乙肝治療終點(diǎn)與療程探討

慢乙肝治療的治療終點(diǎn)與療程探討B(tài)AR-SL-0838-150805-160805主要內(nèi)容指南對于治療療程推薦的變化及原因現(xiàn)有指南對慢乙肝治療療程的推薦及更新NA治療患者停藥后復(fù)發(fā)率高現(xiàn)有抗病毒治療仍待解決的問題NA治療HBsAg清除比例低cccDNA難以完全清除CHB抗病毒治療中關(guān)于治療終點(diǎn)的新概念6個(gè)終點(diǎn)及3種治愈新的治療靶點(diǎn)主要內(nèi)容指南對于治療療程推薦的變化及原因現(xiàn)有指南對慢乙肝治療療程的推薦及更新NA治療患者停藥后復(fù)發(fā)率高現(xiàn)有抗病毒治療仍待解決的問題NA治療HBsAg清除比例低cccDNA難以完全清除CHB抗病毒治療中關(guān)于治療終點(diǎn)的新概念6個(gè)終點(diǎn)及3種治愈新的治療靶點(diǎn)目前全球指南對停藥時(shí)間的推薦指南有關(guān)何時(shí)停止NA治療的關(guān)鍵性推薦APASL

(2012)HBeAg(+):當(dāng)HBeAg血清轉(zhuǎn)換且HBVDNA至少12個(gè)月不可測可以終止治療HBeAg(-):至少有間隔6個(gè)月的3次獨(dú)立檢查顯示HBVDNA不可測EASL

(2012)HBeAg(+):獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，應(yīng)鞏固治療12個(gè)月；停藥后的持續(xù)應(yīng)答率為40%~80%HBeAg(-):不確定AASLD

(2009)HBeAg(+):HBVDNA轉(zhuǎn)陰并HBeAg血清轉(zhuǎn)換≥6個(gè)月HBeAg(-):不確定（治療到HBsAg血清轉(zhuǎn)換為止）中國指南（2010）在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常．HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過至少2次復(fù)查．每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)HBeAg(+)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBVDNA不可測6~12個(gè)月HBeAg(-)不確定，理想狀態(tài)治療至HBsAg消失1.LiawYF,etal.HepatolInt.2012;6(3):531-561.2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2012;57(1):167-185.3.LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009;50(3):1-36.4.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.中華流行病學(xué)雜志.2011;32(4):405-415.APASL指南對治療療程推薦的變化1.LiawYF,etal.HepatolInt.2005;25:472-489.2.LiawYF,etal.HepatolInt.2008;2:263-283.3.LiawYF,etal.HepatolInt.2012;6(3):531-561.4.SarinSK.APASL2015.Oralpresentation.2005HBeAg(+)HBeAg(-)2008HBeAg(+)HBeAg(-)2012HBeAg(+)HBeAg(-)2015HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且在間隔至少6個(gè)月的2個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)檢測HBVDNA不可測，可考慮停藥（II）PCR檢測HBVDNA不可測，且在間隔至少6個(gè)月的3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)檢測ALT正常，可考慮終止治療（II）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且在間隔至少6個(gè)月的2個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)檢測HBVDNA不可測，可考慮停藥（II）尚不清楚治療需要持續(xù)多長時(shí)間，但在間隔至少6個(gè)月的3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)檢測HBVDNA不可測，可考慮終止治療（II）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBVDNA不可測至少持續(xù)12個(gè)月時(shí)，可考慮停藥（IIA）尚不清楚治療需要持續(xù)多長時(shí)間，但在治療至少持續(xù)2年并間隔至少6個(gè)月的3個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)檢測HBVDNA不可測，可考慮終止治療（IIA）未知，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBVDNA不可測后鞏固治療至少1年（A1）理想3年（C1）可以停藥未知，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg消失后鞏固治療至少12個(gè)月可以停藥（B1）HBeAg(+)CHB患者

NAs治療停藥后復(fù)發(fā)率HBeAg(+)參考文獻(xiàn)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義

1年復(fù)發(fā)率（%）Yeh等，200971LAMAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清ＨＢＶＤＮＡ升高≥10000拷貝／ｍｌ，ＡＬＴ≥２倍正常值上27.0Lee等，2009178LAMAASLD2004病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清中又檢測到HBVDNA15.9Liang等，201141NAsAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml42.0Pan等，2013162NAsAPASL2005病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml82.5Jiang等，201472NAsAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml65.3慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.臨床肝膽病雜志.2014;30:1099-1105.HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后繼續(xù)鞏固治療的患者復(fù)發(fā)率低于停藥患者HBeAg(+)FungJ,etal.AmJGastroenterol.2009;104:1940-1946.44%82%16%44%HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后繼續(xù)NA治療的患者復(fù)發(fā)率顯著低于停藥患者累積病毒學(xué)及生化學(xué)復(fù)發(fā)率累積生化學(xué)復(fù)發(fā)率鞏固治療超過12個(gè)月

復(fù)發(fā)率低于鞏固治療小于12個(gè)月的患者LeeHW,etal.Hepatology.2010;51:415-421.HBeAg(+)30.2%8.7%61.9%鞏固治療超過12個(gè)月

復(fù)發(fā)率低于鞏固治療小于12個(gè)月的患者累積復(fù)發(fā)率累積復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)定義為HBVDNA>1.4×105copies/mLAPASL2012→2015：

HBeAg陽性患者鞏固治療≥3年復(fù)發(fā)率較低ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015Mar5.[Epubaheadofprint]HBeAg(+)25%54%持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)累積發(fā)生率*持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比*持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為1年內(nèi)2次檢測（間隔6個(gè)月）到HBVDNA>2000IU/mL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨鞏固治療延長而降低，鞏固治療2.9年時(shí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于鞏固治療1年，因此，為達(dá)到顯著的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，至少需要鞏固治療3年HBeAg(-)CHB患者

NAs治療停藥后復(fù)發(fā)率HBeAg(-)參考文獻(xiàn)例數(shù)藥物停藥標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)定義

1年復(fù)發(fā)率（%）Liang等，201143NAsAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥1000拷貝/ml47.0Jeng等，201395ETVAPASL2008臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/ml，ALT升高≥2倍正常值上限45.0Seto等，2014184ETVAPASL2012病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高≥2000拷貝/ml91.4Kim等，201345ETV、LAM、ADVAPASL2008病毒學(xué)復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高>2000拷貝/mL臨床復(fù)發(fā)：停藥后血清HBVDNA升高>2000拷貝/mL伴ALT或AST>2ULN73.3%53.3%1.慢性乙型肝炎長期治療討論會專家.臨床肝膽病雜志.2014;30:1099-1105.2.KimYJ,etal.ClinMolHepatol.2013;19:300-304.HBeAg陰性患者-鞏固治療超過3年

可以降低病毒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)ChiH,etal.AlimentPharmacolTher.2015Mar5.[Epubaheadofprint]HBeAg(-)24%68%57%持續(xù)病毒學(xué)復(fù)發(fā)累積發(fā)生率APASL2012→2015：

HBeAg陰性患者按照指南標(biāo)準(zhǔn)停藥后復(fù)發(fā)率仍高SetoWK,etal.Gut.2015;64:667-672.HBeAg(-)在亞洲HBeAg陰性CHB患者中，ETV治療后停藥仍然有很高的病毒復(fù)發(fā)率，建議NA治療應(yīng)持續(xù)至HBsAg消失累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)定義為：HBVDNA>2000IU/mL主要內(nèi)容指南對于治療療程推薦的變化及原因現(xiàn)有指南對慢乙肝治療療程的推薦及更新NA治療患者停藥后復(fù)發(fā)率高現(xiàn)有抗病毒治療仍待解決的問題NA治療HBsAg清除比例低cccDNA難以完全清除CHB抗病毒治療中關(guān)于治療終點(diǎn)的新概念6個(gè)終點(diǎn)及3種治愈新的治療靶點(diǎn)治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平

可以預(yù)測HBsAg消失及HBV復(fù)發(fā)累積HBsAg消失率累積HBV復(fù)發(fā)率HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)ChenCH,etal.JHepatol.2014;61:515-522.HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停藥

病毒復(fù)發(fā)率低且復(fù)發(fā)后HBVDNA水平較低KimGA,etal.Gut.2014;63:1325-1332.8例患者發(fā)生HBsAg復(fù)陽（HBsAg水平0.05-1.0IU/mL）累積發(fā)生率：1年7.6%，3年11.7%,此后未再增加17例患者發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)累積發(fā)生率：1年13.8%，2年18.7%，4年29.6%但最高HBVDNA水平仍<2000IU/mL累積HBsAg復(fù)陽率累積病毒學(xué)復(fù)發(fā)率病毒學(xué)復(fù)發(fā)定義為HBVDNA>60IU/mL5409例接受LAM或ETV治療的慢乙肝患者，其中110例獲得HBsAg清除的患者納入研究但目前NA治療發(fā)生HBsAg清除的

比例很低根據(jù)模型計(jì)算，HBsAg需要52年才能徹底清除30例接受不同NA治療的CHB患者，中位隨訪時(shí)間102個(gè)月（8.5年）根據(jù)HBVDNA和HBsAg水平的動力學(xué)建立數(shù)學(xué)模型，以推算抗病毒治療期間HBVDNA不可測患者清除HBsAg清除的時(shí)間得出結(jié)果，清除HBsAg的中位時(shí)間為52.2年HBeAg陽性患者抗病毒治療1年后的HBsAg清除率LAMADVETVTDF<1%-1%1-20%32%23%3LaiCL,etal.NEnglJMed.2007;357:2576–882;ChangTT,etal.NEnglJMed.2006;354:1001–10;MarcellinP,etal.NEnglJMed.2008;359:2442–55;ChevaliezS,etal.JHepatol.2013;58(4):676-683.cccDNA水平低與較低復(fù)發(fā)率相關(guān)隨訪12個(gè)月，55例患者中40例發(fā)生復(fù)發(fā)18例在停藥后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)22例在6~12個(gè)月間復(fù)發(fā)停藥時(shí)，55例患者cccDNA均可測得停藥時(shí)cccDNA≥5copies/mL的患者，復(fù)發(fā)率顯著高于cccDNA<5copies/mL的患者JiangNJ,etal.EASL2011Abstract721.P=0.025復(fù)發(fā)率模型推算cccDNA完全清除需要14.5年采用數(shù)學(xué)模型推算需要14.5年可完全清除HBV患者肝細(xì)胞中的cccDNA1.Werle-LapostolleB,etal.Gastroenterol.2004;126:1750-1758.2.TsiangM,GibbsCS.MethodsMolMed.2004;96:361-377.cccDNA是HBV的原始復(fù)制模板抑制或清除cccDNA是治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵NA短期治療cccDNA下降幅度有限WongDk,etal.ClinicalGastroenterolandHepatol.2013;11:1004-1010.124名慢乙肝患者接受5種核苷（酸）類似物治療1年:患者平均cccDNA降幅為1log10copies/mL（7例發(fā)生耐藥的患者未納入分析）雖然88/117(75%)的患者HBVDNA達(dá)到不可測(<12IU/mL)，而cccDNA不可測比例只有4%，短期治療對后者的降幅仍然有限+HBeAg(+)HBeAg(-)NA長期治療可降低99.98%的cccDNA首個(gè)NA長期治療對cccDNA影響的研究共43例接受NA長期治療（中位治療時(shí)間10.4年）的慢乙肝患者，所有患者在基線、治療1年及隨訪結(jié)束時(shí)接受接受肝活檢21例患者（49%）在末次肝活檢時(shí)cccDNA不可測，長期治療可以降低cccDNA水平99.89%LaiCL,etal.AASLD2014.A1855.與基線相比，所有數(shù)據(jù)P值均<0.0001HBVDNA,logIU/mLHBsAg,IU/mLihHBVDNA,copies/cellcccDNA,copies/cell基線水平6.922510285.767.281年時(shí)水平<1.3019153.260.571年時(shí)降低%>99.999%19.97%98.77%90.77%末次活檢時(shí)水平（10.4年）<1.307660.350.01末次活檢時(shí)降低%>99.999%71.46%99.84%99.89%IFN誘導(dǎo)cccDNA降解的機(jī)制LuciforaJ,etal.Science.2014;343:1221-1228.cccDNA的清除需要關(guān)閉兩條通道cccDNA池NUC治療抑制逆轉(zhuǎn)錄活性，減少cccDNA的補(bǔ)充和擴(kuò)增IFN對cccDNA的降解IFN+NUC聯(lián)合治療

顯著降低細(xì)胞內(nèi)HBVDNAIFN+ADV聯(lián)合治療48周，細(xì)胞內(nèi)病毒載量顯著降低，且在隨后ADV單藥治療治療時(shí)持續(xù)被抑制。cccDNA在48周至144周時(shí)無顯著下降聯(lián)合治療抑制了99%的病毒復(fù)制，而隨后的ADV單藥治療抑制了76%如更換為更強(qiáng)效的NUC，ETV或TDF，會如何？1.LutgehetmannM,etal.AntivirTher.2008;13:57-66.2.PetersenJ,DandriM.LiverInt.2015;35(Suppl1):114-120.IFN+NUC序貫聯(lián)合治療

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于單藥治療組S-C治療組獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者顯著高于ETV單藥治療組（44%vs6%，P<0.0001）48周時(shí)S-C組2例患者HBsAg清除，ETV單藥組沒有患者HBsAg清除，因樣本量太小，P值未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異LiGJ,ZhangWH,etal.AntimicrobAgentsChemother.2015May4.[Epubaheadprint]數(shù)據(jù)來自中國的回顧性研究，接受ETV治療超過2年未達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的197例HBeAg陽性患者入組入組標(biāo)準(zhǔn)：接受ETV治療，HBsAg陽性超過6個(gè)月；ETV治療2年未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；在基線、12、24、48周時(shí)有HBsAg及HBeAg水平數(shù)據(jù)患者分為S-C

IFN+ETV序貫聯(lián)合治療組，以及ETV單藥治療組。S-C序貫聯(lián)合治療組81例患者，ETV單藥治療組116例患者主要終點(diǎn)：治療結(jié)束時(shí)（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率次要終點(diǎn)：治療結(jié)束時(shí)（48周）HBsAg消失率ARES研究：NA+IFN治療

增加HBeAg及HBVDNA應(yīng)答初始ETV治療添加PEG-IFN治療ETV導(dǎo)入期隨機(jī)治療期ETV鞏固治療期隨訪期停用HBeAg陽性的CHB患者接受24周的ETV初始治療后，隨機(jī)分為Peg-IFN180μg/周添加治療（n=85）或繼續(xù)ETV0.5mg/天治療（n=90）。隨訪至96周，評估療效。BrouwerWP,et

al.HEPATOLOGY2015;61:1512-1522其他NA+IFN研究匯總作者/研究名聯(lián)合n治療方案主要結(jié)果初始聯(lián)合HenryL.y.Chan1TDF+IFN740組A：TDF+IFN48周組B：TDF+IFN16周→TDF32周組C：TDF單藥48周組D：IFN單藥48周48周時(shí)，TDF+IFN治療組，HBsAg水平降低、HBsAg消失率顯著優(yōu)于其他組MarcellinP2TDF+IFN740組A：TDF+IFN48周組B：TDF+IFN16周→TDF32周組C：TDF單藥48周組D：IFN單藥48周72周時(shí)，TDF+IFN治療組HBsAg消失率更高SwitchOSST3ETV/IFN192NA治療9~36個(gè)月組A：ETV單藥48周組B：IFN48周（前8周聯(lián)合ETV降低ALT反彈風(fēng)險(xiǎn)）48周時(shí)，ETV+IFN組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于繼續(xù)ETV治療的患者newswitch4NA/IFN303NA治療1~3年組A：→IFN48周（前12周聯(lián)合NA）組B：→IFN96周（前12周聯(lián)合NA）48周時(shí)，HBsAg清除率16.2%，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率12.5%Add-onPEGON5ETV+IFN82ETV/TDF治療12個(gè)月以上組A：NA+IFN48周組B：NA

48周48周時(shí)，ETV+IFN顯著降低HBsAg水平PEGAN6NA+IFN185NA治療HBVDNA不可測1年以上組A：NA+IFN48周→NA至144周組B：NA

至144周48周及96周時(shí)，NA+IFN顯著降低HBsAg水平1.HenryL.y.Chan,etal.2014AASLD.2.MarcellinP,etal.APASL2015.A19933.NingQ,etal.JHepatol.2014;61:777-784.4.RenH.2014AASLD.OralPresentation.5.QingXie,etal.HepatolInt.NO:1312.6.BourlièreM,etal.EASL2015.主要內(nèi)容指南對于治療療程推薦的變化及原因現(xiàn)有指南對慢乙肝治療療程的推薦及更新NA治療患者停藥后復(fù)發(fā)率高現(xiàn)有抗病毒治療仍待解決的問題NA治療HBsAg清除比例低cccDNA難以完全清除CHB抗病毒治療中關(guān)于治療終點(diǎn)的新概念6個(gè)終點(diǎn)及3種治愈新的治療靶點(diǎn)HBV治療的6個(gè)終點(diǎn)HBVDNA>109copies/mLHBeAg/抗-HBe狀態(tài)HBVDNA不可測HBsAg狀態(tài)ALT水平HBeAg(+),抗-HBe(-)HBeAg(-),抗-HBe(+)HBsAg(+)