋ馈⒉环€(wěn)定性心絞痛、一過性腦缺血（復(fù)發(fā)率↓，再梗死率↓，死亡率↓）。作用于血液及造血器官藥物

雙嘧達(dá)莫（潘生?。┳饔茫篶AMP↑（1）抑制磷酸二酯酶，使cAMP破壞↓。（2）抑制腺苷攝取→激活A(yù)C，使cAMP↑，

抗血小板粘附、聚集，作用弱。

2.應(yīng)用：防止血栓形成，常與華法林合用。

作用于血液及造血器官藥物前列環(huán)素（PGI2）抗血小板聚集；

1.作用：激活A(yù)C,cAMP↑擴(kuò)張血管；抑制血栓形成。

2.應(yīng)用：急性心肌梗死、外周閉塞性血管病。需靜脈滴注（t1/22-3min）。作用于血液及造血器官藥物噻氯匹啶1.作用：抑制多種活化因子（ADP、膠原、血小板活化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。特點：作用強(qiáng)，口服有效，1-2天作用，3-5天高峰。2.應(yīng)用：預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)、一過性腦缺血、中風(fēng)、不穩(wěn)定型心絞痛等。3.不良反應(yīng)：抑制骨髓（1%）、各種血細(xì)胞減少，主要用于不宜用阿司匹林病人。作用于血液及造血器官藥物第四節(jié)促凝血藥

維生素K(VitaminK)

K1

主要來源于植物（苜蓿草、波菜等）

K2

腸道細(xì)菌合成（魚粉中提?。?/p>

K3，K4

人工合成，水溶性。

1.作用：作為羥化酶的輔酶參與合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，促進(jìn)凝血。缺乏維生素K，只能形成前體物質(zhì)，無抗凝活性。作用于血液及造血器官藥物

缺乏原因：1）吸收障礙：阻塞性黃疸、膽瘺、長期腹瀉）；2）合成不足：新生兒、早產(chǎn)兒、廣譜抗生素；3）Vk拮抗藥：香豆素類、水楊酸類。

2.應(yīng)用：缺乏維生素K的出血作用于血液及造血器官藥物第五節(jié)抗貧血藥貧血：血循環(huán)中Rbc、Hb低于正常。種類：缺鐵性貧血—鐵劑治療；巨幼紅細(xì)胞性貧血—葉酸、VB12治療；再障貧血—藥物治療困難；作用于血液及造血器官藥物作用于血液及造血器官藥物作用于血液及造血器官藥物

鐵劑（ironpreparations）血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶等含鐵。需要量：1mg/天；行經(jīng)婦女2mg/天；妊娠4-5mg/天。吸收：血紅素鐵（血紅蛋白、肌紅蛋白，F(xiàn)e2+）易吸收非血紅素鐵，F(xiàn)e++易吸收（十二指腸）。

促吸收因素：胃酸（促溶解）；還原性物質(zhì)（Vc、半胱氨酸、果糖，促Fe+++→Fe++）

阻礙吸收：胃酸缺乏（抗酸藥等）；高鈣、磷食物，鞣酸（牛奶、茶促鐵沉淀）四環(huán)素類：與鐵形成絡(luò)合物，不被吸收。

作用于血液及造血器官藥物1.作用：Fe+++原卟啉→血紅素+珠蛋白→血紅蛋白2.應(yīng)用：缺鐵性貧血（低色素小細(xì)胞貧血），如兒童發(fā)育、妊娠、慢性失血（痔瘡、鉤蟲、潰瘍、月經(jīng)過多）。治療效果顯著，半月改善癥狀，1-3月血象正常，維持2-3月鞏固療效。作用于血液及造血器官藥物常用藥物：硫酸亞鐵：常用，吸收率高，最好與Vc、稀鹽酸合。枸櫞酸鐵：Fe+++吸收率低，溶液穩(wěn)定，兒科常用。右旋糖酐鐵：Fe+++肌注，用于不能口服，急需糾正貧血（晚期妊娠、急性手術(shù)）。給藥量：克=（正常Hb值--病人Hb值）×

0.255克作用于血液及造血器官藥物

不良反應(yīng)：

1.口服刺激胃腸道;黑便(硫化鐵)2.慢性中毒：血色病(過多鐵沉積臟器、皮膚)3.兒童急性中毒：誤服1克中毒，2克致死，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎。

搶救:洗胃，去鐵胺(結(jié)合殘存鐵)。作用于血液及造血器官藥物葉酸（folicacid）

廣泛存在動、植物中，肝、綠色蔬菜含量高。需要量：50-200μg/日；孕婦300-400μg/日吸收：小腸上段

1.作用：葉酸→5甲基四氫葉酸（轉(zhuǎn)運甲基給VB12）→四氫葉酸,轉(zhuǎn)運一碳基團(tuán)→參與DNA合成。缺乏：DNA↓，Rbc分裂增殖障礙，Rbc巨大畸形→巨幼紅細(xì)胞性貧血。作用于血液及造血器官藥物2.應(yīng)用1）巨幼紅細(xì)胞性貧血（合用VB12效果好）如營養(yǎng)不良、吸收障礙、葉酸對抗物（氨甲蝶呤、甲氧芐啶、乙胺嘧啶）葉酸對抗物抑制二氫葉酸還原酶，需用四氫葉酸。2）惡性貧血只糾正血象，神經(jīng)癥狀無效。

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維生素B12(vitaminB12)

動物內(nèi)臟（肝）、牛奶、蛋黃含量高，植物不含B12；

腸道均叢少量合成，難吸收。需要量：1-2μg/日；孕婦、哺乳期3μg/日。吸收：需胃粘膜分泌糖蛋白（內(nèi)因子）保護(hù)，免遭破壞。外因子：肝臟中B12（占總量90%）作用于血液及造血器官藥物

[藥理作用]：作為輔酶，參與多種生化反應(yīng)。1.促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用

缺乏B12四氫葉酸利用↓，進(jìn)而DNA合成↓生巨幼紅細(xì)胞性貧血。2．參與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成，維護(hù)神經(jīng)功能

5’脫氧腺苷B12↓甲基丙二酰輔酶A→琥珀酰輔酶A→進(jìn)入三羧酸循環(huán)。缺乏B12影響神經(jīng)（中樞、外周）正常發(fā)育。[應(yīng)用]：1.惡性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血2.神經(jīng)系統(tǒng)疾病（神經(jīng)炎、萎縮）

作用于血液及造血器官藥物第六節(jié)造血生長因子作用于血液及造血器官藥物紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）

在近曲小管管周細(xì)胞生成，臨床用rhEPO

1.作用：作用于紅系干細(xì)胞受體，促紅細(xì)胞成熟、

促骨髓釋放網(wǎng)織細(xì)胞。

2.應(yīng)用：慢性腎功不全貧血——

療效好

愛滋病、腫瘤化療貧血——

有效

再障、骨髓障礙貧血——基本無效（紅細(xì)胞生成素已過多分泌）作用于血液及造血器官藥物粒細(xì)胞集落刺激因子（GranulocyteColony-StimulatingFactor，

G-CSF）

生成：血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成。產(chǎn)品：非格司亭(基因重組人粒細(xì)胞集落刺激因子)作用：1.推動造血干細(xì)胞由靜止期→增殖期，促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖、成熟、釋放。2．增強(qiáng)粒細(xì)胞功能（吞噬、趨化），對其他細(xì)胞影響小。應(yīng)用：腫瘤化療、骨髓移植、骨髓抑制、愛滋病、血液病粒細(xì)胞缺乏等。使白細(xì)胞↑，抗感染↑。

作用于血液及造血器官藥物粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte/MacrophageColony-StimulatingFactor

，GM-CSF）

產(chǎn)品：沙格司亭(重組人粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子,GM-CSF）

合成：T-淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)